Asignatura: Farmacia clínica

Ricardo Nalda FECHA: 13/02/2020

Espacio TEMA 3. VARIABLES CON RELEVANCIA CLÍNICA EN LOS

TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS.
CONTENIDO
El objetivo de este tema es conocer cuales son las variables genéricas con mayor relevancia clínica en la mayoría
de tratamientos. La mayoría de ellos (excepto el genotipo) tienen impacto fundamentalmente en la
farmacocinética. Dentro de la variabilidad que hay en un tratamiento farmacológico la mayoría de la variabilidad
es farmacocinética.

1. FILTRACIÓN RENAL GLOMERULAR ............................................................................................................. 1

2. FUNCIONALIDAD HEPÁTICA ......................................................................................................................... 2
3. UNIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS........................................................................................................... 3
4. GENOTIPOS ........................................................................................................................................................ 5
5. PESO..................................................................................................................................................................... 5

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1. FILTRACIÓN RENAL GLOMERULAR

Para empezar veremos como funciona el riñón, como filtra el glomérulo, todo lo que se filtra se vuleve a reabsorver, así
no vamos perdiendo agua por la orina (no sería eficiente), por ejemplo cuando bebes mucha agua no reabsorbes ya que
la cantidad de agua que podemos tener dentro del organismo es limitada. Además de la reabsorción de agua y
minerales que queremos que no se pierdan tenemos una secreción activa para eliminar ciertas sustancias.

GFR (Glomerular Filtration Rate/ Rango de Filtrado Glomerular). Es una de las variables que se mira primero cuando se
va a establecer el tratamiento farmacológico del paciente, y se define como el volumen de sangre que pasa a orina por
minuto a treavés del glomérulo. Dependiendo de la función renal daremos al paciente una dosis u otra de fármaco. Esto
se suele ver para fármacos más complejos (en los analgésicos no tenemos un impacto clínico real).

Esta variable es la más utilizada para calcular y explicar una parte de la variabilidad de los aclaramientos de los fármacos
en la población. En la imagen nos explica lo siguiente:

- El rango normal de GFR es de 100-130mL/min/1,73m2. Pero si hay patologías renales, el GFR se puede ver
disminuido, afectando al aclaramiento renal de algunos fármacos que presentan excreción por filtración.
- La excreción de un fármaco es = Filtración – Reabsorción + Secreción activa. Estos tres parámetros son los que
definen la excreción de un fármaco.
- El punto 1 ilustra la filtración glomerular y es un buen indicativo de la función renal y muy buen indicativo de
aquellos fármacos que se eliminan por filtración glomerular. (sin contar la reabsorción y la secreción).
- Si el fármaco no se reabsorbe ni se secreta de manera significativa, el aclaramiento renal es aproximadamente
igual a la filtración glomerular porque lo que se filtra va a ser lo que se excrete, ya que no hay reabsorción ni
secreción activa del fármaco.
- Si el fármaco se reabsorbe significativamente el aclaramiento renal será menor que la filtración glomerular.
- Si el fármaco se filtra, no se reabsorbe y además hay una secreción activa (se excreta significativamente) el
aclaramiento renal será mayor que la filtración glomerular.
- Aclaramiento global es la suma de todos los aclaramientos (la suma de aclaramiento renal más aclaramiento
hepático).

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ESTIMACIÓN DE LA FILTRACIÓN RENAL GLOMERULAR

Tenemos varias formas para calcular la filtración glomerular para un paciente, en este caso las vamos a explicar de
menos práctica y mas exacta a mas practica y menos exacto (más usado).

1. ESTIMACIÓN GFR (PRODUCTO EXÓGENO X).

Medir la filtración glomerular de una sustancia exógena “x” es la manera más exacta pero es la menos prácica y tiene
que tener las siguientes características:

- Sustáncia exógena (que no se produzca de manera endógena).

- Excreción por vía renal de manera total para facilitar los cálculos (no aclaramiento hepático, no puede
secretarse en bilis, heces, etc.)
- No se reabsorba ni se excrete (solo por filtración glomerular).

En esta situación administramos la dosis por vía IV y medimos su aclaramiento renal que tendrá que ser
aproximadamente: GFR=CLx

Ejemplos de sustancias exógenas (no endógenas): Inulina, ácido paraaminohipúrico u otros y que no sean sustancias
tóxicas.

Se da una dosis, se miden las concentraciones, se elimina y calculamos el aclaramiento y hacemos una curva.

2. ESTIMACIÓN GFR CON CRCL PLASMA + ORINA

Esta forma de calcular el GFR es más práctica y más o menos exacta, no igual que la anterior. Calculando el aclaramiento
de la creatinina a partir de las concentraciones de plasma (producción endógena) y orina (eliminación).

La creatinina es una sustancia que segregamos de manera endógena, que tiene una velocidad de producción constante
durante todo el día y noche, y esto parmite que cualquier medida de concentración en cualquier momento del día sea
útil. No hay reabsorción y la excreción activa es baja (10-20%). Por lo tanto, en esta situación el aclaramiento de
creatinina es igual que la filtración glomerular. Hay que tener en cuenta que en este caso se asume que es algo mayor
que el GFR (excreción activa).

La mayoría de veces se mide en plasma (pero como temos algún error a veces) se mide en ambos de manera exacta y
esto se hace así porque tenemos una producción de creatinina endógena que no podemos calcular solo con
concentraciones plasmáticas, para tener una medida exacta necesitaríamos también concentraciones en orina. Ya que si
sólo midiéramos las concentraciones plasmáticas y este valor nos diera alto pensaríamos que no se está eliminando. Un
motivo que puede darnos valores altos es ue se esté produciendo mucha creatinina.

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Esto tiene como inconveniente que se necesitan datos de plasma y orina. Esto es difícil operativamente (a nivel práctico)
ya que hay que recoger orina de 24 horas y puede darse una recogida incompleta con la consecuente infraestimación
del CrCL (la cantidad de fármaco que se estima que se ha eliminado mediante orina en 24 horas sea menor de la que
realmente el paciente ha eliminado).

Para evitar dichos inconvenientes, se puede realizar aproximaciones solo con [Crserum].

3. ESTIMACIÓN GFR CON CRCL (SOLO PLASMA).

Debido a los problemas del anterior método se suelen hacer aproximaciones o estimaciones calculando el aclaramiento
de creatinina a partir de las concentraciones de plasma únicamente.

La concentración de creatinina que tenemos es el resultado de la velocidad de producción (Vpr) menos la velocidad de
eliminación (Vel).

En un paciente estable (enfermo crónico o sano) se asume que la concentración en sangre es relativamente constante,
por lo que la diferencial es 0. Esto implica que la velocidad de producción es igual a la de eliminación. Hay que tener en
cuenta que la Vpr es de Orden 0 y a Vel es de Orden 1.

Tenemos que recordar que la velocidad de eliminación no es igual a la constante de eliminación por lo que la constante
de producción no es igual a la constante de eliminación.

a) CONSIDERACIONES CÁLCULO CLCR CON CRSER

La concentración de creatinina sérica depende tanto de la velocidad de producción (Vpr) , que al ser de orden cero sería
lo mismo que decir la constante de producción, (a modo de recordatorio en Orden 0 la velocidad es igual a la constante
y en Orden uno velocidad igual a constante por concentración) como del aclaramiento Kelcr.

Al no coger muestras de orina, se asume que la velocidad de producción es relativamente constante para las variables
consideradas (edad, peso, género, raza, etc).

Eso no es válido para personas que se desvíen mucho de esa velocidad de producción de creatinina (culturistas con
mucha masa muscular), pacientes extremadamente delgados (caquexia, con poca masa muscular), obesos, etc.),
pacientes con una desviación grande entre las proporciones de peso y músculo. En estos casos:

- Sería recomendable la estimación exacta mediante sangre y orina.

- También hay veces en las que se truncan los valores, es decir, si la creatinina sérica es menor de 0,6 mg/dL se
toma ese valor como el inferior, porque este valor tan bajo es debido a una desnutrición extrema.

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La velocidad de producción y el aclaramiento (la constante de eliminación) disminuyen más o menos proporcionalmente
con la edad, aunque la creatinina sérica en pacientes sin patologías subyacentes sea más o menos constantes en
adultos, es decir, un valor de creatinina sérica constante no es indicativo de tener un mismo aclaramiento ya que con la
edad este disminuye. Puedes tener valores de creatinina constantes y sin embargo disminuir el aclaramiento (disminuir
la función renal). Por esta razón hay que tener en cuenta la edad.

b) ESTIMACIÓN GFR MEDIANTE ACLARAMIENTO (CL) DE CREATININA

Considerando que la velocidad de producción es relativamente constante en relación a las covariables, se han
desarrollado diversas fórmulas empíricas que correlación al aclaramiento de creatinina con la [Cr], siendo la más famosa
la de Cockcroft-Gault. La creatinina se multiplica por 0,85 en mujeres debido a que producen menos que los hombres,
aproximadamente un 15%.

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c) ESTIMACION GFR MEDIANTE MDRD (6 Y 4)

Hay otras fórmulas que se basan en el mismo principio también tienen en cuenta la albúmina, la raza, el
sexo, la edad. Pueden dar resultados distintos, cada una de estas ecuaciones tienen todas las variables o
sólo algunas. En raza negra se multiplica por 1,18 mientras que si es raza blanca se multiplica por 1.

Al final tenemos diferentes fórmulas para calcular el aclaramiento renal, la que tendremos que usar será
la que esté indicada en los protocolos de ese fármaco (sea peor o sea mejor). Si los cambios de dosis se
han fijado en función de una de las ecuaciones se deberá utilizar la misma.

EJEMPLO DE ACLARAMIENTO DE CREATININA EN CEFAPIMA:

En la imagen aparece el perfil de concentraciones plasmáticas dependiendo del aclaramiento de creatinina. Se puede
observar que según el aclaramiento que tenga el paciente, las concentraciones plasmáticas varían mucho. Esto es una
demostración de que en este fármaco hay que tener en cuenta esta covariable.

2. FUNCIÓN HEPÁTICA
La función hepática es importante para aquellos fármacos que se metabolizan antes de eliminarse. La disminución de la
función hepática provoca una disminución proporcional en todas las enzimas y por tanto la metabolización dependerá
de esta.

En pacientes que han perdido parte de su función hepática como por ejemplo cirróticos, ven disminuida la
metabolización y, por lo tanto, aumentan las concentraciones del fármaco en sangre.

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En una dosis oral normal la curva primero aumenta y luego disminuye, digamos que el aclaramiento hepático es
correcto, si vemos el gráfico de al lado, el paciente cirrótico las concentraciones iniciales son mucho más elevadas esto
se debe al primer paso hepático y como tiene la función hepática disminuida la curva no baja (las concentraciones no
disminuyen). Algo parecido (pero menos pronunciado) ocurre con fármacos vía intravenosa.

¿Cómo podemos cuantificar la función hepática?

Determinando solo si es o no cirrótico o de manera más cualitativa como sería utilizando la puntuación Child- Pugh
score (mide por muchas variables) que determina la función hepática midiendo la albumina, bilirrubina, el INR,
presencia/ausencia de ascitis y de encefalopatía hepática, obteniendo una puntuación. Dependiendo de la puntuación
nos dará el porcentaje de probabilidad de supervivencia.

En el siguiente ejemplo vemos las diferentes puntuaciones del Amprenavir según su función hepática:

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A mayor puntuación, mayor daño hepático, y mayores son las concentraciones de AUC del fármaco, por tanto menor es
la metabolización por parte del hígado.

3. UNIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

La cantidad de fármaco libre varía con la concentración de proteínas. Factores a considerar:

- En muchos laboratorios se suele medir Cp total para los fármacos, ya que es más fácil y más barato que solo
medir la concentración de la fracción libre.
- Los rangos o dianas terapéuticas están construidas para Cp total. Lo tendremos que medir en concentración
total también. Esto también vale para los márgenes terapéuticos y siempre nos tendremos que guiar por quién
haya hecho el estudio ya que puede utilizar Cptotal o Cplibre.
- La fracción libre (fL) del fármaco es la que produce efecto/toxicidad, por lo que esta es la más importante.

Asunciones:

- La fL se mantiene constante en el rango de [proteínas] considerado.

- La fL debe ser pequeña (<0,1), para tener relevancia clínica.

Posibilidades de actuación, para poder evitar esto y ver la fracción libre podemos optar por:

- Transformar la concentración observada en una concentración corregida para un nivel de proteínas normal.
¿Cómo podemos medir la concentración total y al mismo tiempo tener una idea de cuanto hay libre y cuánto
no? Pues con la concentración plasmática corregida, que es igual a la concentración total que hemos
observado; partido por la albúmina que tiene el paciente, partido por la albúmina en rango normal y más la
fracción libre del fármaco que generalmente es 0,1. Esta descripción hace referencia a la ecuación que vemos
aquí:

- Modificar el rango o diana terapéutica para el nivel de proteínas del paciente. Esta parte dijo que la dejaba
para explicarla en las prácticas.

No todos los fármacos hay que mirar el desplazamiento ni la unión a proteínas plasmáticas, sólo aquellos que tengan
una unión mayor del 30%, es decir, que la fracción libre sea un 10% o menor es cuando tiene relevancia clínica. En estos
casos es cuando hay que tener cuidado, por si hay una hipoalbuminemia u otros fármacos que compitan por esa unión.

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4. GENOTIPOS
Las mutaciones pueden afectar tanto a la parte farmacocinética como a la parte farmacodinámica, en la mayoría
de fármacos las mutaciones que nos interesan son en la parte de farmacocinética.

Las mutaciones en la farmacodinámica son más importantes en cáncer, porque muchas terapias van dirigidas a
receptores específicos de las células tumorales (y estas mutan muchas veces). Por lo que la farmacodinamia se ve
afectada por mutaciones en uniones a receptor, transducción de la señal, etc… Este tipo de mutaciones generan
poblaciones multimodales.

En la gráfica podemos ver como tenemos la curva verde (la primera) y otra curva azul (la segunda), de un grupo de
población con un gen que afecta al aclaramiento de manera distinta al otro grupo de población.

¿Qué ocurre cuando no vemos este gen? Que medimos el aclaramiento a X pacientes y hacemos una media. Si no
hubiéramos medido el genotipo tendríamos una curva que quedaría en medio de las dos curvas que presentan las
mutaciones (por lo que si establecemos la dosis en este segundo caso se nos escaparían muchos pacientes a ambos
lados y nos pasaría algo parecido como la diapositiva del caso de la Nortriptilina:

Si damos la misma dosis, los metabolizadores rápidos (o ultra rápidos) tendrán una menor concentración en
plasma del fármaco que los lentos. Por lo que a los metabolizadores ultra rápidos habría que subirles la dosis
mientras que a los metabolizadores lentos habría que bajarles la dosis. Esto lo podemos saber midiendo
concentraciones plasmáticas, pero también se puede medir el genotipo y ver qué tipo de enzimas tiene el
paciente.

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En esta diapositiva tenemos lo que deberíamos hacer si hubiéramos medido el genotipo, si se hiciera en según que
fármacos el rendimiento sería mayor (sobre todo con los fármacos antidepresivos, entre otros).

En esta imagen tenemos (D es el fármaco padre) y M (el metabolito). La flecha roja es la vía que se inhibe. Y al lado
(en inglés) tenemos los supuestos: si el fármaco es activo (Drug is active) o si el metabolito es activo (metabolite is
active).

Problemas de la inhibición de alguna vía (mayoritaria/minoritaria) cuando el fármaco genera metabolitos:

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En el primer caso, si el fármaco se metaboliza principalmente formando un metabolito y se inhibe esta vía y
además el fármaco es activo, observaremos unas concentraciones elevadas del fármaco y el metabolito se verá
disminuido y, por lo tanto, una respuesta exagerada. Si es el metabolito el que es activo no habrá eficacia
(respuesta disminuida), ya que es la única vía de eliminación del fármaco.

En el segundo caso, cuando se inhibe la eliminación del metabolito, si el fármaco es activo no veremos cambio en
el efecto, en cambio sí es el metabolito el activo habrá una mayor concentración de metabolito y, por lo tanto, una
respuesta mayor (toxicidad).

En el tercer caso, cuando el fármaco es activo y tiene dos rutas de eliminación (se elimina tal cual o se metaboliza)
y la ruta del metabolito se inhibe el cambio en la respuesta será menor que en le primer caso y si el metabolito es
el que es activo la respuesta se verá disminuida pero no llegaría a toxicidad.

En el último caso, si el fármaco es activo y se inhibe la ruta de eliminación del metabolito no tendremos cambios
en la respuesta, pero si es el metabolito el que es activo veremos un pequeño aumento en la respuesta (ligera
toxicidad).

El ejemplo de la codeína:

La codeína, en la primera gráfica no presenta casi diferencias para metabolizadores ultra rápidos y lentos, pero
cuando esta se metaboliza en morfina por la enzima CYP2D6 (vía minoritaria ero la única que la transforma), que
es la parte eficaz a nivel de dolor, antitusígeno, etc. Esta enzima es una vía minoritaria para la eliminación de
codeína, la mayoría se elimina por conjugación, pero es la única vía que permite su transformación en morfina.

Por tanto en la primera gráfica, a la codeína no le importa el tipo de población que sea, ya que se elimina muy poco
por aquí y por eso las curvas son prácticamente iguales para los 3 tipos de población. Sin embargo, las curvas de
morfina no, y esto provoca que en la población de metabolizadores lentos o pobres haya muy poca concentración
de morfina y un menor efecto.

Esto es importante para madres embarazadas que tomen codeína ya que, aunque la madre tenga concentraciones
casi nulas de morfina puede ser que el bebe sí que tenga concentraciones elevadas, porque la madre y el hijo
pueden tener enzimas con diferente actividad (pobre, normal o ultrarrápida).

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5. PESO
El peso es uno de los parámetros más utilizados, también, para ajustar dosis. Como ya se ha dicho no es para
fármacos que normalmente utilizamos (ej. Paracetamol), el margen terapéutico es tan grande que se suele dar en
exceso. En este caso es el parámetro utilizado para escalar el aclaramiento. La fórmula que se utiliza es la siguiente
y se cumple muy bien para todos los fármacos y pacientes, excepto en los niños:

CLTip = aclaramiento típico (medio) WT = peso

Para los niños o bebes hay que usar una rectificación de la fórmula que es el grado de maduración de los sistemas
enzimáticos, normalmente menor de dos años. La fórmula es igual pero se le multiplica el factor de maduración.

PMA = edad postmenstrual. Edad que tiene el niño calculado desde la última falta de la menstruación de la madre
(de esta manera incluye si el niño ha nacido a término o es prematuro). De esta manera cuando el niño nace a los 9
meses tendría una edad postmenstrual de 9 meses.

T50 y Hill son dos factores específicos de cada fármaco.

En estas gráficas podemos observar como si solo se utiliza el peso, no se predice bien en pesos muy bajitos (zona
grisácea no llega a los pesos más pequeños que se representan por la línea roja). En cambio, si tenemos en cuenta
la maduración sí que se puede predecir bien en pesos bajos como en el caso de los bebes y niños.

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Por último, hay que tener en cuenta los factores de confusión. Un factor de confusión es cuando consideras que
dos variables tienen un impacto clínico en el fármaco y resulta que las dos variables están muy relacionadas entre
ellas, y entonces tendríamos que considerar una de ellas y no las dos. De estas dos tendríamos que considerar la
más básica (la más fisiológica).

Por ejemplo, puede haber diferencias del aclaramiento en distintas razas (blanca y negra) y que el aclaramiento en
raza negra es un 20% mayor de media que en raza blanca. A su vez se ve que genéticamente hay un gen que
aumenta un 20% el aclaramiento también dependiente de la raza. Lo que puede pasar es que en la raza negra sea
mucho más probable la mutación que en la raza blanca. ¿Qué tendríamos que mirar? ¿Qué sería lo más
fisiológico?, en este caso lo más fisiológico y en lo que nos tendríamos que fijar sería en la mutación.

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