apitilo) Peter J. Barnes INTRODUCCION Farmacologia pulmonar MECANISMOS DEL ASMA La farmacologia pulmonar trata de comprender la forma en_ gue actian los férmacos sobre los pulmones y el tratamiento fatmacolégico de las enfermedades pulmonares. Gran parte 4e Ia farmacologia pulmonar analiza los efectos de los me- dicamentos sobre las vias respiratorias y l tratamiento de la dobstruccisn de las vias respiratorias, en particular del asma yy enfermedad pulmonar obstructiva crénica (COPD, chronic obstructive pulmonary disease), que se encuentra ente las enfermedades crnicas ms comunes en e] mundo. El asma y 1a COPD se caracterizan por inflamacién erdnica de las vias respirators, aunque existen notables diferencias en los me- canismos de inflamacién y la respuesta al tratamiento entre estas enfermedades (Bares, 2008b). Después de una breve introduccidn al asma y COPD, este capitulo revisa la farmna- coterapia de las enfermedades obstructivas de las vias respi- zatorias, en particular los broncodilatadores, que actian prin- cipalmente al antagonizar la contraccién del misculo liso de las vias respiratoria y de los Férmacos antiinflamatorios, que suprimen la respuesta inflamatoria en vias aéreas. Bl capitulo se centra en la farmacologia pulmonar de los agonistas B y corticoesteroides; la farmacologia bésica de estos farmacos se presenta en los capitulos 12 y 42, A fin de explicar los de- talles de la farmacoterapia del asma y COPD, también revisa la fsiologia y patologla molecular de tales trastornos, lo que proporciona el conocimiento de las enfermedades para valo- zar la respuesta a las diversas clases de farmacos. En el capitulo también se revisan otros faemacos utili- zados para el tratamiento de las enfermedades obstructivas de las vias respiratorias como mucoliticos y estimulantes respiratorios y la farmacoterapia de la ts, el sintoma respi- ratorio mis comin, al igual que los farmacos utilizados en eliratamiento de lahipertensién pulmonar. Los medicamen- tos utilizados en el tratamiento de infecciones pulmonazes, lo que incluye tuberculosis (cap. 56) se revisan en otras par- tes de esta obra EL asma es una enfermedad inflamatoria crénica de las vias respiratorias que se caracteriza por activacién de las células cebadas, infiltracin de eosinéfilos y linfocitos T auxiliado- res 2 (Ty2, T helper 2) (Barnes, 20086). La activacién de las células cebadas por alergenos y estimulos fisicos libera mediadores de broncoconstriccién como histamina, leuco- trienos D, y prostaglandina D,, que causan broncoconstric- ci6n, fuga microvascular y exudacién de plasma (caps. 32 y 33), El ineremento en el ntimero de eéhulas cebadas en 1 miisculo liso de las vias respiratorias es una caracteris- tica del asma. Muchos de los sintomas de este trastorno se deben a contraccién del miisculo liso de las vias respirato- rias, y por tanto los broncodilatadores son importantes para aliviar los s{ntomas, No esté claro si en el asma el misculo liso de las vias respiratorias tiene una anomalia intrinseca, pero el incremento en la contractilidad de éste en las vias respiratorias puede contribuir ala respuesta excesiva de las mismas, una caracteristica fisiol6gica distintiva del asma. EI mecanismo de la inflamacién erénica en el asma no se comprende por completo, Tal vez el estimulo inicial sea la exposicién a alergenos, pero parece volverse auténomo, de forma que el asma es en esencia incurable. Es posible que las células dendriticas inicien la inflamacién, pues son las que regulan a los Ty,2 que dan origen a la inflamacién eosino- filica y también a la formacidn de IgE por los linfocitos B. Elepitelio de las vias respiratorias también desempeiia una funcidn importante a través de la liberacisn de varios media- dores inflamatorios y através de la liberacién de factores de crecimiento en un intento por reparar el dafio causado por la, inflamacién. El proceso inflamatorio en el asma es mediado por la liberacién de més de 100 mediadores inflamatorios (Bames etal, 1998a). Una red compleja de citocinas, lo que incluye quimiocinas y factores de crecimiento, desempena funciones importantes en organizar el proceso inflamatorio (Bames, 2008)1032 ALNOID93S “NQIDVHVIANI SISAAOdOLVW3H A NOTDVINGOWONNWNT Alergeno ae Céluss dendetieas Ox cétula ceed Noutdtos ei-© Desprendimento de céulas epitetales Fiori subepitelial Vasosilatacisn Formacisn de Mitbroblasto Nero sensorial Reise colinéico Broncoconsinceén Hipervofianiperplasia S caus de misculo so en as vas respira Figura 36-1, Mecanismos cellars del asma, Se recitany aetivan en las vias respiratoras maples edulas iflaratoria, donde iberan varios mediadoresinlamatorios, que pueden originarse de las eluls estructurales. Estos mediadores eausan broncoconstrceién, exudado plasmitico, edema, vasdilataién,hipersecrecién de moco y actvacién de nervios sensoraes {La inflamacién erica causa cambios estructrales lo que ineluye fibrosis subepitelial engrosamiento dela membrana basal). hiperwofiaehiperplasia del misculo liso de las vias espiratorias, angiogenesis ehiprplasa de las clus secreoras de moco. La inflamacién crénica puede ocasionar cambios es- tructurales en las vias respiratorias, lo que incluye inere- ‘mento en el niimero y tamato de las cétulas de mtisculo liso en tales vias, en los vasos sanguineos y las eélulas secreto- ras de moco. Una caracteristica histolégica del asma es el depésito de coligena (fibrosis) por debajo de Ia membrana, basal del epitelio respiratorio (fig. 36-1), Patece que esto es resultado de la inflamacién cosinofilica y se encuentra incluso en el inicio de los sintomas asmiticos. El proceso, inflamatorio complejo del asma es suprimido por corticoes- teroides en la mayor parte de los pacientes, pero incluso si el asma esté bien controlada, los sintomas y la inflamacién se restablecen con la interrupcisn de los corticoesteroides. Los s{ntomas por lo comiin inician en la infancia temprana, y mis tarde desaparecen durante la adolescencia para re- parecer en la edad adulta, Se caracteriza por obstruccién, variable al flujo de aire y por lo comin muestra una buena, respuesta terapéutica a los broncodilatadores y corticoeste- roides. La gravedad del asma por lo comin no cambia, de forma que los pacientes con asma leve rara vez progresan a asma grave y los pacientes con asma grave con frecuen- cia tienen esta presentacidn desde el inicio, aunque algunos individuos, en particular aquellos con asma de inicio tar- do, muestran pérdida progresiva de la funcién pulmonar al igual que los pacientes con COPD. Los pacientes con asma grave pueden tener un patrén de inflamacién més similar al de COPD y se caracterizan por menor respuesta a los corti- coesteroides (Wenzel y Busse, 2007) MECANISMOS DE LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA ‘La enfermedad pulmonar obstructiva crénica implica la in- flamacién del aparato respiratorio con un patrén que difiere al del asma, En la COPD, hay predominio de los neutréfi- Jos, macr6fagos y linfocitos T citotéxicos (eélulas Tel). La inflamacidn afecta de manera predominante las vias respi-=) Huo de cigarro {y otos imtances) (Géluas eptlaies ZIRT) Ta Tet | Fibrobiaston | Neutrétilo \ _ @ Monoctto Fibrosis. Destruccién dea pared tapersecreciin (vias respratorias ‘veol (enfisoms) Semecs depequeto care) Four 26-2, Mecanismas cellars en fo enfermedad Jas células epitlstes y macréfago en el pulmn pa ineluye moneci ulmonar obstrctva erica. El tabaquismo y otros iitantes activan herar mediadores que atraen cculas iflamateriaseteulantes, Jo que (que se diferencian a mact6tagos en el pun), neuudfls y linfocitos T (infocitos Ty y Tel). Ls factor tes firégenos liberados de las ella epitlialesy maer6fagos acasionan fibrosis de as vi respiratorias de pequatio ealibe. La liberaién de protasns da origen a la destrucein de lat pared alveolares(enitema) hipersecrecién de moco (bronguitis erénia) ratorias de pequefio calibre y da origen a estrechamiento y fibrosis progresivas de las mismas (bronquiolitis obstruc- tiva erénica) y destruccién del parénguima pulmonar con destruccisn de las paredes alveolares (enfisema) (fig. 36-2) (Bames, 2008b). Estos cambios histopatolégicos causan obstruccién de las vias respiratorias durante la espiracién, dando origen a atrapamiento de aire y distincidn excesiva, en particular durante el esfuerzo (hiperinflacién dinsmica) Estoexplicaladisnea de esfuerzo y lalimitacién del ejercicio que son sintomas caracteristicos de la enfermedad pulmo- nar obstructiva crénica Los broncodilatadores reducen el atrapamiento de aire al producir la dilatacién de las vias respiratorias peri- féricas y constituyen la base del tratamiento en la COPD. ‘A diferencia del asma, la obstruccién al fujo de aire en la COPD tiende a ser progresiva. La inflamacién en la periferia, pulmonar de individuos con COPD esté mediada por miilti- ples mediadores inflamatorios y citocinas, aunque el patron de mediadores difiere del que se observa en el asma (Bar- nes, 2004; Barnes, 2008a). La inflamacién en pacientes con COPD, a diferencia notable con el asma, es tesistente en gran medida a los corticoesteroides y a Ia fecha no existe tun tratamiento antiinflamatorio eficaz para dicha enferme- dad, Muchos pacientes con COPD, ademés de enfermedad pulmonar, pueden tener manifestaciones sistémicas (ema- ciacién de mésculo estriado, pérdida de peso, depresién, os- {coporosis, anemia) y enfermedades asociadas (cardiopatia isquémica, hipertensiGn, insuficiencia cardiaca congestiva, diabetes) (Barnes y Celli, 2009). No se sabe con precisién si esto se debe al exceso de mediadores inflamatorios pro- Yenientes del pulmén o es por un mecanismo causal comin (P. ¢j, tabaquismo), pero puede ser importante tratar los Componentes sistémicos en el tratamiento general de Ia en- fermedad pulmonar obstructiva exénica 1033 wnowina visovoovways [PPPOE1034 ALNOID93S “NQIDVHVIANI SISAAOdOLVW3H A NOTDVINGOWONNWNT VIAS DE ADMINISTRACION DE FARMACOS A LOS PULMONES Los férmacos pueden administrarse a los pulmones por via, ‘oral, parenteral 0 por inhalacién, La eleccin depende del farmaco y de la enfermedad respiratoria Via inhalada Lainhalacién (fig. 36-3) es cl modo preferido de suministro de ‘uuchos farmacos con efecto directo en las vias respiratorias, en particular para el asma y COPD (Berger, 2009). Es la nica forma de suministrar algunos férmacos como el cromoglicato s6dico y anticolinérgicos y, es la via preferida para la admi- nistraciOn de agonistas fy y corticoesteroides para disminuir los efectos secundarios sistémicos. En pacientes con infeccién, respiratotia crénica, los antibidticos pueden suministrarse por inhalacién (pe. fibrosis quistica). Esta via también se utiliza, pa faclitar el suministro de farmacos sistémicos en otras en- fermedades (p. }., para evita las inyecciones diatias de insu- lina; véase cap. 43). La principal ventaja de la administracion, por inhalacién es que el frmaco se suministra a las vias res- piratorias en dosis que son eficaces con mucho menor riesgo de efectos secundarios sistémicos. Esto es de particular im- portancia cuando se utilizan corticoesteroides inhalados (ICS, inhaled corticosteroids), con lo que se evitan en gran medi- da los efectos secundarios sistémicos. Ademés, los férmacos como los broncodilatadores inhalados tienen un inicio de ac- cién mis répido que cuando se administran por via oral, de forma que es posible el control mas répido de los sfntomas. Tamafio de la particula Bl tamaio de las particulas por inhalacién es un aspecto de im- portancia critica para determinar el sitio de depésito en el aparato ‘Aproximadsmente 108 20% se inhale “de primer paso” respiratorio, El tamafo éptimo para que las paticulas se depositen cen las vias respirslorias es de 2 5 yim de dimetro aerodinémico medio de masa (MMAD, mass median aerodynamic diameter) ‘Las partculas més grandes se depositan en las vias respiratorias superiores, en tanto que las més pequetias permanecen suspendidas y por lo tanto son exhaladas, Hay interés creciente en el suministzo de flemsacos a las vas respizatorias de pequesio calibye, en particu- Jar en casos de COPD y asma grave (Sturton etal, 2008). Esto in- cluye el suministro de paticuas de farmacos de aproximadamente 1 um de MMAD, lo que hoy en dia es posible con uso de farma- cos formuladas en un propulsor hidrofluoroaleano (HFA), Farmacocinética Sélo 10 2 20% del total de {armaco suministrado entra a las vias respitatorias con el inhalador convencional presurizado de dosis medida (PMDI, pressurized metered-dose inhaler). No se com- prende bien cl destino del frmaco inhalado, Los farmacos se ab- sorben de Ia luz de las vias respiratorias y tienen efectos directos sobre las edlulas de las vias respiratorias en que ejerven sus efec- tos: también pueden absorberse hacia la eixculacién bronquial y ims tarde distribuirse a regiones mas perféricas de las vias respi ratorias. A menudo se deseonoce silos férmacos se metabolizan ‘en las vias respiatoriasy se sabe poco de los factores que pueden influir en la absorcién local y metabolismo de los féemacos in- hhalados. Los farmacos con pesos moleculares clevados tienden @ [permanecer mayor tiempo en las vias respiratorias. No obstante, varios medicamentos tienen gran eficacia terapéutica cuando se administran por via inhalada, La ciclesonida es un profizmaco corticoesteroide activado por esterasas en cl apatato respiratorio ‘para dar origen al principio activo des-ticlesonida. La distribucién ‘pulmonar més amplia del firmaco con menor MMAD incrementa el dep6sito alveolar y es probable que incremente la absorcién en Jos pulmones hacia ia circulacién general, lo que ocasionaria mas efectos secundarios sistémices. Asi, aunque los pMDI con HEA suministran més corticoesteroides inbalados a las vias respirato- ras de pequeiio calibre, también hay mayor absorcién sistémica de forma que no debe cambiarse la proporcisn terapéutica, Pumones 5” 4 Metabolismo [Eecios secur anos sistémicos Figura 26-3. Representcién esquemética del depésito de frmacosinhlados(p.g., corticesteroids,ogonistas Bj). El watamient inhlado deposita l fmaco diectament, pero no de manera exclusiva, eh los pulmones. La dstiicién ene los pulmonesy otofainge depende pineipalmente del ‘amafo dela parsculay de la eficieneia del método de adevinistracin, La mayor parce del material ser deglutido y abyorbido,aleanvad a cteulacign ‘istmica después de srr un efecto de primer paso en el higado. Algans firmacos también se sbiorben hacia la revlacin sstemica desde ls ple ‘mones. El uso deespaciadores de gran volumen reduc la canlidad del frmaco depostado en la orange, con lo que se reduce ain mis la antidad del fiamaco que se deglute y absorbe en el tbe digestivo, con lo qu se limita los efectos sistémicos. MDI. inhalador de doss medidaDispositivos para el suministro Existen varias ormas posibles de suministear firmacos inbalados (Virchow et al, 2008), Inhaladores presurizados de dosis medida. Los férmacos se im- pulsan desde un contenedor con ayuda de un propulsor, con ante- oridad, un cloofluorocarbono (Freon) pero hoy en dia se ha susti- {ido con un hidrofluoroalcano (HIFA) que es “amigable con la capa de ozon0”. Bstos dispositivos son convenientes, porstiles y por lo comin suministran 100 a 400 dasis del firmaco, Es necesario coor dinar Ia inhalacién con la activacin del dispostivo, de forma que fs importante ensedar al paciente a utlizarlo de manera corecta. ‘Muchos pacientes encuentran dificil segui las instrueciones, cimaras espaciadoras. Los dispositves espaciadores de gran volu- ‘men enise los pMDI y el paciente reducen la velocidad de entrada delas particula a las vias respiratorias superioresy el amao de las parciculas al permit la evaporacin de liquide propulsor. Esto dis- ‘minuye la cantidad de férmaco que tiene contacto con la orofaringe ¢ incrementa la proporcién inhalada hacia ls vias respiratorias in- Iesiores, También se reduce la necesidad de coordinacién cuidadosa centze la activaciGn y a inhalacign porque el pMDI puede activarse cn la cémara y mas tarde inhalarse el aerosol por medio de una vvélvula unidireccional. Quiz la aplicacién més dtl de las eéma- ras espaciadoras es la disminucin del dep6sito de corticoeseroi- des inhalados en Ia orofaringe con la consecuente reduccién en los efectos secundarios locales de estos femacos, Los espaciadores de ian volumen tambign reducen los efectos secundarios sistémicos, porque se deposita menos Farmaco en la orofaringe, que mas tarde se deglute. Siesta fraccién deglutida se absoxbe en el tubo digestivo podria constituir una gran proporein dela fraccién sistémica. Esto ¢ de particular importancia cuando se utilzan ciertosesterides in- hhalados, como el dipropionato de beclometasons, que puede absor- berse en el tubo digestivo, Los espaciadores también son ile para suministrarfarmacos inhalados a nifios pequeos que no son capa- ces de utilizar un pMDI Los nos de tres aos de edad son capaces de uilizar un espaciadorsjustado a una mascarila facial Inhaladores de polvo seco. Los férmacos pueden suministrarse en {forma de polvo seco que se dispersan en una capa fina de polvo por Ja turbulencia de aire inducida por Ia inhalacién, Tales dspositivos pueden ser prefcrides por algunos pacientes (Chan, 2006) porque no ce necesaria una coordinacién cuidadosa como con los pMDI, pero algunos pacientes encuentran que el polvo seco es initate. Los niios ‘menoxes de siete aos de edad encuentran diffi utilizar los inhala- dores de polvo seco (DPI, dry powder inhaler) porque no pueden ge- nerar el sliciente Ajo inspiratorio, Se ha desarollado un DPI para sumninistrar peptides y proteinas, como la insulina por via sistémica Nebulizadores. Se dispone de dos tipos de nebulizadores. Los nebulizadores de chorro wtilizan el flujo de gas (are u oxigeno), ¢n tanto que los nebulizadores ultrasGnicos utilizan crstals pi zoeléeticos que vibran con gran rapidea y por tanto no requieren ‘una fuente de gas comprimido. Bl férmaco nebulizador puede ser inspirado durante la respiacidn del volumen ciculante, ¥ es posi- ble suministrar dosis miacho més elevadas de férmaco en compa- racién con los pMDI. Por tanto, los nebulizadores son tiles en el ltatamiento de exacerbaciones agudas de asma y COPD, para el suministro de férmacos evando hay obstruccién grave de la via respiratoria (p. ej, COPD grave), para el suministro de férmacos inhalados a lactantes ynfios pequefios que no pueden ublizar olzos dispostivos de inhalacién y para la administraci6n de firmacos ‘como antibisticos cuando deben suministrarse dosisrelativamente clovadas, Tambign se cuenta con nebalizadores portals. Via oral Los frmacos para el watamiento de enfermedades pulmonates tam- bién pueden administrarse por via oral. La dosis oal es mucho mas clevada que la dosis inhalada necesaria para lograr el mismo efecto (por lo comin con una proporcign aproximada de 20:1), de forma que son mas comunes los efectos secundarias de tipo sistémico Cuando existe la posibilidad de elegir una via inhalada u oval para un férmaco (p. ej, agonistas 0 corticoesteroides), siempre se pre- Jfiere la primera: la via oral debe reservarse para pacientes nuevos incapaces de utlizar el inhalador(p. ej, nifios pequeios, personas con problemas fisicos como artrsis grave de las manos}. La teofili- rae inelicaz por viainhalada y por tanto debe administrase por via sistémica. Los corticoesteroides pueden adesinistarse por via oral para enfermedades del parénquima pulmonar (p. ¢),, neumopatias Intersicales), aunque poria ser posible que en el futuro se admi- nisiren tales farmacos a los alveolos uilizando disposiivos de inha- laciga de disedio especial con tamatio pequetio de las paticlas. Via parenteral La via intravenosa debe reservarse para el suministo de Férmacos cn los individuos muy graves que son incapaces de absorber fit- rmacos del tubo digestive. Los efectos secundarios son frecuentes por la altas concentraciones plasmsticas BRONCODILATADORES Los broncodilatadores producen in vitro la relajacién del risculo liso contraido, de las vias respiratorias, y causan correccién inmediata de la obstruccisn de la via respiratoria en individuos asmaticos in vivo. Tambiéa previenen la bron- coconstriccién (o que proporcionan un efecto de broncopro- {eccisn) A la fecha se encuentran en uso clinico tres elases principales de broncodilatadores + Agonistas adrenérgicos 8, (simpaticomimético) + Teodilina (una metlxantine) + Biemacos anticolinérgicos (antagonistas de los recepto- res muscarinicos) Los fairmacos como el cromoglicato s6dico, que pre- vienen la broncoconstricci6n, no tienen accién broncodila- tadora directa y son ineficaces una vez que la broncocons- triccién ha ocurtido, Los antileucotrienos (antagonistas de los receptores de leucotrienos ¢ inhibidores de la 5'-lipooxi- .genasa) tienen poco efecto broncodilatador en algunos pa- cientes asmaéticos y al parecer previenen la broncoconstric- cién. Los corticoesteroides, aunque mejoran gradualmente Ja obstruccién de las vias respiratorias, no tienen efecto di- recto en la contraccién del miisculo liso de la via respirato- ria y por tanto no se consideran broncodilatadores. AGONISTAS ADRENERGICOS {2 En asmaticos, el tratamiento broncodilatador preferido es la administraci6n de agonistas B, inhalados porque son los bron- codilatadores més eficaces y tienen efectos secundarios mini- ‘mos cuando se utilizan en forma correcta. Los agonistas f sisté- icos, de corta duracién y no selectivos, como el isoproterenol ‘© metaproterenol deben utilizarse sélo como tiltimo recurso. Aspectos quimicos. El desarrollo de agonistas se basa en sust tuciones en Ia estructura de catecolaminas o noradrenalina y adre- 1035 ‘WyNoW ina vjoooovwavs IPP te)1036 ALNOID93S “NQIDVHVIANI SISAAOdOLVW3H A NOTDVINGOWONNWNT NORADRENALINA, ADRENALINA. Ho: ‘GHCHeNHy Ho: on Ho: cen Ho: On oy Ho: CH-CH,— NH ISOPROTERENOL, i 1 Ho: OH CHICH a SALBUTAMOL SALMETEROL FORMOTEROL, rong gran cH, Figura 26-4, Estmcturaquimica de algunos egonstas adrenérgicos que muestran el desarrollo a partir de ccteclaminas por susttuiones en el nicle catecol yen as cadens lateraes. nalina (cap. 12). EL anillo eatecol consiste de grupos hidroxilo en posiciones 3 y 4 del anillo benceno (ig. 36-4). La noradrenalina Siffre de la adrenalina s6lo en el grupo amino ferminal; en te rminos generales, modifcaciones adicionales en este sitio confe- ren selectividad de receptor [. Las susttuciones adicionales en el exttemo amino terminal ocasionan sclectividad del receptor como ocure con el salbutamol y a terbutalina, Las catecolaminas exégenas se metabolizan con rapide por accién de Ia catecol-O- retilransferasa (COMT), que suze metilacin en la posicién 3- hidroxilo y explica la corta duracién de la accién de las catecol- aminas. La modificacion det anillo catecol, como ocue en el salbutamol y terbutalina previene su desdoblamiento y por tanto prolongan el efecto. Las calecolaminas también suften desdobla- rmiento en las terminales nerviosas simpéticas y en el tubo diges- tivo por accién de la monoaminooxidass (MAO), que degrada Ia cadena lateral El isoproterenol, un susirato para MAO, se meta- boliza en el intestino y su absorcién es variable La susitucién del {g1up0 amino contiee resistencia ala MAO y asegura la absorcién fiable. Se han introducido muchos otros agonista sclectivos B,¥ aunque difieen en potenca, no tienen diferencias de importancia clinica en cuanto a selectvidad, Los farmacos seleotvos fy inhar lados en uso clinico a a fecha (con exceprién de rimiterol, que 1no esti disponible en Estados Unidos y que sufte desdoblamiento por COMT) tienen duracin similar de accin 3 a 6), Bl salme- terol y formoterol son agonistas B, inhalados de accién prolon- zgada cuyo efecto es mucho mayor. proporciona broncodilatacién, ¥ broncoproteccién por mis de 12 h (Kips y Pauwels, 2001). El Tormoterl tiene susttuciones voluminosas en la cadena aliftica y su lipoflicidad es moderada, lo que parece mantener al férma- co en la membrana cerca del xeceptor, deforma que se comporta, como férmaco de liberacinlenta, El salmeterol tiene una cadena alifstica larga y su duracién prolongada puede serconsecuencia de la uni6n a receptores en la hendiurasindptica del receptor (“exo- sitio") que ija al férmaco en la hendidura. Se hallan en desarollo, agonists B, de administraciOn una ver. al dia, como indacatero, con duraciGn de accidn de mis de 24 h (Cazzola y Matera, 2008), Modo de accién ‘La ocupacién de receptores 8 por agonstas causa Ia ativacién de la vie G,-adenlicielasa-cAMP-PKA, dando origen 2 eventos de fosforilatién que ocasionan la relajacién del mésculo iso broa- ‘qual (fig. 36-5). Los agonistas B producen broncodilatacién por estimulacién directa de los receptores B, en l misculo liso de las vias respiratoriase, in vitro, relajan tas de teido pulmonar y de ‘bronquio humano (lo que indica un efecto sobre las vias respirato- tas perifsicas). In vivo producen disminucign répida de Ia tesis- tencia al aire, Se han localizado receptores en el mfsculo liso de las via respiratorias por técnicas de unin directa a receptor y por estudios de mapeo con autorradiograta ‘Los mecanismos moleculases por medio de los cuales los agonistas B inducen relajacién del mtsculo liso de las vias resp raters incloyen: + Disminucién de las concentraciones de C32 intraclular por eliminacién activa de dicho ion del citosol hacia los sitios de lmacenaunicnt inteacelulaty fuera de la ella + Inhibicién aguda de la via de PLCAP, y Ia movilizacién de Cu celular (el uso prolongado puede ocasionar regulacion sacendente de la expresién de PLC) + Inhibicién de la acvacién de la einasa de cadena lgera de + Actvacién dela fosftasa de cadena lgera de miosina + Abertura de los conductos de K* aetvado por Ca (Ke) de fg1an conductancia repolatizan las céllas de misculo liso y pueden estimular ef secuestro de Ca en Jos almacenesintta- celulares. Los receptores 8, también pueden unirse a Ke, @ través de G, deforma que la relajacion del misculo liso de la ‘ia eesptatoria puede acute de manera independiente con un incremento en el cAMP arias acciones de los agonistas son medidas por PKA ‘ero no por otras proteinas reguladas por cAMP, como la prote- na de inlercambio activada por cAMP (EPAC, exchange protein[ANP ciclo ‘clvacén de ls eonductos ‘eK actvados por Ca rom {Actividad de a via PLC-IP,-Ca® 1 PKA + inereambio de NaC" ‘tNa", Cat-ATPasa }MLcK Figura 36-5. Aecones moleulares de los agonisas Bi, para induci la relajacin de fas célulos de misculo liso de las vias ‘espiratorios. La activacin de los recepores i (3,AR) causa activacién dela adenilleiclasa (AC) través de-una prota G estimuladora(G,) ocasionandoincremento dl CAMP intracelulr y activacign de PKA. La PKA fosforiladiversossustratos dando origen aa abertura dels conduetos de K* actvados por Cs2*(Ke,) con lo que se fait la iperpelarizacién, disminuye la hidelisis de fosfoinostida (PD, se inererenta el intereambio de Nav/Ca™,aumenta la actividad de Na°,Ca™-ATPasa y €is- ‘minuye la actividad de la cinasa de eadena ligera de miosina (MLCK), Los receptorestambin pueden acoplarse a Ky, através {deG, PDE, forlotiesterasa de nicletidos ci activated by cAMP) (Holz et al, 2006), Los agonistas fj, actéan ‘como antagonistas funcionales y corrigen la broncoconstriccién independientemente del agente que ha causado Ia contraccisa. Esta es una propiedad importante para el tratamiento del asma, porque es probable que participen muchos mecanismos de bron- coconstriccién (neurotransmisores y mediadores). En la COPD, el principal mecanismo de accién tl Vez sa lareduceiga de la bron coconstriccién neural colinérgica Los receptores se ubican en varias células diferentes de las vias respirators, donde pueden tener efectos adicionales. Asi, los agonistas fy pueden causar broncodilatacin in vivo no sélo a ‘avés de una accién directa sobre el misculo lisa de las vias respi- ratorias, sino tambign de manera indirecta al inhibir la liberacién de mediadores de broncoconslriecién de eélulas inflamatorias y de newotransmnisores de broacoconsticeién de los nevvios de las ‘vias respiratorias, Tales mecanismos incluyen. + Prevencin de liberacn de mediadores a partir decélulas ceba- das pulmonares humanos aislados (através de recepores + Prevencién de la fuga microvascular y por tanto el desarrollo de edema de la mucosa bronguial después de la exposicin a ‘mediadores, como histamina y eucotrienos Dy + Incremento en la secrecién de moco en las gléndulas mucosas y del transporte inico a través del epitelio de la via respira- toria; dichos efectos pueden inctementar la eliminaciéa mu- cociliar con lo que se corrge la eliminacién defectuosa que se encuentra en el asma + Reiduceién de la neurotransmisién en los nervios colinérgicos de las vias sespiratorias humanas por la aeciéa al nivel de re- ceplores presiniptios B, para inhibit la iberacién de ace colina, Esto puede conttibuir « su efecto broncodilatador al readucit la broncoconstriceién colinérgica refleja Aungue estos efectos adicionales de los agonists) pue- den se relevantes para el uso profiléctico de dichos férmacos da- rante diversas exposiciones a factores desencadenantes, su rida accién broncodilatadora probablemente se atribuya aun efecto directo sobre el misculo liso de las vias respiratoras Efectos antiinflamatorios ‘Ain es tema de debate silos agonistas B, tienen efectos antintla- matorios en el asma. Los efectos inhibidores de estos agonistas sobre la liberacién de mediadores por las células cebadas y la fuga microvascular son claramente efectos antinflamatorios, lo que su- iere que los agonistas B, podirfan moditicar la respuesta inflama- toria apuda, Sin embargo, dichos agonistas no parecen tener un clecto inhibidor signilicativo en la in lamacin crénica de las vias respiratorias de individuos asméticos, la cual es suprimida por los corticoesteroides. Esto se ha confirmado por varios estudios con biopsia y lavado broncoalveolar en pacientes con asma que rec ben agonists [hy de manera regular (incluidos los agonists {hy in- balados de accién prolongada) en los que se demuestra ue no bay reducci6n significativa en el nmeto o en la activaciGn de eétulas inflamatorias en las vias respiratoras, a diferencia dela resoluci6n dela inflamacién que ocurre con ICS. Esto puede estar relacionado con el hecho de que hay desensibilizaciéa répida alos efectos de Jos agonistas en los macr6tagos, eosindlils y linfocitos, Uso clinico Agonistas {}, de accién corta. Los agonistas fi, de accidin corta inhalados son los broncodilatadores més eficaces y ms utlizados en el tratamiento del asma por su antagonis- mo funcional de la broncoconstriceién, Cuando se inhalan 1037 wnowina visovoovways [PPPOE1038 SISAAOdOLVW3H A NOTVINGOWONNWNT ‘NODVIVTENT ALNOID93S de un pMDI o de un DPI, son convenientes,téciles de utii- zax, con inicio rapido de la acci6n y sin efectos secundarios sistémicos significativos. Ademés de sus efectos broncodi- latadores agudos, estos férmacos son eficaces para proteger contra diversas situaciones desencadenantes como cjercicio, aie frio y alergenos. Los agonistas B de accién corta son Jos broncouilatadores preferidos en el tratamiento del asma aguda grave, La via de administracién por nebulizacién es és facil y mas segura que la administracién intravenosa y tiene una eficacia similar. La inhalacién es preferible a la administracién oral porque los efectos secundarios de tipo sistémico son menores y la inhalacién puede ser mas eficaz Los agonistas B inhalados de accién corta, como salbuta- zmol, pueden utlizarse “por raz6n necesaria con base en los sintomas y no con un tratamiento regular en casos de asma leve; el incremento en el uso indica la necesidad de aumen- tar el tratamiento antiinflamatorio. En ocasiones estén indicados los agonists [h, como bronco- dlilatadores adicionales. Las preparaciones de liberacién lenta(p. ¢j,, salbutamol de liberacién lenta y bambuterol (un profirmaco {gue libera con lentitud terbutalina, peo que no esté disponible en elcomercio en Estados Unidos)) pueden estar indicadas en el asma ‘octurna: sin embargo dichos férmacos son menos files que los agonistas B inhalados, por un mayor riesgo de efectos secundarios, ‘Seccuenta.con varios agonista de accién corta. Con laexcepcin de rimiterol (que conserva la estructura de anillo catecoly por tan- to susceptible a la degradacién enzimiticaripida), son resistentes ‘ala captaciOn y al desdoblamienta enzimético por COMT y MAO. Existen pocas elecciones entre los agonistas f, de accién corta disponibles a la fecha; todos pueden ulilizarse por inhalacién y pot via oral y tienen una duracién de accién similar (aproxima- damente 3 a4 h; menos en el asma grave) y un perl similar de efectos secundarios. Se ha llamado la atencién sobre diferencias nll selectividad fi, pero no son de importancia en la clinica. Los farmacos en uso clinico incluyen salbutamol, Ievalbuterol, meta- proterenol, terbutalina y muchos otros no disponibles en Estados Unidos como fenotero, talobutero,rimiterol y pirbuteral Agonistas fi, inhalados de accién protongada. Los ago- nistas B, inhalados de accién prolongada (LABA, long-ac ting inhaled 8, agonists) como salmeterol, formoterol y ar- formoterol han demostrado ser un avance significativo en el tratamiento del asma y de la COPD; tienen accién bron- codilatadora de més de 12 h y también protegen conta la broncoconstriceién por un perio similar (Kips y Pauwels, 2001). Mejoran el control del asma (cuando se administran cada 12 h) en comparacién con el tratamiento regular con agonistas B, de accién corta (cuatro a seis veces al dia) Se ha demostrado que existe tolerancia a los efectos bron- codilatadores del formaterol adem de un efecto broncoprotector del formoterol y salmeterol, pero esta pequefia pérdida de la pro- teccign no parece ser progresiva y su importancia clinica ex du- ddosa. Aunque ambos férmavos tienen duracién similar del efecto enestudios eliicos, hay diferencias, El formoterol tiene un inicio de accisn mas répido y es un agonista easi pleno, en tanto que el salmeterol e¢ un agonista parcial con un inicio de accién més len- to. Tales diferencias podrian conferir ventaja tebrica al formoteral para casos de asma mas grave, en tanta que es més probable que induzca tolerancia, Sin embargo, no se han encontrado diferencias clinicas significativas entre salmeterol y formoterol en el trata- riento de pacientes con asma grave (Nightingale etal, 2002) En la COPD, Ios LABA son eficaces como broncodilat ores y pueden utlizarse solos o en combinacién con anticolinér- gicos 0 ICS. Los LABA mejoran los sintomas y Ia tolerancia al esfuerzo al reducir el atrapamiento de aire y las exacerbaciones En pacientes asméticos nunca deben utilizarse los LABA solos porgue no tratan Ia inlamacién crénica subyacente; siempre de- ben utilizarse en combinacién con ICS (de preferencia en un in- halador con combinacién de farmacos en dosis iss). Los LABA on un tratamiento eficaz adicional a los ICS y son més eficaces que dosis crecientes de ICS euando el asma no se contzola con dosis bajas. Inhaladores combinados. Los inhaladores combinados que contienen LABA y un corticoesteroide (p. ej, flutica- sona/salmeterol; budesonida/formoteral) se utilizan hoy en cdfa ampliamente en el tratamiento del asma y COPD. En el caso del asma existen bases cientificas fuertes para la com- binacién de LABA con un corticoesteroide, porque estos tratamientos tienen acciones sinérgicas complementarias (Barnes, 2002). La combinacién farmacolégica inhalada es mais conveniente para los pacientes, simplifica el tratamiento y mejora el apego terapéutico con ICS porque los pacientes perviben el beneficio elinico, pero puede haber una ventaja adicional, ya que el suministro de los férmacos en la misma inhalaci6n asegura que se suministran en forma simulténea a las mismas células en las vias respiratorias, lo que per- mite interacciones moleculares beneficiosas entre LABA y corticoesteroides. Es probable que estos inhaladores sean el watamiento preferido para todo paciente con asma persis- tente. Dichos inhaladores con combinacién farmacolégica también son més eficaces en pacientes con COPD que Ia administracién de LABA y ICS por si solos, pero los me nismos que explican esta interaccién beneficiosa no se com- prenden mejor que en los pacientes con asma En fechas recientes, un inhalador con combinacién farma- colégica que contiene formoterol y budesonida ha mostrado set ins eficaz para el alivio de los sintomas agudos que la terbutali- 1a 0 el formaterol solos, lo que sugiere que los corticoesteroides inhalados pueden contsibuir a este beneficio (Rabe et al, 2006), Esto puede ser posible para coniolar el asmxa con un solo inbala- dor tanto para el mantenimiento como el alivio de los sintomas. Agonistas [), estereoselectives. El salbutamol es una mezcla ra- ce&imica de isémeros levégizos actives y dextrOgiros inactivos. Es- tudios en animales sugieren que el S-is6mero puede incrementar Ja reactividad de la via respiratoria, lo que proporcioné las bases para el desarrollo del salbutamol levégizo (levalbuterol). Aunque fn algunos estudios se encontré que el isémero levégiro es nis potente que la mezcla racémica de salbutamol, dicho tratamiento no tiene veniaja clinica clara en términos de cficacia y no existe evidencia de que el salbutamol dextrégiro sea nocivo en personas asmatieas (Lotvall etal, 2001). El evalbuterol es mis costoso que Ja mezela racémica habitual de salbutamol, aungue el atamiento con levalbuterol no tenga ventaja clinica clara (Bames, 2006b), BL formoterolestereoselectivo (formoterollev6giro, arformoterol) se tha desarrollado como solucisn para nebulizacién pero no parece oftecer venta elinicas sobre el formoterol racémico (Madsan, 2009),Polimorfismos de los receptores{}. Se han deserito varios poli 1mortismos de un solo nuclestido y haplotipos del gen del receptor adrenérgico , humano (ADR(2), que afectan la estructura de los receptores fy Las variantes comunes son Gli!*Arg y Gla2"Glu, que tienen efectos in vitro sobre la desensibilizaciOn de los re- ceptores, pero los estudios clinicos han mostrado efectos incon- sistent en las respuestas broncodilaladoras a los agonistas By de acci6n cortay prolongada (ITawkins et al, 2008). Algunos estu- dios mostraron que los pacientes con variante homocigota comin, ‘Argl®arg tienen efectos secundarios mas frecuentes y una peor respuesta alos agonistas de accién corta que los heterocigotos 6 los homocigotos GIi!*Gli, pero esta diferencias son pequetias entérminos generales, yno parecen ser de uilidad clinica el medir cl genotipo ADRB2, No se han encontrado diferencias con la res- puesta a LABA entre estos genotipos (Bleecker etal, 2007). Efectos secundarios. Los efectos indeseables y los relacionados con la dosis son consecuencia de la estimulacion de receptores extrapulmonares (cuadro 36-1 y cap. 12), Los efectos secundarios ‘bo som comunes con el tratamiento inhalado, pero son frecuentes con la administracién oral o intravenosa, + Elsemblor muscular por estimulacién de los receptores Ben cl msculo estriado es el efecto secundario més comin, Puede ser problemitico en persons de edad avanzada y es més [re- ‘cuente en personas con COPD. + Lataguicardia y palpitaciones se deben ala estinlaci6n cat- daca refleja como consecuencia de la vasodilatacin periféri- cc, porestimulacién directa de los receptores [},auriculares (el ccorazén humano tiene una proporcién relativamente elevada, de receptores : cap. 2) y tal verde la estimulacin de los re- cceptores 5, miocérdicos conforme se incrementan las dosis de los agonistas Tales efectos secundariostienden a desapare- cer con el uso continuo del firmaco, lo que relleja el desarrollo de tolerancia, Puede haber una prolongacién del intervalo QT. cortegido (QTe) relacionado con la dosis. + Lahipopotaziemia es un efecto secundatio potencialmente nocivo, Se debe a Ia estimulacién de la entrada de potasio al interior del inisculo estriado por la estimulacién de los receptores B,, que ppaede ser secundari lincrementoen la secrecién deinsulina,La hipopotasiemia puede ser grave en presencia debipoxie, comoen clasma agua, cuando puede baber predisposici6naasrtmiascat- diacas (cap. 29) Sin embargo, en préctcarara vez se observan aritmias significaivas después de la administracién de agon tas ,nebulizados en pacientes con asma aguda 0 con COPD. + Lapérdida de la relacin ventilacidn/perfusién (VIO) es o¢a- sionada por vasodilatacidn pulmonat en vasos sanguineos pre- ‘viamente contraidos por la hipoxia, lo que da origen al corto- Efectos secundarios de los agonistas fiz “Tenor muscular (efecto dzecto sobre los receptres dsl miscuo estado) + Taguicardia (efecto dueoto sobre los receptores Bi, aurculars, clectorelljo por increment de la vasoilatacién pesfrica a tzavé de os receptres Bi) ipopotasemia (efecto direct sobre la cptacin de K* en ‘el mGscul estriado) + Inguietad + Hipoxemia (pid dela relacion VQ por reversGn dela ‘vazconsticidn pulmonar por hiposia) circuito de sangre a regiones mal ventiladas con reducci6n en Ja (ensiGn arterial de oxigeno, Aunque en la prictica el efecto Ue los agonists fh, en la PaO, suele ser muy pequesio (ceduc- cién <5 mmllg), en ocasiones, en casos de COPD grave puede ser grande, aunque es posible evtarlo mediante Ia administra- cid de oxigeno inspirado adicional, + Bfectos metabélicos(inctemento en Ios Scidos grasos libres, in- salina, lucosa, piravate y lactato) que se observan después de Ja administracién de grandes doss la circulacién sistémica Tolerancia. El tatamicnto continuo con agonistas a menudo oca- siona tolerancia (desensibilizacin, disminucién de la sensibil- ad), que puede ser consecuencia dela regulacién descendente de los receptores (cap. 12) Portal az6a, ba babido muchos estudios de funcién de los receptores bronquiales despues del tratamicn- to prolongedo con agonistas La tolerancia de la respuesta no respiratoria mediada por receptotes f,, como temblor y las tes- puestas metabélica y cardiovascular, s¢ inducen con facilidad en sujetos sanos y asmiticos, Se ha demostrado tolerancis del miscu- Jo iso humano de las vias respiatorias alos agonists Bm vitro, aunque la concentracin de agonista necesaia es elevada y el gra do de desensbilizacién es variable. En personas sanas, la toleran- cia broncodilatadora no es tn dato coasistente después de la ad- rministracign de alts dosisinhaladas de salbutamol. En personas asmiticas por lo comin no se observa la tolerancia de los efectos broncodilatadores de los agonistas Sin embargo, se desarolla tolerancia a los efectos broncoprotestores de los agonstas By y esto es més notable con la broncoconsticeiGn indrecta que activa alas célula cebadas (pe, adenosina,alergenos, esfuerz0) que con los broncoconstictores directos como histamina y metacoli- na, La razén para esta resistencia relativa de las respuesta Ben el misculo liso de las vas respiratorias ala desensbilizacién per ‘manece incirta, pero puede reilejarla gran reserva de receptores: iis de 90% de los receptores 8, pueden perderse sin reduccién en Ja respuesta de relajacin, El alto nivel de expresién de ADRB2 en el miscul liso de las vias respiratorias comparado con la perc feria de los pulmones también puede contibuir a la resistencia ala tolerancia, porque es probable que haya una tasaelevada de sinte- sis de receptores Ademés, la expresién de GRK2, que fosforila y desactva receplores }, ocupados, es muy baja en el misculo liso de las vias respiratorias (MeGraw y Liggett, 1997). Por el contratio, no hay reserva de receptores en las eélulasinflamato- rias, Ia expresién de GRK2 es alta y Ia tolerancia a los agonistas B, se desarolla con rapide en estos sitios. studios experimentales ban demostrado que los cotcoeste- roles previenen el desarrollo de toleranca en el misculo liso de las vias respirators; también previenen y corigen la reduccién en Ia densidad de receptores fj plimonares (Mak et al, 1995). Sin embar- 20, ICS no evita la toleranca alos efectos broncoprotectores de los agonistas B, inhalados, tl vex porque no aleanza el miscul liso de Jas vias respiratoias con concentraciones suficientemente clevadas, Seguridad a largo plazo. Por la posible relacin entre la farmaco- lerapia adrenergica y cl incremento de las muertes en asmiticos en Varios pafses durante el inicio del decenio de 1960, se puso en duda la seguridad @ largo plazo de los agonistas B. Nunca se esta- biecié con firmeza una relacién causal entre el uso de agonistas y la mortaidad, aunque no fue posible realizar un estudio retros- Pectivo. Un agonista fy particular, el fenoterol, se relacioné con ncremento en las muerles por asma en Nueva Zelanda a principios {el decenio de 1990, porque se observaron ms casos de mucrtes ‘cuando se prescribia fenoterol en comparacién con un grupo test go comparable, Un estudio epidemiolégico examiné las relaciones entre los frmacos preseritos para el asma y la muerte o eventos 1039 wnowina visovoovways [PPPOE1040 SISAAOdOLVW3H A NOTVINGOWONNWNT ‘NODVIVTENT ALNOID93S cereanos a la misma por crisis asméticas, con base en registros computadorizados de las prescripciones. Hubo un incremento no- table en el riesgo de muerte con dosis elevadas de todos los ago- nistas By inhalados (Spitzer etal, 1992). El riesgo fue mas elevado con fenoterol, pero caando se ast la desis ala dass equivalente para salbutamol, no hubo diferencia sgnifcativa en el riesgo para estos dos flemacos. La asociacién entre el uso de agonistas Ben dosisaltasy el increment de la moralidad por asma no demuestra, ‘una asociacin causal porque los pacientes con asma mis grave ¥ ‘al controlada, que tenian mayor probabilidad de riesgo clevado de atagues letales, estan mis propensos a utilizar dosis mis eleva- das de agonistas By inbalados y era menos probable que utilizaran tratamiento aniinflamatori eficaz. A su vez, en pacientes que ut- lizaron esteroides inhalados regulares hubo una reduceién signifi cativaen el riesgo de muerte (Suissa etal, 2000) uso regular de agonistas B, inhalados también se ha aso- ciado con ineremento en la morbilidad por asma, El uso regular de fenoterol se asoci6 con peor control del asma y un pequeto incre- mento en la hiperteactividad de las via respiratorias en c cidn eon personas que uilzaban fenoterol “por razn necesaria’ paral contra de ls sintomas en un periodo de seis meses de d+ racién (Seats et al, 1990). Sin embargo, esto no se enconte6 en un estudio con salbutamol regular Dennis etal, 2000). Exist cierta, evidencia de que 1os agonistas Binhalados wilizados de manera regular pueden incrementar el asma inducida por alerzen0s y la cosinofilia del esputo (Meivor etal, 1998). Un posible mecanis- smo es que los agonistas B, producen regulacién ascendente de Ia expresin de PLCy,, lo que ocasions aumento de la respues- ta broncoconsritora 4 los agonistas colinérgicos y mediadores (McGraw eta, 2003). Los agonists, inhalados de acciéa corta, eben uiiizarse sélo por raz6n necesaria para el conttol de los sntomasy, si con frecuencia son necesarios (més de tres veces por semana), e indispensable afadir un ICS al tratamiento. La seguridad de LABA encl asma es tema de controversia. Un estudio grande de seguridad de salmeterol most un exceso en las _muertes por causa respratoriay eventos cercanos ala muerte en pa- cientes que recibieron dicho fémaco, pero estas muertes ocurieron, principalmente en estadounidenses de raza negra que vivian en pro- Vincias y que no reciban ICS (Nelson et al, 2006). Datos similares también hicieron surgi preocupaciones con tespecto al frmnoterl Esto puede esperarse porque los LABA no tata Ia inflamacion er6- ica subyacente del asma, Sin embargo, el tratamiento concomitante con ICS parece evitar dicho riesgo, deforma que se recomsicada el uso de los LABA s6lo cuando también se prescriban ICS (de prefe- rencia combinados en un inhalador, deforma que los LABA nun- a se adminisien sin un corticoestroide inhalado) (aescike etal 2008). Todos los LABA aprebados en Estados Unidos cuentan con, recomendaciones conta el uso excesivo, Se estin realizando estt- sos para examina el peril de seguridad a largo plazo, en especial en nifios con asma, Hay menos preacupaciones de seguridad con el so del LABA en COPD. No se han reportado efectos adversos impor tantes en estudios grandes de tes aios en pacientes con COPD y en, ‘muchos ots estuios (Calverley eta, 2007; Rodrigo et al, 2008), Desarrollos a futuro Los agonistas .,continvardn como los broncodilatadores preferi- dos para el asm en el futuro cereano, porque son eficaces en todos los pacientes y tienen pocos © ningin efecto adverso cuando se utlizan en dosis baja. Seria diffe! encontrar un broncodilatador ands eficaz y seguro que los agonistas fj, inhalados. Aungue se ban expresado ciertas preacupaciones con respecto alos efectos a largo plazo de los agonistas B, inhaladas de accién corta, cuando éstos se tilizan por rizén necesara para el control de los sntomas, pa- recen seguros. El uso de dosis grandes de agonistas Py inhalados indica un control inadecuado det asma; tales pacientes dehen ser valorados y ulilizarse medicamentos apropiados para el control ‘Los LABA son una opciéa muy til para el control largo plazo en elasma y en Ia COPD. Los pacientes asmiticos que reciben LABA probablemente deben utilizarlos sélo si reciben de manera sinvul- tines un ICS, Existen pocas ventajas de mejorar la selectividad de los receplores {h, porque la mayor parte de sus efectos secundarios se deben a estimulacién de los receptores i, (temblor muscular, ta- ‘quicarda, hipopotasiemia), Se encuentran en desarrollo clinica va- Fios agonists (), inhalados de administra una vez al dia, como Indacaterol y carmoterol (Cazzola y Matera, 2008), METILXANTINAS Las metilxantinas, como la teofilina, tienen relacién con Ia cafeina y se han utilizado en el tratamiento del asma desde 1930; 1a teofilina asin se utiliza ampliamente en paises en vias de desarrollo por su bajo costo; se volvié de mayor utilidad con la disponibilidad de anslisis rpidos en plasma y con la introducci6n de preparaciones flables de liberacign Ienta, Sin embargo, la frecuencia de efectos secundarios y la relativa baja eficacia de teofilina han ocasionado un menor uso en muchos paises porque los agonistas B inhalados son muy eficaces como los broncodilatadores y los ICS tienen mayor efecto antiinflamatorio. En personas con asma grave y COPD, es atin un férmaco muy stil red Poe be TEOFILINA Aspectos quimicos. La teofilina es una metilxantina similar en es- lauctura a las xantinas diotéicas comunes: cafeina y teobromina. Se han sintetizado vatios derivados sustituides, pero s6lo dos pa- recen tener alguna ventaja sobre la teofilina: el derivado 3-propilo, enprofilina, que es mis potente como broncodilatador y puede te- ret menos efectos t6xicos, porque no antagoniza a los receplores de adenosina y la doxofilina (7-[1,3-dioxalano-2-metil}teoiina), ‘una metilxantina nueva que se encuentra disponible en algunos paises (Dini y Cogo, 2001). La doxoiilina posee un grupo dioxala- ro en posicin 7y tiene un efecto inbibidor en las fosfodiesterasas (PDE) similar al de fa teoflina pero es menos activa como antago- nista de adenosina y puede tener un perfil de efectos secundarios mas favorable. También se ban comercializado muchas sales de teofilina; la més coma es Ia aminoflina, una sal etilendiamina que fe uiliza para incrementar su solubilidad a pHT neutro, Otras sales no poseen ventaja alguna (p. ¢}, oxiiflina [teoflinato de colinal) 6 son précticamente inactivas (p. j.,acepiflina). Asi, la \eofilina permaneve como la principal metilxantina en uso eliaico, Mecanismo de accién. Bl mecanismo de accién de la teailina es incierto. Ademés de suaccién broncodilatadora, tiene muchos efec- {os no broncodilatadores que pueden serrelevantes para sus efectos en el asma y COPD (fig. 36-6). Sin embargo, muchos de estos efectos moleculares se observan sélo con concentraciones eleva- ddas que exceden el intervalo terapéutico, Se han propuesto varios mecdnisinos moleculares de acc + Inhibicién de fosfodiesterasas. La teofilina es un inhibidor no selectivo de PDE, pero el grado de inhibicin es relativamenteCELULAS INFLAMATORIAS cosisten : céLuLasesrRucTURALES mee @- sul tis de ins itapoptass) vias respirators, EN corcstancn Lest? Torna, ine =| © cova a OX [rm ZT 4 Mediadores| (e) sserdtpe 4 Citocinas. Figura 86-6, fetes deta teoftina en maltilestiposclulres en las ves respirators minima a concentaciones de teoilina que se consideran en el intervalo terapéutico. La inhibicin de las fosfoiesterases y Ia elevacién concomitante de cAMP celular y de monofos- Tato ciclo de guanosina (CGMP) expican cai con certeza la aceidn broncodiatadors de la teoflina, pero es poco probable 4ue la inhibicion de las fosfodiesterasas expique les efectos no broncodilatadores de la misma, que se observan con con- centraciones més bajs, La inbibicin de las fosfadiesterasas debe producir una interaciGn sinergista con agonistas (a tae ‘és de incremento en cAMP (Bg. 36-5), pro esto no se ha de- rosirado de manera convincente en estudioscliicos. Se han ‘denilicado varias familias de isoensimas de PDE y aquellas aque son imporcantes en la elajacign del mésculo liso incluyen PDEB, PDEA y PDES. La teofilina es un inhibidor d&bil de todas las isoenzimas de Fosfodiestrasa “Antagonismo de los receptores de adenosina. La teoilina ane tagoniza los seceptores de adenosina en concenteaciones tera péuticas. La adenosina causa broncoconstriccién en las vias respiratrias de pacientes asmsticos al ibererhistamina y lew colrenos. Es poco probable que el antagonism de adenosi- ta explique los efectos antinllamaterios de la teflina, pero pede ser la causa de efectos secundaris graves, incluyendo aritmias cardiacas y convulsiones a través del antagonismo de receptores A, Podia ser de interés el receptor yy en las células cebadas, que es acivado por adenosina en individuos asmiticos (Wilson, 2008) Liberaciom interlewcina-0. La imerleucina 10 tiene un am plio especizo de efectos aninllamaloriosy existe evidencia de «ue su screcin se reduce en el asta, La teolinaincremeata Ia liberacin de IL-10 y este efeco parece ser mediado por la inhibicién de la actividad de las fosfdiesterasas, sunque no se hha abservado con las dosisbajs eficacesen el asma (Oliver et al, 2000). Efectos en la transcripcin génica. La tefilin previene 1a translocaciGn del factor de tanseripién proinflamatorio NF- xB en el nleo, con lo que podria reducirs la expresién de genes inflamatorios en asma y COPD. La inhibicién de NE-XB parece deberse a un efecto protector contra la degradacién de Ja proteina inhibidora xB: (Iehiyama et al, 2001). Sin em- bargo, estos efectos se observan con concentraciones elevadas y pueden ser mediadas por Ia inhibicién de fosfodiesterasas Efectos en la apoptosis, La sapervivencia prolongada de grant- locitos por la reduceiéa en la apoptosis puede ser importante cn la perpetuacisn de la inflamaciéa exénica en el asma (cos néiilos) y COPD (neutréilos). La teofiina favorece la spopto- sis en los eosin6filos y neutréfilos in vitro. Esto se asocia con reduccién en la proteina antiapoptésica Bel-2 (Chung et al, 2000). Tal efecto no es mediado por la inhibicién de las fos- fodiesterasas, pero los neutofilos pueden ser mediados por et antagonismo de los receptores A, de adenosina (Yasui etal. 2000}, La teofiina también induce apoptosis en los linfocitos Ty reduce su supervivencia; dicho efecto parece ser media «do por Ia inhibicién de Ia fostadiesterasa (Ohta y Yamashita 1999) “Activacton de la histona desacetilasa. El reclutamiento de his- tona desacetilas-2 (HDAC?) por receptores de glucovortico des desactiva los genes de Ia inlamacién. En concentraciones ‘erapéuticas la teoflina activa HDAC, con lo que se incremen- tan los efectos entinlamatorios de los corticoesteroides (Cosio etal, 2004; Ir etal, 2002), Este mecanismo es independiente dd Ia inhibicién de PDE o del antagonismo de receptores de adenasina y parece ser mediado por la inhibicién de PI3-c rnasa-DELTA, que al parecer se activa por la tensign oxidativa, (Marwick etal, 2008). Los efectos antinflamatorios de Ie teo- filina los inhibe Ia ticostatina A, un inhibidor de HDAC, Las dosisbajas de teofilina incrementan la actividad de HDAC en biopsias bronguiales de individuos asmiticos y xe correlaciona, con la reduccisn en el nlmeto de cosinsfilos en la biopsia. Otros efectos. Se han desctito muchos otros efectos de le teofilina, lo que incluye incremento en las catecolaminas cit- cilantes, inhibicién de la entrada de calcio hacia las eélulas inlamaterias, inhibicién de los efectos de prostaglandinas y 1061 wnowina visovoovways [PPPOE