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Harrison. Principios de Medicina Interna, 20e

Capítulo 285: Fibrosis quística

Eric J. Sorscher

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La fibrosis quística (CF, cystic fibrosis) es una exocrinopatía autosómica recesiva que afecta diversos tejidos epiteliales. El producto génico que
causa CF, el regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) actúa
como un conducto aniónico en las membranas plasmáticas apicales (luminales) de las células epiteliales, y regula el volumen y la composición de la
secreción exocrina. Los conocimientos cada vez más amplios y complejos de la genética molecular del CFTR y la bioquímica de proteínas de membrana
han facilitado la identificación de fármacos contra CF, y diversas sustancias nuevas que recientemente han sido aprobadas o están ya en la fase de
pruebas clínicas.

Manifestaciones de vías respiratorias

La morbilidad y la mortalidad importantes que surgen con la CF pueden atribuirse al deterioro de la función respiratoria, que se caracteriza por la
presencia de abundantes secreciones hiperviscosas y adherentes que obstruyen las vías respiratorias de calibres pequeño y mediano. Es muy difícil la
expulsión de secreciones de las vías respiratorias en la CF, y una flora bacteriana compleja, que incluye Stapylococcus aureus, Haemophilus influenzae
y Pseudomonas aeruginosa (entre otros patógenos), se identifica sistemáticamente en cultivos del esputo de CF. El análisis del microbioma ha
identificado cientos de otras especies bacterianas en los pulmones de los pacientes con CF, aunque su relación con la insuficiencia pulmonar aún no
se ha determinado. La inflamación pulmonar consistente en un entorno en que el moco está espeso y hay infección bacteriana crónica culmina en
daño colateral de tejidos y agrava todavía más el deterioro de la función respiratoria. Los microorganismos como P. aeruginosa poseen un mecanismo
estereotípico de patogenia; un hecho centinela y de colonización precoz suele causar la infección pulmonar permanente por parte de la misma cepa
genética. Tras un periodo de varios años, P. aeruginosa se desarrolla en los pulmones de CF para adoptar un fenotipo mucoide (atribuible a la
liberación de un exoproducto de alginato) que le confiere ventajas selectivas respecto a los patógenos, y un mal pronóstico para el hospedador. Las
estrategias para erradicar P. aeruginosa en el comienzo del desarrollo de la enfermedad han sido fructíferas y, según expertos, mejoran
significativamente el pronóstico si se les practica en forma sostenida.

Signos pancreáticos

El nombre completo de la enfermedad, fibrosis quística del páncreas, denota la profunda destrucción hística de la porción exocrina del páncreas, y
como resultado el desarrollo de cicatrices fibróticas, grasa como tejido de sustitución, o ambos fenómenos, proliferación quística, desaparición del
tejido acinar y desaparición de la estructura normal del páncreas. Al igual que ocurre en el pulmón, las secreciones exocrinas firmes (a menudo
denominadas concreciones) obstruyen los conductos pancreáticos y deterioran la producción y el flujo de enzimas digestivas al duodeno. Las
secuelas de la insuficiencia pancreática exocrina incluyen absorción insuficiente crónica, retraso del crecimiento, hipovitaminosis liposoluble, altos
niveles de tripsinógeno inmunorreactivo en suero (una prueba diagnóstica utilizada en la detección sistemática neonatal) y la pérdida de masa celular
de los islotes de Langerhans. La diabetes mellitus relacionada con la CF se manifiesta en más de 30% de los adultos con la enfermedad y es
probablemente multifactorial en su naturaleza (atribuible a la destrucción progresiva del páncreas endocrino, resistencia a la insulina por cortisol y
factores adicionales).

Daños diversos a los órganos

Al igual que en la fibrosis quística del pulmón y el páncreas, las secreciones espesas y adherentes deterioran otros tejidos exocrinos. En las piezas
patológicas suelen observarse obstrucción de los conductos biliares intrahepáticos y fibrosis del parénquima, y se advierte cirrosis multilobulillar en 4
a 15% de individuos con CF e insuficiencia hepática notable como manifestación resultante en adultos. Es difícil la excreción del contenido del
intestino (luz), lo cual ocasiona íleo meconial (ocurre en 10-20% de los neonatos con CF), o un síndrome obstructivo de la porción distal de intestino
en personas de mayor edad. Los varones de manera típica presentan involución completa del conducto deferente e infecundidad (a pesar de que su
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espermatogénesis es funcional) y ∼99% de los que tienen CF son estériles. No se conoce con detalle el origen de este defecto anatómico en elPage
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aparato
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genitourinario del varón, pero podría representar una anormalidad del desarrollo consecuencia de secreción alterada por el vaso o sus estructuras
asociadas. Las anormalidades en las secreciones del aparato reproductor de la mujer posiblemente contribuyan a una mayor incidencia de esterilidad
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Al igual que en la fibrosis quística del pulmón y el páncreas, las secreciones espesas y adherentes deterioran otros tejidos exocrinos. En las piezas
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patológicas suelen observarse obstrucción de los conductos biliares intrahepáticos y fibrosis del parénquima, y se advierte cirrosis multilobulillar en 4
a 15% de individuos con CF e insuficiencia hepática notable como manifestación resultante en adultos. Es difícil la excreción del contenido del
intestino (luz), lo cual ocasiona íleo meconial (ocurre en 10-20% de los neonatos con CF), o un síndrome obstructivo de la porción distal de intestino
en personas de mayor edad. Los varones de manera típica presentan involución completa del conducto deferente e infecundidad (a pesar de que su
espermatogénesis es funcional) y ∼99% de los que tienen CF son estériles. No se conoce con detalle el origen de este defecto anatómico en el aparato
genitourinario del varón, pero podría representar una anormalidad del desarrollo consecuencia de secreción alterada por el vaso o sus estructuras
asociadas. Las anormalidades en las secreciones del aparato reproductor de la mujer posiblemente contribuyan a una mayor incidencia de esterilidad
entre quienes padecen la enfermedad. En muchos de los sujetos con CF hay signos radiográficos de sinusitis y se vincula con patógenos similares a los
identificados en la zona baja de vías respiratorias, lo cual sugiere que los senos paranasales podrían actuar como un reservorio para la siembra de
bacterias.

PATOGENIA
Regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR)

El CFTR es una proteína integral de membrana que actúa como un conducto aniónico epitelial. La molécula, compuesta de ∼1 480 aminoácidos,
codifica un conducto pasivo para el transporte de cloruro y bicarbonato a través de las membranas plasmáticas de los tejidos epiteliales, con dirección
del flujo iónico que depende de la fuerza impulsora electroquímica. La regulación del CFTR incluye la conformación cíclica entre la configuración
abierta y la cerrada, y aumenta por hidrólisis de trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate). El flujo aniónico mediado por CFTR no
comprende el transporte activo contra un gradiente de concentración, pero utiliza la energía generada por la hidrólisis de ATP como signo básico de la
mecanoquímica y la regulación de conductos iónicos.

El CFTR está situado en las membranas plasmáticas apicales de células epiteliales acinares y de otro tipo, en las cuales regula el grado y la composición
de la secreción por parte de las glándulas exocrinas. En innumerables epitelios, la liberación de cloruro y bicarbonato es seguida de forma pasiva por
el flujo de agua, lo cual permite la movilización y eliminación de los productos exocrinos. A lo largo de toda la mucosa respiratoria se necesita CFTR
para que la capa de líquido periciliar (PCL, periciliary fluid layer) alcance la profundidad suficiente, que permita la extensión normal de los cilios y el
transporte mucociliar. Las células de vías respiratorias con deficiencias de CFTR muestran depleción de PCL, lo cual ocasiona colapso de cilios e
incapacidad para eliminar el moco suprayacente (video 285-1). En las glándulas submucosas de las vías respiratorias hay excreción muy grande de
CFTR en los ácinos, y muchos participan en la formación de moco y extrusión de la secreción glandular en la superficie de las vías respiratorias (fig.
285-1). En otras glándulas exocrinas caracterizadas por abolición del transporte de moco (como en los ácinos y conductos pancreáticos, conductillos
biliares e interior del intestino) se ha dicho que participan mecanismos patógenos similares. En los tejidos mencionados, se piensa que una fuerza
impulsora de la secreción de cloruro apical/bicarbonato o ambas sustancias induce la liberación de líquido y electrólitos mediados por CFTR al
interior del intestino, lo cual confiere una reología propia de mucinas y otros productos exocrinos. La ineficacia del mecanismo en cuestión altera la
hidratación normal y el transporte de la secreción glandular y se le considera ampliamente como la causa proximal de obstrucción de conductillos con
lesión hística concomitante.

FIGURA 285-1

Extrusión de la secreción mucosa en la superficie epitelial de vías respiratorias en caso de CF. A . Esquema del epitelio superficial y
estructura glandular de apoyo de las vías respiratorias del humano. B. Glándulas submucosas de una persona con CF, llenas de mocos y restos
mucupurulentos que están por encima de la superficie de dichas vías que oculta esencialmente el epitelio. C . Amplificación importante del tapón de
moco adherido ávidamente a la superficie de la vía respiratoria en que las flechas señalan el límite entre las secreciones infectadas y las inflamadas y el
epitelio subyacente al cual se adhieren las secreciones. (Las muestras de B y C fueron teñidas con hematoxilina y eosina, y se modificaron los colores
para destacar las estructuras). Las secreciones infectadas obstruyen las vías respiratorias, y con el paso del tiempo deforman de manera
impresionante la estructura normal del pulmón. D . El CFTR se expresa en el epitelio superficial y células serosas en la base de las glándulas
submucosas, en una muestra de pulmón de cerdo, como lo señala la tinción oscura, lo cual denota unión por medio de anticuerpos de CFTR a
estructuras epiteliales (detección de aminoetilcarbazol de la peroxidasa de rábano picante con tinción diferencial a base de hematoxilina). (Tomado
de SM Rowe, S Miller, EJ Sorscher: N Engl J Med 352: 1992, 2005.)

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impresionante la estructura normal del pulmón. D . El CFTR se expresa en el epitelio superficial y células serosas en la base de las glándulas
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submucosas, en una muestra de pulmón de cerdo, como lo señala la tinción oscura, lo cual denota unión por medio de anticuerpos de CFTR a
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estructuras epiteliales (detección de aminoetilcarbazol de la peroxidasa de rábano picante con tinción diferencial a base de hematoxilina). (Tomado
de SM Rowe, S Miller, EJ Sorscher: N Engl J Med 352: 1992, 2005.)

Video 285-1: Fibrosis quística

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Secuencias de video iniciales que describen el establecimiento de la capa de líquido periciliar normal que recubre el epitelio superficial Pagede3 / 9
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vías respiratorias en que las esferas representan los iones de cloruro y de bicarbonato secretadas a través de CFTR y a través de la superficie respiratoria apical
(mucosa). Secuencias ulteriores de video señalan la imposibilidad del transporte aniónico de CFTR y la depleción resultante de la capa periciliar, el aplanamiento de
cilios contra la superficie mucosa y la acumulación de moco dentro de la vía respiratoria, con la infección bacteriana resultante. (Video cortesía de Cystic Fibrotic
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Video 285-1: Fibrosis quística

Secuencias de video iniciales que describen el establecimiento de la capa de líquido periciliar normal que recubre el epitelio superficial de
vías respiratorias en que las esferas representan los iones de cloruro y de bicarbonato secretadas a través de CFTR y a través de la superficie respiratoria apical
(mucosa). Secuencias ulteriores de video señalan la imposibilidad del transporte aniónico de CFTR y la depleción resultante de la capa periciliar, el aplanamiento de
cilios contra la superficie mucosa y la acumulación de moco dentro de la vía respiratoria, con la infección bacteriana resultante. (Video cortesía de Cystic Fibrotic
Foundation.)

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Inflamación y remodelación pulmonares

Las vías respiratorias en la CF se caracterizan por una respuesta inflamatoria neutrófila irreversible y muy lesiva, con liberación de proteasas y
oxidantes que culmina en la remodelación de las vías respiratorias y bronquiectasia. La inflamación pulmonar intensa es inducida en gran medida por
una infección crónica del aparato respiratorio. Los macrófagos y otras células que residen en los pulmones de una persona con CF elaboran citocinas
proinflamatorias que contribuyen a una reactividad inmunitaria innata y adaptativa. Según informes, las irregularidades en la composición de líquido
que reviste la superficie de las vías respiratorias y que dependen de CFTR (como pH) contribuyen a la menor capacidad bactericida en los pulmones
con CF. Un área importante (y un tema) de investigación la constituye la participación de CFTR como mediador directo de la reactividad inflamatoria,
del remodelamiento pulmonar o de ambos factores.

GENÉTICA MOLECULAR
La identificación de las secuencias de DNA por el gen CFTR de pacientes a nivel mundial (y otros estudios) ha indicado cerca de 2 000 variantes alélicas;
sin embargo, en promedio, se han definido con precisión sólo algunos cientos de ellas como mutaciones patógenas. Constituye una tarea formidable
diferenciar las transversiones de un solo nucleótido u otros polimorfismos con importancia causal. El recurso CFTR2 (www.cftr2.org) delinea las
variantes génicas con una participación etiológica neta.

Los defectos del CFTR que desencadenan enfermedad suelen subdividirse con base en submecanismos moleculares. Por ejemplo, la mutación
frecuente F508del (la nomenclatura indica la omisión de un solo residuo fenilalanínico [F] en posición 508 del CFTR) origina una anormalidad de
plegado reconocida por las vías de control de calidad celulares. El CFTR que codifica F508del conserva de manera parcial la función de conductos
iónicos, pero surge detención de la maduración proteínica en el retículo endoplásmico y no llega CFTR al sitio que ocuparía en la membrana
plasmática. En vez de ello, se desvía la ruta del F508del de CFTR y experimenta degradación en el retículo endoplásmico por intervención del
proteasoma. Las mutaciones de CFTR que interrumpen la maduración proteínica han recibido el nombre de defectos de clase II, y por mucho,
constituyen las alteraciones genéticas más comunes. F508del explica, en promedio, 70% de los alelos de CFTR defectuosos en Estados Unidos, país en
que ∼90% de las personas con CF tiene como mínimo una mutación de F508del.

Otros defectos génicos incluyen los de los conductos iónicos del CFTR biodestinados de manera apropiada a la superficie de la célula apical, pero que
no pueden abrirse, regular, ni ejercer ambas funciones. Las proteínas de tales conductos incluyen G55ID (sustitución de glicina por ácido aspártico en
la posición 551 del CFTR) que origina una incapacidad para transportar Cl− o HCO3− en presencia de ATP (anomalía de clase III). Las personas que
tienen como mínimo un alelo G55ID, representan 4-5% de pacientes de CF en Estados Unidos. Los alelos finalizadores del gen CFCR como G542X,
R553X y W1282X (el codón de terminación prematura sustituye a glicina, arginina y triptófano en las posiciones 542, 553 o 1282, de forma respectiva),
son parte de los defectos comunes de clase I, además de grandes deleciones u otras roturas importantes del gen. Por ejemplo, la mutación W1282X
prevalece en personas de ascendencia askenazí y es un genotipo de CF predominante en Israel. Entre las categorías adicionales de mutación de CFTR
están los defectos en el poro del conducto iónico (clase IV), el empalme de RNA (clase V), y el mayor recambio por membrana plasmática (clase VI) (fig.
285-2).

FIGURA 285-2
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Categorías de las mutaciones de CFTR. Las clases de defectos en el gen (CFTR) incluyen la ausencia de síntesis (clase I); maduración defectuosa
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de proteínas y degradación prematura (clase II); apertura/regulación desordenadas, como el caso de la menor unión e hidrólisis del trifosfato de
adenosina (ATP) (clase III); conductancia defectuosa por el poro del conducto iónico (clase IV); disminución del número de transcriptos de CFTR por
son parte de los defectos comunes de clase I, además de grandes deleciones u otras roturas importantes del gen. Por ejemplo, la mutación W1282X
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prevalece en personas de ascendencia askenazí y es un genotipo de CF predominante en Israel. Entre las categorías adicionales de mutación de CFTR
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están los defectos en el poro del conducto iónico (clase IV), el empalme de RNA (clase V), y el mayor recambio por membrana plasmática (clase VI) (fig.
285-2).

FIGURA 285-2

Categorías de las mutaciones de CFTR. Las clases de defectos en el gen (CFTR) incluyen la ausencia de síntesis (clase I); maduración defectuosa
de proteínas y degradación prematura (clase II); apertura/regulación desordenadas, como el caso de la menor unión e hidrólisis del trifosfato de
adenosina (ATP) (clase III); conductancia defectuosa por el poro del conducto iónico (clase IV); disminución del número de transcriptos de CFTR por
una anomalía de un promotor o empalme (clase V), y recambio acelerado desde la superficie celular (clase VI). (Tomado de SM Rowe, S Miller, EJ
Sorscher: N Engl J Med 352: 1992, 2005.)

DIAGNÓSTICO
Durante la última década, la búsqueda en recién nacidos ha llevado a la mayoría de los diagnósticos de CF, con la confirmación por el análisis de la
mutación de CFTR y las mediciones de electrólitos en el sudor como pruebas cardinales del diagnóstico. La evaluación basada en el DNA estudia
típicamente numerosas mutaciones vinculadas con la enfermedad; los paneles que identifican del orden de 20-140 variantes de CFTR están
disponibles a través de una variedad de laboratorios de salud pública y fuentes comerciales. En casos difíciles, puede practicarse la definición de
secuencias exónicas completas de CFTR, con el análisis de las uniones de empalme y elementos reguladores fundamentales.

La medición de electrólitos en el sudor después de la iontoforesis con pilocarpina, aún es una cuantificación diagnóstica esencial y se observan niveles
de cloruro extraordinariamente altos de CF, en comparación con los individuos sin fibrosis quística. El resultado de la prueba del sudor es muy
específico y constituyó el elemento básico del diagnóstico durante el decenio anterior al de la práctica y difusión del método de genotipificación de
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CFTR. Como aspecto notable, la hiperviscosidad del sudor ecrino no constituye un signo clínico de la enfermedad. Los conductos sudoríparos Page 5/9
actúan
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para reabsorber cloruro de la secreción primaria del sudor, producida por el ovillo glandular. La función deficiente del CFTR hace que disminuya la
captación de cloruro desde el interior de los conductos y el sudor salga por la piel en concentraciones extraordinariamente grandes de dicho ion. En la
situación poco común en que no son concluyentes el genotipo de CFTR ni los electrólitos en sudor, la medición in vivo del transporte iónico por las
típicamente numerosas mutaciones vinculadas con la enfermedad; los paneles que identifican del orden de 20-140 variantes de CFTR están
disponibles a través de una variedad de laboratorios de salud pública y fuentes comerciales. En casos difíciles, puede practicarse la definición de
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secuencias exónicas completas de CFTR, con el análisis de las uniones de empalme y elementos reguladores fundamentales.
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La medición de electrólitos en el sudor después de la iontoforesis con pilocarpina, aún es una cuantificación diagnóstica esencial y se observan niveles
de cloruro extraordinariamente altos de CF, en comparación con los individuos sin fibrosis quística. El resultado de la prueba del sudor es muy
específico y constituyó el elemento básico del diagnóstico durante el decenio anterior al de la práctica y difusión del método de genotipificación de
CFTR. Como aspecto notable, la hiperviscosidad del sudor ecrino no constituye un signo clínico de la enfermedad. Los conductos sudoríparos actúan
para reabsorber cloruro de la secreción primaria del sudor, producida por el ovillo glandular. La función deficiente del CFTR hace que disminuya la
captación de cloruro desde el interior de los conductos y el sudor salga por la piel en concentraciones extraordinariamente grandes de dicho ion. En la
situación poco común en que no son concluyentes el genotipo de CFTR ni los electrólitos en sudor, la medición in vivo del transporte iónico por las
vías nasales servirá como un método específico para identificar CF y lo utilizan diversos centros especializados. Por ejemplo, la separación alta de la
carga transepitelial (que depende de sodio) a través del epitelio de vías respiratorias y el hecho de que no exista secreción de cloruro que depende de
isoproterenol (por medio de CFTR), constituyen signos bioeléctricos específicos de la enfermedad. Las mediciones de la actividad del CFTR en
fragmentos de la mucosa rectal extirpados para estudio histopatológico, también son algunas de las técnicas por practicar.

COMPLEJIDAD DEL FENOTIPO DE CF

De manera clásica, la CF se manifiesta en la niñez con signos como tos crónica productiva, absorción defectuosa que incluye esteatorrea y retraso del
crecimiento. La enfermedad afecta más frecuentemente a personas caucásicas (∼1 caso por 3 300 neonatos vivos) y es menos frecuente entre
individuos de raza negra (∼1 caso en 10 000 neonatos) o poblaciones asiáticas (∼1 caso en 33 000 recién nacidos). Algunos defectos “graves” que
anulan o entorpecen la actividad del CFTR (incluidos F508del, G551D y alelos truncados), permiten anticipar el desarrollo de insuficiencia pancreática
que se manifiesta en 80-90% de las personas con CF. A pesar de estas escasas correlaciones genotípicas/fenotípicas específicas, el genotipo, en
términos generales, es un mal predictor del pronóstico global de las vías respiratorias.

Se ha descrito toda una gama de enfermedades vinculadas con CFTR, con características que se asemejan a las de CF clásica. Además de la afectación
de múltiples órganos, las llamadas formas incompletas, como la ausencia bilateral congénita aislada del conducto deferente o la pancreatitis (sin
signos de otros órganos o sistemas), guardan un vínculo neto con mutaciones de CFTR, cuando menos en un alelo. A pesar de que la CF es una
enfermedad monogénica clásica, se ha apreciado con frecuencia cada vez mayor la influencia en la evolución clínica de modificadores distintos del
gen CFTR y de las proteínas que regulan los flujos iónicos, las vías inflamatorias y el remodelamiento de vías respiratorias. Por ejemplo, la magnitud de
la reabsorción transepitelial de sodio en las vías en caso de CF, que permite controlar la profundidad de líquido periciliar y su composición, recibe la
influencia neta del CFTR y constituye una molécula en que es factible la intervención patológica.

TERAPÉUTICA ORIENTADA A SECUELAS DE CF

Manejo crónico

Las medidas extrahospitalarias corrientes en caso de CF son intensivas, y hay tratamientos que incluyen enzimas pancreáticas exógenas que el
paciente ingiere con las comidas; complementos nutricionales, antiinflamatorios, broncodilatadores y la administración periódica o a largo plazo de
antibióticos orales o en aerosol (p. ej., como tratamiento de sostén en pacientes con ataque de P. aeruginosa). Se aplican sistemáticamente aerosoles
con DNAasa obtenida por bioingeniería (cordones degradados de DNA que contribuyen a la viscosidad del moco), y solución salina hipertónica
nebulizada (aumenta la profundidad de la PCL, activa la eliminación mucociliar y moviliza las secreciones espesas de vías respiratorias). La fisioterapia
de vías respiratorias practicada varias veces al día es una técnica corriente para inducir la eliminación de moco en esas estructuras. En adultos con CF,
la malabsorción, la inflamación crónica y las anomalías endocrinas originarán deficiente mineralización ósea que obliga a la administración de
vitamina D, calcio y a otras medidas. El tiempo, la complejidad y los costos de la atención hogareña son considerables e imponen una carga
extraordinaria a los pacientes y sus familias. Los tratamientos mejorados dirigidos a los déficits nutricionales, inflamación pulmonar, mucoestasis y
otras secuelas siguen siendo una alta prioridad en el campo.

Exacerbación pulmonar

La exacerbación intensa del trastorno en las vías respiratorias se trata comúnmente con hospitalización para fisioterapia neumológica frecuente y
antibioticoterapia parenteral dirigida contra bacterias patógenas muy activas (frecuentemente con múltiples resistencias). Por la intervención
intensiva en estas situaciones se podrá restaurar un gran componente de la función pulmonar, pero la pérdida constante y acumulativa de las reservas
pulmonares refleja la evolución natural del trastorno. Entre los indicadores de mal pronóstico están el cultivo de esputo en que se identifica el
complejo Burkholderia cepacia, P. aeruginosa mucoide o micobacterias atípicas cuya presencia es vigilada rigurosamente en la población de pacientes
de CF. Se ha observado una incidencia cada vez mayor de S. aureus resistente a meticilina, aunque no se conoce en detalle la importancia clínica de tal
hecho. La protección típica intrahospitalaria con antibióticos incluye combinaciones farmacológicas como la de un aminoglucósido y un β lactámico
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por al menos 14 días. En tal situación, suele obtenerse, entre los 8 y 10 días, mejoría máxima de la función pulmonar. Muchas familias se deciden por la
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antibioticoterapia en el hogar, y se necesitan más estudios para valorar combinaciones farmacológicas
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comparaciones entre el tratamiento hogareño y el intrahospitalario. Otras de las secuelas respiratorias de CF que obligan a veces a la hospitalización
incluyen hemoptisis y neumotórax. En ∼5% de personas con la enfermedad, hay hipersensibilidad a Aspergillus (aspergilosis broncopulmonar
antibioticoterapia parenteral dirigida contra bacterias patógenas muy activas (frecuentemente con múltiples resistencias). Por la intervención
intensiva en estas situaciones se podrá restaurar un gran componente de la función pulmonar, pero la pérdida Universidad Autonoma de Guadalajara AC
constante y acumulativa de las reservas
pulmonares refleja la evolución natural del trastorno. Entre los indicadores de mal pronóstico están el cultivo de esputo en que se identifica el
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complejo Burkholderia cepacia, P. aeruginosa mucoide o micobacterias atípicas cuya presencia es vigilada rigurosamente en la población de pacientes
de CF. Se ha observado una incidencia cada vez mayor de S. aureus resistente a meticilina, aunque no se conoce en detalle la importancia clínica de tal
hecho. La protección típica intrahospitalaria con antibióticos incluye combinaciones farmacológicas como la de un aminoglucósido y un β lactámico
por al menos 14 días. En tal situación, suele obtenerse, entre los 8 y 10 días, mejoría máxima de la función pulmonar. Muchas familias se deciden por la
antibioticoterapia en el hogar, y se necesitan más estudios para valorar combinaciones farmacológicas específicas, duración del tratamiento y
comparaciones entre el tratamiento hogareño y el intrahospitalario. Otras de las secuelas respiratorias de CF que obligan a veces a la hospitalización
incluyen hemoptisis y neumotórax. En ∼5% de personas con la enfermedad, hay hipersensibilidad a Aspergillus (aspergilosis broncopulmonar
alérgica) y debe sospecharse su presencia en caso de no haber respuesta de las medidas terapéuticas corrientes.

Consideraciones respecto al trasplante pulmonar

En el contexto de la insuficiencia pulmonar por CF en etapa terminal, el trasplante pulmonar es una opción terapéutica viable con tasas de
supervivencia a 5 años del orden de 60% y supervivencia media >8 años. La determinación del momento óptimo para la cirugía presenta un desafío
sustancial, en particular porque el pronóstico general para individuos con enfermedad pulmonar grave es a veces difícil de predecir, y la mortalidad
vinculada con el trasplante puede ser significativa. Las mediciones del volumen espiratorio forzado en 1 s (FEV1) <30% pronosticadas, junto con una
variedad de otros parámetros clínicos (frecuencia de hospitalización, necesidad de oxígeno suplementario, etc.), se utilizan a menudo como umbrales
para ingresar a las listas de trasplantes, aunque los periodos de espera para los pulmones de donadores sanos pueden ser bastante prolongados.
Según el resultado clínico y otras características, los pacientes con CF y sus familiares a veces no persiguen esta opción. La mejor manera de abordar la
decisión es a través de consultas con los médicos que se especializan tanto en el manejo clínico de la CF como en el trasplante.

MODULACIÓN DE CFTR
Potenciación de la regulación del CFTR mutante

Intentos masivos orientados al análisis farmacológico por cribado químico ultrarrápido de colecciones grandes de compuestos (que contienen
millones de productos individuales) han permitido identificar estrategias nuevas y promisorias de tratamiento de CF. Por ejemplo, el ivacaftor,
compuesto aprobado, potencia de forma sólida la abertura de conductos del CFTR y estimula el transporte iónico. Dicho fármaco supera el defecto de
abertura del CFTR de G551D y las personas que portan tal mutación muestran una mejoría pronunciada en la función pulmonar, incremento ponderal
y otros beneficios clínicos después de unas cuantas semanas de administración oral. Como un aspecto notable, mejoran de forma significativa con
este tratamiento las cifras de cloruro del sudor. Antes del ivacaftor, no se había demostrado que ninguna intervención clínica de ningún tipo
normalizara los defectos en el sudor de los enfermos con CF. Las variantes de CFTR de función parcial (además de G551D) para las que recientemente
se aprobó el ivacaftor incluyen muchos otros genotipos, y se espera que la lista de indicaciones registradas aumente. Los estudios de administración
crónica del medicamento están en curso e indican beneficios significativos en términos de la función respiratoria y otros parámetros clínicos. El
ivacaftor ha sido visto como el precursor de una nueva era para la terapéutica de la CF dirigida a tratar las causas más fundamentales de la
enfermedad.

Corrección de la anormalidad procesadora F508del

El avance de nuevos fármacos que abordan defectos específicos del CFTR en el plegamiento y maduración de las proteínas ha sido reforzado por los
estudios clínicos de rescate de F508del en combinación con ivacaftor. Lumacaftor, la primera molécula “correctora” aprobada por la FDA (a diferencia
de un “potenciador” de bloqueo CFTR como ivacaftor), supera parcialmente la biogénesis F508del del CFTR defectuosa y se descubrió a través de la
detección de la biblioteca de compuestos. El medicamento promueve la localización en la superficie celular de la proteína F508del. La formulación
doble con ivacaftor confiere mejorías en la función pulmonar entre individuos homocigotos a F508del (∼45% de la población estadounidense con CF).
La combinación de lumacaftor con ivacaftor se relaciona con varias interacciones farmacológicas importantes, incluidas las mediadas por CYP3A, y la
actividad disminuida de los anticonceptivos orales. También se ha descrito con claridad el síndrome de incomodidad en el pecho y disnea.

Tratamientos moleculares personalizados

El advenimiento de los moduladores del CFTR con un fuerte impacto clínico ha engendrado un nuevo optimismo con respecto a la atención de los
pacientes con CF; está claro que las intervenciones futuras se adaptarán a anomalías genotípicas específicas. Las campañas de detección de fármacos
y otros programas de investigación identificaron fármacos capaces de suprimir los alelos sin sentido del CFTR, lo que aumenta la actividad del
potenciador, y promueve aún más la corrección F508del. Los esfuerzos para aplicar compuestos emergentes de manera que beneficie ∼90% de los
sujetos con CF que porta al menos una copia de F508del (p. ej., con F508del o una mutación diferente del CFTR en el segundo alelo) constituye una
prioridad esencial para el futuro. Varias moléculas nuevas en combinación con ivacaftor u otros moduladores del CFTR están bajo evaluación como
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parte de estudios de eficacia multicéntrica para este propósito. Page 7 / 9
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El progreso en el descubrimiento de fármacos contra la CF es emblemático de lo que podría lograrse en numerosas enfermedades hereditarias
refractarias, utilizando un abordaje basado en el mecanismo molecular y la selección imparcial. La manipulación genética (transferencia genética
El advenimiento de los moduladores del CFTR con un fuerte impacto clínico ha engendrado un nuevo optimismo Universidad Autonoma de Guadalajara AC
con respecto a la atención de los
pacientes con CF; está claro que las intervenciones futuras se adaptarán a anomalías genotípicas específicas. Las campañas de detección de fármacos
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y otros programas de investigación identificaron fármacos capaces de suprimir los alelos sin sentido del CFTR, lo que aumenta la actividad del
potenciador, y promueve aún más la corrección F508del. Los esfuerzos para aplicar compuestos emergentes de manera que beneficie ∼90% de los
sujetos con CF que porta al menos una copia de F508del (p. ej., con F508del o una mutación diferente del CFTR en el segundo alelo) constituye una
prioridad esencial para el futuro. Varias moléculas nuevas en combinación con ivacaftor u otros moduladores del CFTR están bajo evaluación como
parte de estudios de eficacia multicéntrica para este propósito.

El progreso en el descubrimiento de fármacos contra la CF es emblemático de lo que podría lograrse en numerosas enfermedades hereditarias
refractarias, utilizando un abordaje basado en el mecanismo molecular y la selección imparcial. La manipulación genética (transferencia genética
CFTR, edición del genoma, etc.) representa una estrategia alternativa menos dependiente del defecto específico, y potencialmente aplicable a diversas
variantes de CF. Tal abordaje requerirá estrategias de administración in vivo eficientes y seguras, en particular aquellas que abordan la enfermedad
pulmonar clínicamente prominente.

Desafíos para la precisión en el tratamiento de CF

Debido a que cientos de defectos en la CF son muy raros (o incluso “privados”, p. ej., reportados en un solo individuo o familia), la obtención de
perfiles moleculares detallados (comportamiento del transporte iónico, plegamiento/biogénesis de proteínas, respuesta a moduladores emergentes
de CFTR, etc.) representa un objetivo científico. En contraste con el paradigma clásico e invaluable de la terapéutica a la medida (fig. 285-2), una gran
mayoría de las variantes de CF no entra en una sola categoría de diagnóstico. F508del CFTR, por ejemplo, muestra predominantemente anomalías del
procesamiento de la maduración (clase II), pero también exhibe defectos más sutiles relacionados con la actividad del canal/sincronización (clase III) e
inestabilidad de la membrana plasmática (clase IV). El análisis molecular integral de cientos de variantes raras del CFTR ayudará a guiar la terapéutica,
y puede ser especialmente importante dado el alto costo de los medicamentos como el ivacaftor y el lumacaftor. El gasto por estos compuestos
restringe a menudo el reembolso a terceros para incluir sólo los genotipos específicos para los que se obtuvo la aprobación de la FDA. Como
consecuencia, el acceso del paciente a fármacos potencialmente eficaces (y la prescripción sin receta) está ampliamente excluido. Por otra parte, son
difíciles los estudios clínicos destinados a expandir la acción del medicamento en función del pequeño número de pacientes que porta alelos ultra-
raros. Se han observado desafíos similares al acceso a medicamentos en muchos otros casos para los cuales la medicina de precisión se ha convertido
en una prioridad terapéutica.

MEJORÍA CUALITATIVA EN CF
Como resultado directo de los progresos en investigación básica, los nuevos tratamientos han trasformado a la CF, de una enfermedad que de manera
típica culminaba en la muerte al inicio de la niñez, a otra con supervivencia frecuente hasta el cuarto decenio de la vida. Cada vez es más evidente que
las estrategias específicas apropiadas en el tratamiento del paciente tienen un impacto en el pronóstico global; por ejemplo, la estandarización de la
intervención clínica en Estados Unidos ha generado beneficios extraordinarios en la población de sujetos con CF. En la actualidad, se han establecido
medidas bien definidas para la atención extrahospitalaria que incluyen condiciones límite para la hospitalización, antibioticoterapia, guías
nutricionales, periodicidad de los métodos diagnósticos y otros parámetros clínicos. Tales recomendaciones se han estandarizado en los centros
especializados de CF y otros programas acreditados en Estados Unidos. La iniciativa ha mejorado los puntos finales como incremento ponderal, índice
de masa corporal y función pulmonar. Es posible obtener información de protocolos estandarizados de CF (www.CFF.org/treaments/cfcare
guidelines/) o en diversas revisiones excelentes.

CONSIDERACIONES GLOBALES

La detección sistemática de CF en los recién nacidos es una práctica universal en Estados Unidos, en muchas de las provincias de Canadá,
Australia, Nueva Zelandia y en gran parte de Europa, y facilitará la intervención oportuna contra tal enfermedad. Con base en los datos que indican
que los tratamientos nutricionales tempranos y otros pueden ser beneficiosos, se espera que el diagnóstico en los recién nacidos promueva
significativamente la salud entre las personas con la enfermedad. La implementación de medidas de mejora de la calidad y nuevos tratamientos en
todo el mundo se ha convertido en un imperativo creciente. Por ejemplo, la mediana de supervivencia entre individuos con CF es ∼20 años en gran
parte de América Latina (en comparación con los >40 años en Estados Unidos). El pronóstico menos favorable es atribuible, en parte, a la falta de
pruebas diagnósticas generalizadas (detección de recién nacidos, evaluación genética y del sudor) y al acceso insuficiente a la atención
interdisciplinaria de vanguardia para la CF. Se espera que los esfuerzos para aplicar el manejo de vanguardia a las poblaciones de pacientes con CF no
diagnosticada e insuficientemente atendidas mejoren los resultados y mitiguen las disparidades de salud en el futuro.

LECTURAS ADICIONALES
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Capítulo 285: Fibrosis quística, Eric J. Sorscher
FARRELL PM et al .: Diagnosis of cystic fibrosis. J Pediatr 181S:S4, 2017. [PubMed: 28129811]
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HUANG YJ, LIPUMA JJ: The microbiome in cystic fibrosis. Clin Chest Med 37:59, 2016. [PubMed: 26857768]
parte de América Latina (en comparación con los >40 años en Estados Unidos). El pronóstico menos favorable es atribuible, en parte, a la falta de
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pruebas diagnósticas generalizadas (detección de recién nacidos, evaluación genética y del sudor) y al acceso insuficiente a la atención
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interdisciplinaria de vanguardia para la CF. Se espera que los esfuerzos para aplicar el manejo de vanguardia a las poblaciones de pacientes con CF no
diagnosticada e insuficientemente atendidas mejoren los resultados y mitiguen las disparidades de salud en el futuro.

LECTURAS ADICIONALES

FARRELL PM et al .: Diagnosis of cystic fibrosis. J Pediatr 181S:S4, 2017. [PubMed: 28129811]

HUANG YJ, LIPUMA JJ: The microbiome in cystic fibrosis. Clin Chest Med 37:59, 2016. [PubMed: 26857768]

MORRELL MR, PILEWSKI JM: Lung transplantation for cystic fibrosis. Clin Chest Med 37:127, 2016. [PubMed: 26857774]

SABUSAP C et al .: Analysis of cystic fibrosis-associated P67L CFTR illustrates barriers to personalized therapeutics for orphan diseases. JCI Insight
1:e386581, 2016.

SAWICKI GS et al .: Sustained benefit from ivacaftor demonstrated by combining clinical trial and cystic fibrosis patient registry data. Am J Respir Crit
Care Med 192:836, 2015. [PubMed: 26132840]

SOSNAY PR et al .: Defining the disease liability of variants in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene. Nat Genet 45:1160, 2013.
[PubMed: 23974870]

STEVENS DP, MARSHALL BC: A decade of healthcare improvement in cystic fibrosis: Lessons for other chronic diseases. BMJ Qual Saf 23:i1, 2014.
[PubMed: 24608544]

STOLTZ DA et al .: Origins of cystic fibrosis lung disease. N Engl J Med 372: 351, 2015. [PubMed: 25607428]

VEIT G et al .: From CFTR biology towards combinatorial pharmacotherapy: Expanded classification of cystic fibrosis mutations. Mol Biol Cell 27:424,
2016. [PubMed: 26823392]

WAINWRIGHT CE et al .: Lumacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del CFTR. N Engl J Med 373:220, 2015. [PubMed:
25981758]

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