DOLOR NEUROPÁTICO

Dr. Daniel Samper

Serv. Anestesiología. Clínica del Dolor

Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona

1) INTRODUCCIÓN

El dolor Neuropático es uno de los mayores desafíos en el manejo del dolor crónico y una de
las áreas más prometedoras en la investigación de dolor.

Aunque el dolor neuropático es uno de los tipos de dolor más frecuentemente encontrado en la
práctica clínica, el éxito en su tratamiento permanece aún distante en muchas ocasiones.

El dolor neuropático es uno de los problemas importantes en el campo del dolor crónico no
neoplásico y también del dolor de cáncer. Su reconocimiento como un factor importante en el
dolor de cáncer ha sido tardío y el diagnóstico es complicado frecuentemente por el hecho de
que ese dolor de cáncer puede comenzar como un problema sobre todo nociceptivo y luego
progresivamente puede convertirse en algunos casos en una mezcla de dolor nociceptivo y
neuropático.

2) DEFINICIÓN

El dolor neuropático aparece por la lesión, enfermedad o sección completa ("Desaferenciación')

del sistema nervioso periférico o central, en la ausencia de un estímulo nocivo periférico.

Es muy importante la comprensión de que la neuropatía puede existir sin dolor y de que el dolor
puede existir sin evidencia de lesión del nervio. El dolor neuropático, por lo tanto, puede ser
definido como una sensación o experiencia emocional desagradable asociada con la disfunción
o lesión del sistema nervioso.

Para investigar los mecanismos de dolor neuropático es preciso pues desarrollar terapias
efectivas diseñadas para normalizar la función neural y aliviar el dolor resultante producido por
las lesiones neuropáticas.

El dolor neuropático se diferencia de la nocicepción normal en que las vías nociceptivas

normales están alteradas por respuestas prefijadas a la lesión neural o por procesos
patológicos. Así, en lugar de generar un potencial de acción iniciado después de una suficiente
sumación, se genera un potencial de acción aberrante desde un estímulo normalmente inocuo.

Se propone actualmente que el dolor neuropático sea dividido en tres distintas grandes
categorías: dolor desaferentivo, dolor mediado por el simpático y neuropatía periférica. La
diferenciación entre estos grupos de dolor neuropático es aveces difícil por la combinación de
procesos patológicos y las variaciones de las manifestaciones clínicas.

3) TERMINOLOGÍA ASOCIADA

Conviene entender una serie de términos que aparecen frecuentemente al hablar de dolor
neuropático:

ALODINIA: Dolor debido a un estímulo que no provoca normalmente dolor.

HIPERALGESIA: respuesta aumentada a un estímulo doloroso.

ANESTESIA DOLOROSA: Dolor en una superficie o región anestésica.

CAUSALGIA: Un síndrome de mantenido dolor quemante, alodinia e hiperpatía después de una

lesión traumática de nervio, frecuentemente combinada con disfunción vasomotora y
sudomotora y luego cambios tróficos.

DISESTESIA: Una sensación anormal desagradable, espontánea o evocada.

PARESTESIA: Sensación anormal, de tipo "calambre" u "hormigueo"

HIPERPATIA: Un síndrome doloroso, caracterizado por la reacción aumentada a los estímulos,

especialmente un estímulo repetitivo.

HIPOALGESIA: El dolor disminuido con respecto al estímulo normalmente doloroso.

NEURALGIA: Dolor en la distribución de un nervio o nervios.

NEURITIS: La inflamación de un nervio o nervios

4) FISIOLOGÍA DE LA NOCICEPCIÓN NORMAL

La fisiología de la conducción nerviosa implica cuatro componentes funcionales que pueden

transformar las señales de entrada en liberación de neurotransmisor.

El primer componente es una señal de entrada (input) que, tras contactar con receptor
dendrítico a suficiente intensidad, induce la generación de un potencial receptor, que
transforma un estímulo sensorial en una señal eléctrica local.

El segundo componente funcional es la señal de integración. Debido a que el potencial

receptor local no puede por él mismo generar un potencial de acción, debe ser modificado por
una transmisión activa adicional. Si los potenciales del receptor desarrollan una suma integrada
lo suficientemente excitatoria, se iniciará el potencial de acción. Si no se genera ese potencial
de acción, la señal de entrada se disipa sin una respuesta perceptible.

El tercer componente funcional de la conducción nerviosa es la propagación continuada del

potencial de acción a la médula espinal. El axon nervioso es el componente anatómico del
sistema nervioso responsable de la propagación del potencial de acción. La lesión traumática al
axón es común, debido a la frecuentemente larga y tortuosa ruta hacia la médula espinal que
convierte al axón vulnerable a la lesión.

El cuarto componente funcional es el relevo del estímulo a las estructuras cerebrales del
sistema nervioso central. El asta dorsal es la región de la médula espinal cuyo propósito
principal es recibir el estímulo aferente de la periferia, modificar la señal de entrada de acuerdo
a las influencias descendentes de los centros cerebrales superiores, y relevar la información
resultante a los centros cerebrales superiores para continuar el proceso.

alto umbral.

Cuando este sistema funciona correctamente, se produce la nocicepción normal; sin embargo,
cuando alguna alteración ocurre, el mensaje es distorsionado, inadecuado, o prolongado y
tiene consecuencias patofisiológicas anormales. Este fenómeno puede ser descrito como dolor
neuropático.

5) MECANISMOS DEL DOLOR NEUROPÁTICO

5.1) LESIONES DE CODIFICACIÓN NEURONAL

El final distal de la neurona aferente somatosensorial es un especializado transductor que

codifica un apropiado estímulo en impulsos eléctricos. La sensibilización de estos terminales
periféricos se considera que es un componente vital de la hiperalgesia.

5.2) LESIONES DE CONDUCCIÓN NEURONAL

La lesión de un axón puede alterar las propiedades normales de conducción pasivas del axón y
inducir una fuente ectópica, química o mecánica, de aberrantes potenciales de acción.

La actividad eléctrica es una propiedad de todos los neuromas. Se cree que factores como la
isquemia tisular, infección, inflamación, presión mecánica, y agonistas adrenérgicos pueden
excitar el brote de axones y provocarlos a generar actividad eléctrica anormal, que puede ser
percibida como dolorosa.

Parece demostrada la capacidad del neuroma en generar sensaciones dolorosas al aliviar el

dolor mediante la excisión de dicho neuroma. Desafortunadamente, el dolor reaparece con la
inevitable regeneración del neuroma. Además, la analgesia mediante el bloqueo de la
conducción y bloqueo simpático demuestra el efecto del medio extracelular sobre el neuroma
doloroso.

La generación de picos axonales, un anormal tipo de conducción resultante de las variadas

velocidades de conducción en un simple axón debido a la alteración del diámetro axonal o de la
mielinización, puede conducir a un autopropagado estado de excitación a partir de un único
estímulo. El efecto de tal actividad eléctrica podría terminar en la percepción de dolor desde un
estímulo inocuo, un fenómeno llamado alodinia.

El denominado "cross-talk" ha sido también implicado como un posible mecanismo de dolor

neuropático. Obedece a la presencia de conexiones eléctricas entre axones en el neuroma,
además de en segmentos axonales degenerados y regenerados. Estas conexiones han sido
también observadas en axones desmielinizados. Si un aferente mecánico de bajo umbral es
unido a un axón nociceptivo, la estimulación por un simple contacto suave podría ser
interpretada clínicamente como dolor o hiperestesia.

5.3) HIPERACTIVIDAD DE LOS NOCICEPTORES AFERENTES PRIMARIOS

Cualquier proceso patológico que conduzca a aumento de descarga de los nociceptores

aferentes primarios (PANs) puede producir dolor, dado que sus conexiones centrales están
intactas.

Hay dos clases de patología nerviosa que podrían causar incremento de la actividad de los
(PANs): la activación fisiológica de los nociceptores nervi nervorum y la actividad anormal en
los nociceptores aferentes primarios lesionados.

Los nervios periféricos tienen una inervación derivada extrínsecamente vía haz neurovascular y
parte de la inervación es por nociceptores desmielinizados. Un proceso inflamatorio que
implique al nervio podría, por ejemplo, activar a los PANs quimiosensitivos que normalmente
inervan a los tejidos conectivos de la vaina; aunque no hay evidencia directa que soporte este
mecanismo, la neuropatía aguda inflamatoria desmielinizante (Guillain-Barré) es un ejemplo de
una condición que podría provocar dolor a través de la actividad en el nervi nervorum. Debido a
que la patología es de desmielinización, los axones no mielinizados están relativamente
reservados y la sensación de dolor en estos pacientes es típicamente normal en los tests
clínicos. Esto indica que los axones de PANs que corren con los nervios están intactos. El
Guillain Barre es doloroso. El dolor es usualmente profundo y tiene una cualidad de tipo
dolorimiento más propio de los dolores musculoesqueléticos.
Un segundo tipo de mecanismos para la activación de nociceptores se presenta cuando los
axones PAN en el tronco nervioso son directamente dañados. Aunque la evidencia de lesión
clínica a los PANs es una de las más ubicuas características de los pacientes con dolor
neuropático, esta correlación no prueba que la actividad en los disfuncionantes PANs genere la
señal de dolor. La evidencia que favorece esta idea viene de estudios animales que muestran
que los axones PAN dañados exhiben actividad espontánea, sensibilización y aumentada
sensibilidad mecánica.

Se ha demostrado que los PANs disfuncionantes pueden generar una señal de dolor en
ausencia de estímulo nocivo. Se propone que el dolor y calor es debido a actividad espontánea
en PANs sensibilizados con liberación periférica de péptidos vasodilatadores como la
substancia P. Estas tres observaciones apoyan la idea de que en algunos pacientes con dolor
neuropático, la actividad espontánea que surge en los terminales periféricos de los PANs
disfuncionantes es crítica para la generación de una señal dolorosa.

El hecho de que impulsos ectópicos espontáneos en aferentes primarios lesionados sean

sensibles al bloqueo por bloqueantes de los canales del sodio, es el mecanismo de la probada
eficacia de los anestésicos locales y sus derivados en neuropatía diabética (mexiletina),
neuropatía traumática (mexiletina), y neuralgia postherpética (lidocaína) en los que hay
actividad ectópica espontánea en PANs dañados. Además, el uso parenteral de anestésicos
locales parece tener una amplia eficacia analgésica incluyendo condiciones de dolor no
asociadas con la lesión de PANs.

5.4) lesiones de transmisión neuronal

Las lesiones de sistema de transmisión del asta dorsal incluyen cambios en el sistema nervioso
central que suceden como respuesta a la enfermedad o lesión del sistema nervioso central o
periférico

La presencia de eléctricamente silentes sinapsis entre las células del asta dorsal puede
aparentemente ser desenmascarado súbitamente por la lesión axonal, por eso cuando una
neurona es seccionada la célula recibe el influjo de un axón diferente y adopta su campo
receptivo. Este suceso podría permitir que un estímulo aferente inocuo sea recibido por la
neurona axonotomizada y sea interpretado como dolor.

5.5)LESION ESPINAL

Frecuentemente pacientes con lesiones en la médula espinal (LME) sentirán dolor en

superficies por debajo del nivel de la lesión. Una razón posible para estos es el brote de
neuronas aferentes primarias intactas en la región denervada. Se ha demostrado, en animales
experimentales, que cuando un nervio periférico se corta, los nervios que están en el área
cutánea adyacente envían ramas colaterales dentro del área denervada. Además, el área
ahora inervada por el nervio colateral genera una hiperrespuesta a estímulos levemente
nocivos.

El sistema nervioso simpático puede contribuir también a la sensibilización de neuronas

aferentes primarias. Además, el bloqueo simpático puede, en algunos casos, aliviar el dolor
asociado con lesiones del SNC. La activación de neuronas simpáticas postganglionares
aumenta la excitabilidad de neuronas aferentes primarias colaterales. La sensibilización
simpática se cree que está mediada por la liberación de noradrenalina que luego actúa por
medio del receptor alpha2-adrenergico.

Otro mecanismo, en LME, que se cree puede ser causante de dolor neuropático es la pérdida
de mecanismos inhibitorios normalmente activos. Las fibras posteriores de la médula ejercen
una influencia inhibitoria sobre los aferentes del dolor en la vía lateral y la evidencia clínica
sugiere que la integridad de esta vía es importante en la expresión de hiperalgesia, por lo tanto
es posible que este equilibrio sea destruido con lesiones de la médula espinal y este
mecanismo sólo o en combinación con el otro descrito arriba provoque dolor continuo.
5.6) ACTIVACIÓN DE VÍAS ALTERNATIVAS FUERA DE LA MÉDULA ESPINAL

El concepto de "plasticidad" del sistema nervioso origina la posibilidad del desarrollo de vías
sensitivas alternativas. Esto puede ocurrir mediante el rebrote de aferentes viscerales
nociceptivos que unen la médula espinal a un nivel más alto, a través de la activación de
aferentes vagales silentes o a través de la activación de una respuesta sistémica general que
sigue a una reacción neurohumoral generada localmente. Hay evidencia reciente que incluso
aun las neuronas espinales pueden regenerar a veces bajo la influencia de cantidades y tipos
apropiados de neuropéptidos espinales. La involucración del sistema nervioso simpático es
sugerida también por los cambios vasomotores y otros autonómicos cambios vistos en casos
de LME.

5.7) ACTIVACION DE VIAS ALTERNATIVAS DENTRO DE LA MEDULA ESPINAL

En pacientes con lesiones incompletas, el dolor puede también ser resultado de la conducción
a través de vías alternativas dentro de la médula espinal. La vía dorsal de la columna, tracto
espinocervicotalámico, espinoparabraquial, espinohipotalámico y sistema ascendente
multisináptico se sugieren como candidatos de esta vía. Estas vías normalmente subsidiarias o
latentes pueden llegar a ser activadas con lesiones de las vías espinotalámicas laterales.

5.8) MECANISMOS CENTRALES

Otro concepto importante en la investigación de los mecanismos de dolor neuropático es que la

lesión del sistema nervioso periférico puede provocar una profunda reorganización neuro-
anatómica, patofisiológica y incluso muerte celular en el neuroaxis central.

Parece que la actividad del receptor N-metil-d-aspartato (NMDA) juega una parte importante en
muchos de estos cambios. Así una nueva vía de investigación ahora se centra alrededor del
NMDA y asociados receptores en la médula espinal y quizás a niveles más altos del neuroaxis.

La activación de aferentes mielinizados tiene un significado efecto inhibitorio sobre la intensidad

de dolor producido por los PANs activos.

Algunos estímulos inocuos son capaces de producir dolor mediado por axones aferentes no
mielinizados cuando los aferentes mielinizados que inervan la misma región cutánea están
bloqueados. Hipótesis como esta contribuyen a la hipótesis de control de la puerta de entrada
de Melzack y Wall(1965) que postularon que los aferentes mielinizados activan una
interneurona inhibitoria en la sustancia gelatinosa ("la puerta") que modula la transmisión
neuronal de dolor a través de las no mielinizadas.

A pesar de todo este mecanismo no se ha visto totalmente corroborado por los resultados
clínicos. Los métodos más aplicados han sido la estimulación eléctrica transcutánea (TENS) y
la estimulación de raíces posteriores de columna dorsal o lumbar.

5.9) EXCITABILIDAD AUMENTADA DE NEURONAS TRANSMISORAS DE DOLOR

CENTRAL

La lesión de las neuronas aferentes primarias es fuente de varios cambios que ocurren en las
neuronas somato-sensoriales centrales. Dos de estos mecanismos son:

Hiperactividad por desaferenciación

Estudios experimentales han demostrado que algunas neuronas desaferenciadas del asta
dorsal, desarrollan altos niveles de actividad espontánea tras la rizotomía dorsal. Uno de los
ejemplos más claros de esto es el síndrome de desaferenciación por avulsión del plexo
braquial. La mayoría de estos enfermos tienen gran dolor.
Excitación central prolongada por inducción de nociceptor

La prolongada o repetitiva entrada de PANs no mielinizados produce un progresivo incremento

en la descarga neuronal en el asta dorsal y respuesta subjetiva al posterior estímulo cutáneo.

El wind up es un ejemplo de esto. El wind up se refiere a la observación en neuronas

nociceptivas del cuerno dorsal de que entradas idénticas repetidas de PANs no mielinizados
están asociadas a un incremento progresivo en la descarga producida por cada estímulo. El
wind up puede ser suprimido por opioides, antagonistas receptor substancia P, y bloqueantes
de los canales iónicos del receptor NMDA.

La incrementada excitabilidad de neuronas del cuerno dorsal por descargas en PANs no

mielinizados puede representar una prolongada despolarización debido a entrada de péptidos y
calcio a través del receptor NMDA. Si la substancia P y los aminoácidos que actúan sobre el
receptor NMDA contribuyen significativamente al dolor neuropático, los antagonistas de estas
acciones podrían representar otro avance terapéutico.

La ketamina tiene un efecto bloqueante sobre los canales iónicos del receptor NMDA, además
de tener otros efectos analgésicos.

6) CARACTERÍSTICAS DE DOLOR NEUROPÁTICO

Dolor en ausencia de lesión tisular continua

La iniciación demorada después de la cirugía o trauma

Disestesias, descritas como quemazón o eléctricas

Frecuentemente paroxismos, disparando o apuñalando

Dolor en superficie de pérdida sensitiva

Alodinia, sumación y after-reacción son comunes

7) El DIAGNÓSTICO puede también ser ayudado por ensayos objetivos tales como
velocidades de conducción de nervio, electromielogramas y diversos estudios de imágenes,
incluyendo TC, mielograma y RNM. Sin embargo, la interpretación de los lo anteriores ensayos
no puede hacerse en ausencia de la historia y examen clínico. Una asistencia diagnóstica
adicional para determinar la involucración posible de hiperactividad simpática es el test de
fentolamina EV.

8) MANIFESTACIONES CLÍNICAS

8.1) NEUROPATIAS PERIFÉRICAS DIFUSAS

Las manifestaciones más comunes de este tipo de neuropatía vienen causada por diabetes,
AIDS, estados de déficits relacionados con el alcohol y exposición a tóxicos

8.1.1) Neuropatía diabética:

Es la causa más frecuente de neuropatía. Una alta proporción de pacientes de diabéticos

durante algunos años sufrirá ligera o moderada neuropatía difusa sensorial. Se acompaña
frecuentemente de parestesias dolorosas y quemante y lancinante dolor. La presencia de dolor
indicará la afectación de fibras de pequeño calibre.
Existe una clara relación entre el grado de hiperglicemia y la hemoglobina glicosilada y la
presencia de neuropatía.

La diabetes puede ocasionar: Neuropatías craneales, Mononeuropatías de tronco y

extremidades, Neuropatía motora proximal (amiotrofia diabética), Neuropatía autonómica,

Polineuropatía sensitiva o sensitivo-motora

8.1.2) Neuropatía por AIDS

Hasta un 90% de pacientes con AIDS desarrollan una neuropatía

La forma más común de dolor que presentan es una neuropatía sensitiva distal y simétrica.

Debe tenerse en cuenta que los fármacos administrados a estos enfermos para el tratamiento
de las infecciones oportunistas pueden provocar neuropatías periféricas y complicar el
diagnóstico diferencial.

8.1.3) Neuropatías relacionadas con alcohol y estados deficitarios

El alcohol sólo no causa una neuropatía periférica. La causa más probable se cree que es la
deficiencia nutricional. Y es la eliminación del consumo de alcohol, la buena nutrición y los
suplementos de vitaminas los que pueden conducir a una mejora de la neuropatía.

8.1.4) Neuropatías tóxicas

El dolor es frecuente en neuropatías inducidas por talio y arsénico. Otras sustancias como el
plomo y mercurio usualmente causan neuropatías no dolorosas.

8.2) NEUROPATÍAS FOCALES

8.2.1) Síndrome de túnel carpiano

Es uno de las más comunes neuropatías por atrapamiento y a menudo ocurre sin ningún
trauma externo. Una causa frecuente del síndrome es la acción repetida o mantenida de flexión
o hiperextensión de la muñeca. Predisponen también a este síndrome el embarazo,
hipotiroidismo, acromegalia, artritis reumatoide y diabetes.

La sintomatología es una parestesia dolorosa que afecta a los tres primeros dedos. Al
progresar la compresión del mediano, el dolor aumenta y se extiende a todos los dedos, la
muñeca y el antebrazo. Tardíamente puede haber atrofia de la eminencia tenar.

8.2.2) Meralgia parestésica

A menudo ocurre tras rápidas ganancias o pérdidas de peso. En muchos pacientes sin
embargo no hay ninguna causa aparente. A menudo el problema se resuelve espontáneamente
en pocas semanas o meses. Síntomas característicos son parestesias y dolor en la cara
anterolateral del muslo. Se presenta pérdida sensitiva o hiperestesia en esa zona. La
bipedestación y la deambulación a menudo agravan el cuadro. La causa es el atrapamiento del
n. fémorocutáneo lateral en el músculo psoas, en la pelvis y más comúnmente en el punto de
unión del ligamento inguinal a la espina ilíaca anterosuperior.

8.2.3) Neuralgia postherpética: alto grado de incidencia en el dolor neuropático.

8.3) PATOLOGÍAS DIVERSAS

Finalmente podemos colocar en un gran grupo las siguientes entidades patológicas como
causantes también de dolor neuropático: CRPS I, CRPS II, Dolor de miembro fantasma,
Neuralgias, Dolor post-toracotomía, Dolor post-AVC, Síndrome talámico, Aracnoiditis,

Dolor facial atípico, Avulsión plexo braquial

9) TRATAMIENTO

Bloqueos simpáticos

Procedimientos quirúrgicos: descompresión, transposición

Técnicas neuroestimulativas: TNS, estimuladores medulares

Preparados tópicos: capsaicina, EMLA

Fármacos sistémicos:

9.1)TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

Antidepresivos tricíclicos: amitriptilina(NAdr,serotonina), desipramina(NAdr), paroxetina

(serotonina), fluoxetina (seroto)

Anticonvulsivantes: carbamazepina, clonazepam, valproato, gabapentina

Anestésicos locales: lidocaína, mexiletina

Opioides (tramadol)

Bloqueantes receptores NMDA: ketamina

Capsaicina

Corticoesteroides

Adrenérgicos  2: clonidina

TRATAMIENTO DEL DOLOR

Tratamiento Farmacológico del Dolor Neuropático

McCleane G

MICRO : El equilibrio entre las influencias excitatorias e inhibitorias en el sistema nervioso se

compromete cuando hay lesión o irritación, situación en la que surge el dolor neuropático,
tratable con medidas específicas.

Introducción

Muchos estudios sobre el dolor neuropático en el hombre se han realizado en pacientes con
neuralgia del trigémino o con neuralgia posherpética, situaciones que no son las más
frecuentes en la práctica diaria. Aún así, han permitido comprender mejor las posibilidades de
tratamiento analgésico en otras situaciones.

El dolor neuropático, señala el autor, surge por el daño o la alteración funcional del tejido
nervioso. El trauma al tejido nervioso se expresa como ardor, dolor lancinante, parestesias,
disestesias y alodinia (dolor creado por una situación habitualmente no dolorosa).

Existen escasas opciones aprobadas para el tratamiento del dolor neuropático. La investigación
al respecto fue compleja, en parte por la falta de modelos animales adecuados. Desde el punto
de vista clínico, cabe considerar a los anticonvulsivos, antidepresivos tricíclicos (ADT) y
estabilizadores de membrana, aunque en los sistemas actuales de clasificación hay notable
superposición.

Analgésicos opioides

La evidencia reciente parece indicar que diversos fármacos de este grupo, entre ellos
alfentanilo, fentanilo, morfina y oxicodona, tienen un efecto analgésico en sujetos con dolor
neuropático. Es posible que la codeína comparta estas propiedades. Sin embargo, por lo
general no son drogas ampliamente aceptadas en parte por la experiencia obtenida en otras
situaciones. El hecho de que la dosis deba incrementarse gradualmente para que se observe el
mismo efecto no es una característica favorable. Aún así, la mayoría de las preocupaciones
surgió por observaciones clínicas y no en estudios de investigación. De hecho, se requieren
estudios que evalúen la tolerancia analgésica cuando los opioides se emplean en pacientes
con dolor neuropático. Aunque nada parece indicar que estas drogas no puedan administrarse
en estos enfermos, se debe ser cuidadoso al incrementar indefinidamente la dosis en enfermos
con dolor neuropático ocasionado por patologías no terminales.

En la actualidad se dispone de opioides de gran potencia para uso por vía oral, rectal, tópica y
parenteral, inclusive epidural e intratecal. Independientemente de la vía de administración, el
sitio común de acción de cualquier opiáceo es a nivel del receptor específico. A menos que
presenten algún mecanismo diferente de acción, cabe asumir que todos son relativamente
comparables en términos de eficacia.

Tramadol

Aunque pertenece a esta familia de drogas, el tramadol tiene propiedades adicionales. Se sabe
que esta droga ejerce efecto serotoninérgico y acciones por la unión a los receptores µ; varios
estudios confirmaron la eficacia analgésica del fármaco. La impresión clínica es que la
tolerancia analgésica es menos pronunciada con tramadol que con los opioides
convencionales, por lo que sería ventajoso en comparación con otros analgésicos opioides.

Drogas anticonvulsivantes

Históricamente, la fenitoína fue el primer anticonvulsivante con efecto analgésico sobre el dolor
neuropático. La fenitoína parece ejercer antagonismo sobre los canales de sodio, una acción
que comparte con la carbamazepina. Sin embargo, uno de estos fármacos puede ser eficaz
mientras que el otro no, fenómeno que sugiere acción sobre canales de sodio diferentes. En
forma opuesta, la gabapentina puede actuar sobre la subunidad alfa delta 2 del canal de calcio
e inhibir la liberación de glutamato. La lamotrigina en cambio actúa sobre los canales catiónicos
de voltaje.

El clonazepam es un agonista GABA débil mientras que un nuevo anticonvulsivante (SPM 927)
parece actuar sobre los canales de glicina sensibles a estricnina. En forma global, los
anticonvulsivos son un grupo de drogas que comparten el efecto clínico aunque por
mecanismos de acción diferentes. Por este motivo es razonable cambiar un fármaco por otro
cuando la respuesta del paciente no responde en la forma esperada.

Fenitoína/fosfenitoína
La fenitoína, a pesar de que fue una de las primeras drogas usadas como analgésico, ya no se
utiliza por la taquifilaxia y porque se asocia con un perfil de toxicidad particular. El uso
prolongado se acompaña de inducción hepática enzimática e hiperplasia gingival, algunas de
las complicaciones más frecuentes. Además, puede inducir sedación y alteraciones cognitivas.
Sin embargo, es eficaz en la reducción del dolor neuropático en sujetos con neuropatía
diabética.

La administración por vía intravenosa puede asociarse con necrosis de piel en caso de
extravasación. La fosfenitoína, un preparado hidrosoluble, es la prodroga de la fenitoína con pH
casi normal por lo que carece de dicho riesgo. Parece ser un analgésico eficaz cuando se la
usa por vía intramuscular o intravenosa, vías útiles cuando no puede emplearse de manera
oral.

Carbamazepina

Sigue siendo la mejor opción entre los anticonvulsivantes para el alivio del dolor neuropático.
Sin embargo, su uso prolongado se asocia con numerosos efectos adversos, entre ellos
inducción enzimática hepática, modificaciones en los niveles de los lípidos en sangre, cambios
en la concentración de hormonas sexuales, descenso del sodio y aumento del peso corporal.
Es estructuralmente similar a los ADT, y al igual que ellos tiene un efecto antagonista sobre los
canales de sodio. También es probable que tenga acción central y periférica sobre los canales
de adenosina, y puede inhibir la liberación de glutamato.

La oxcarbazepina es un derivado de la carbamazepina que comparte su acción analgésica

aunque aparentemente con mejor perfil de seguridad.

Gabapentina

El uso de gabapentina en pacientes con dolor neuropático está universalmente aceptado. A

pesar de ser parecida al GABA, no actúa sobre dichos receptores sino sobre la subunidad alfa
delta 2 de los receptores de calcio. Su eficacia no sólo se comprobó en pacientes con dolor
neuropático -neuralgia del trigémino, neuralgia posherpética y neuropatía diabética- sino
también en otras situaciones, entre ellas esclerosis múltiple y dolor asociado con cáncer. El
aumento gradual de la dosis puede reducir las manifestaciones adversas, relativamente
comunes al inicio de la terapia.

Lamotrigina

Existe evidencia de que esta droga puede ser eficaz en el alivio del dolor neuropático incluso
en pacientes en quienes fracasaron otras medidas analgésicas, como la cirugía. La erupción
cutánea es el efecto adverso más frecuente. Además, puede ser necesario el tratamiento
durante 6 semanas para que se observen los efectos, por lo que no es útil en situaciones
agudas. Asimismo, parece requerirse una dosis relativamente alta para obtener el efecto
analgésico. Debido a su larga vida media puede administrarse una vez por día. Al contrario de
los anticonvulsivantes tradicionales, las alteraciones cognitivas y la sedación son efectos
mucho menos frecuentes. El efecto analgésico es similar al que se obtiene con gabapentina y
debido a que tienen mecanismos de acción diferentes es razonable probar con cada una de
ellas en pacientes que no responden favorablemente.

Acido valproico

La evidencia que avala la eficacia del ácido valproico para tratar el dolor neuropático es
relativamente escasa. Uno de sus principales atributos parece ser su buen perfil de seguridad.
Se ha visto que el fármaco es bien tolerado en pacientes con neuropatía diabética. Se
considera que actúa al aumentar la síntesis e inhibir la degradación del GABA (un
neurotransmisor inhibitorio).

Topiramato
Entre sus acciones cabe destacar el bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje y
potenciar la acción inhibitoria del GABA. Su uso en el dolor neuropático se basa en casos
anecdóticos. Un estudio aleatorizado y controlado con placebo reveló que el fármaco no es
eficaz en el alivio del dolor en individuos con neuralgia del trigémino.

Antidepresivos tricíclicos (ADT)

A diferencia de los anticonvulsivos, los ADT tienen una estructura química semejante y por
ende comparten el mecanismo de acción. Así, es menos razonable cambiar una droga por otra
de esta clase cuando el enfermo no responde en forma adecuada. No obstante, cada uno se
asocia con un perfil de seguridad distinto.

Amitriptilina e imipramina, clomipramina, desipramina y doxepina son eficaces en dolor

neuropático, independientemente del efecto antidepresivo. Se considera que estos fármacos
afectan numerosos sitios en la vía del dolor, tanto a nivel central como periférico. Sin embargo,
algunos grupos no pudieron confirmar la utilidad de estos fármacos en el tratamiento del dolor
neuropático.

ADT tópicos

Esta forma de administración se asocia con reducción de los efectos adversos. Empero sólo es
aplicable cuando la zona de dolor neuropático es relativamente pequeña. El tiempo necesario
para comprobar analgesia es de 2 a 4 semanas, similar a lo que ocurre cuando se emplea la
vía oral. La evidencia a partir de estudios animales confirma un mecanismo de acción
periférico. Por el momento no existen ADT aprobados para este uso, pero se dispone de
doxepina al 5% en crema, aprobada para el tratamiento del prurito en pacientes con eccema.

Efectos adversos de los ADT

No son infrecuentes. Las manifestaciones anticolinérgicas incluyen visión borrosa,

constipación, alteraciones vesicales, taquicardia y dificultades eyaculatorias. Los efectos
adversos histaminérgicos incluyen sedación y aumento de peso. Puede aparecer hipotensión
ortostática por el bloqueo de los receptores alfa adrenérgicos. Un grupo británico estudió la
mortalidad atribuible al uso de ADT. Aunque muchos eventos estuvieron relacionados con
sobredosis, algunos ocurrieron con dosis normales. En pacientes que recibieron ADT, hubo
200.9 muertes por millón de prescripciones en relación con desipramina; 38 muertes por millón
de indicaciones de amitriptilina y 32.8 y 25.2 fallecimientos en asociación con el uso de
doxepina y clomipramina, respectivamente. Los índices de mortalidad fueron significativamente
más bajos con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina que con los ADT.
Aunque los resultados no pueden considerarse definitivos, brindan la base para profundizar la
investigación. Por el momento, se considera que los ADT sólo deben utilizarse cuando hay
evidencia de analgesia luego de un período razonable de tiempo y cuando se asocian con
marcada mejoría en la calidad de vida.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

La serotonina es un potente neurotransmisor en las vías centrales excitatorias y, en

consecuencia, es esperable que estos fármacos tengan efecto analgésico. Además, el perfil de
seguridad es mayor que el de los ADT. Lamentablemente, los estudios al respecto mostraron
una potencia algo inferior a la de los ADT.

Estabilizadores de membrana

La mexiletina se usó en el tratamiento de arritmias cardíacas durante muchos años. Debido a

que los estabilizadores de membrana son antagonistas de los canales de sodio, también
ejercen efecto analgésico. La utilidad de la mexiletina se confirmó en modelos animales de
diabetes así como también en pacientes con neuropatía diabética y con lesión de nervios
periféricos. Desafortunadamente, la droga tiene un margen terapéutico bajo por la frecuencia
con que aparecen efectos adversos en relación con dosis habituales.

Anestésicos locales en forma tópica

Se han utilizado ampliamente para aliviar el dolor asociado con el uso de cánulas venosas.
Desde la introducción reciente de parches de lidocaína al 5% es posible su aplicación en el
tratamiento del dolor neuropático. Hay evidencia de su utilidad en neuralgia posherpética y en
otras situaciones de dolor neuropático. El efecto de la lidocaína parece relacionado con el
componente alodínico del dolor neuropático.

Anestésicos generales para uso tópico

Es bien sabido que estos fármacos son antagonistas de los canales de sodio y también es
probable que reduzcan las descargas ectópicas de los ganglios de las raíces dorsales sin
bloquear la conducción nerviosa. Asimismo, parecen interferir con la neurotransmisión mediada
por la sustancia P con depresión selectiva de la actividad de las fibras aferentes C en médula.
La evidencia clínica sugiere que la lidocaína por vía intravenosa puede tener efectos favorables
en pacientes con neuropatía diabética, neuralgia posherpética y dolor ciático, entre otras
condiciones.

Capsaicina

El mecanismo por el cual la capsaicina induce analgesia se relaciona aparentemente con la

depleción de sustancia P en las terminales nerviosas sensitivas. Sin embargo, como la
depleción es reversible, en el dolor crónico debe emplearse en forma sostenida. Las molestias
que se producen durante las primeras aplicaciones revierten con el uso prolongado. Debe
aplicarse 4 veces por día, al menos durante 4 semanas. La aplicación simultánea de
anestésicos locales o trinitrato de glicerina puede reducir la sensación de ardor que genera la
capsaicina.

Baclofeno

El baclofeno, un relajante muscular, ejerce efecto analgésico al actuar como agonista de los
receptores GABA-2 inhibitorios. Existe evidencia de que en pacientes con neuralgia del
trigémino reduce la frecuencia y gravedad de los ataques. Sin embargo, este beneficio no
parece observarse en otras situaciones de dolor neuropático. Otras ventajas del fármaco son
su buen perfil de seguridad y la disminución de los calambres musculares que a menudo
ocurren en forma simultánea con el dolor neuropático agudo.

Clonidina. Otras modalidades de tratamiento

Originariamente se la empleó en el tratamiento de la hipertensión y migraña. Está disponible

para uso sistémico o tópico. Cuando se la utiliza en forma local, parece incrementar la
liberación de sustancias endógenas símil encefalina. Los efectos adversos -sequedad de boca,
hipotensión ortostática y sedación- son menos frecuentes con el uso local. Otras posibles vías
para el alivio del dolor neuropático incluyen la aplicación perineural, epidural e intratecal.

Conclusiones

Sólo existen unas pocas drogas con aprobación específica para el tratamiento del dolor
neuropático. Aunque se conocen numerosos fármacos con probada acción analgésica, la falta
de aprobación limita su uso por médicos no especialistas. En general, puede considerarse al
tramadol como fármaco de primera línea seguido por alguno de los ADT. Los parches de
lidocaína y la capsaicina son otras alternativas útiles. Ante la falta de respuesta puede
intentarse el uso de anticonvulsivantes o baclofeno (en neuralgia del trigémino).
Ref : INET, SAMET, TTDOLOR