Recibido: 25 Febrero 2020 Aceptado: 27 Febrero 2020

DOI: 10.1002 / ddr.21656

COMENTARIO

bloqueadores del receptor de angiotensina como provisional SARS-CoV-2 terapéutica

David Gurwitz

Departamento de Genética Molecular Humana y Bioquímica,

Facultad de Medicina Sackler, Universidad de Tel Aviv, Tel Aviv, Resumen

Israel
En el momento de escribir este comentario (febrero de 2020), el coronavirus COVID-19 epidemia ya ha dado como

Correspondencia resultado más muertes en comparación con las epidemias de SARS y MERS coronavirus combinados. Se necesitan
David Gurwitz, Departamento de Genética Molecular Humana y
urgentemente terapias que pueden ayudar a contener su rápida propagación y reducir sus altas tasas de mortalidad. El
Bioquímica, Facultad de Medicina Sackler, Universidad de Tel

Aviv, Tel Aviv 69978, Israel. desarrollo de vacunas contra el virus del SARS-CoV-2 puede tomar muchos meses. Por otra parte, las vacunas basadas

en péptidos codificadas por el virus pueden no ser eficaces contra futuras epidemias de coronavirus, como mutaciones de
E-mail: gurwitz@post.tau.ac.il
virus podrían hacerlos inútiles. De hecho, las nuevas cepas de virus de la gripe surgen todos los años, lo que requiere

nuevas vacunas. Una sugerencia tentativa basado en la terapéutica existentes, lo que probablemente sería resistente a

nuevas mutaciones coronavirus, es utilizar los receptores de 1 bloqueadores disponible de angiotensina (AT1R), tales

como losartan, como agentes terapéuticos para reducir la agresividad y la mortalidad por infecciones por el virus del

SARS-CoV-2. Esta idea se basa en observaciones de que la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ACE2) muy

probablemente sirve como el sitio de unión para el SARS-CoV-2, la cepa implicada en la actual epidemia COVID-19, de

manera similar a la cepa SARS-CoV implicado en el 2002 - 2003 epidemia de SARS. Este comentario se explica en detalle

la idea de considerar los bloqueadores AT1R como un tratamiento provisional para el SARS-CoV-2 infecciones, y propone

una línea de investigación sobre la base de datamining de la historia clínica del paciente para evaluar su viabilidad.

KE YWORD S

enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), bloqueadores de AT1R, COVID-19 epidemia, losartan, SARS-CoV-2

En el momento de escribir este comentario (febrero de 2020), el número de muertos por la fórmula (Luo et al., 2020). La solución final es, obviamente, el desarrollo de una vacuna contra el

epidemia COVID-19 causada por el coronavirus del SARS-CoV-2, que surgió a finales de SARS-CoV-2 (Patel et al, 2020;. Zhang y Liu, 2020). Sin embargo, las vacunas para el SARS-CoV

diciembre 2019 en Wuhan, China (Organización Mundial de la Salud, 2019), ha superado el desarrollado desde su brote de hace 18 años no se han materializado a un producto aprobado.

número de muertos combinado de la epidemia de SARS (síndrome respiratorio agudo severo) de Este tema ha sido revisado en detalle (de Wit, van Doremalen, Falzarano, y Munster, 2016) y está

2002 - 2003 y las MERS (Síndrome Respiratorio Oriente Medio) epidémicos de 2013 combinado más allá del alcance de este breve comentario. Además, ha habido preocupaciones acerca de la

(Mahase, 2020). Esta epidemia parece estar extendiéndose a un ritmo exponencial, con un mejora de la vacuna mediada de la enfermedad, por ejemplo, debido a la inmunopatología

período de duplicación de 1,8 días, y se teme que podría progresar a escalas de pandemia pulmonar al reto con SARS-CoV (Tseng et al., 2012). Además, incluso una vez a la vacuna está

(Cheng y Shan, 2020). Sin embargo, no hay SARS-CoV-2 terapéuticos están actualmente aprobada para uso humano, las tasas de mutación del virus de alta significa que pueden necesitar

disponibles, aunque algunas opciones de tratamiento que han sido publicados validación esperan, nuevas vacunas a desarrollar para cada brote, de manera similar a la situación con nuevas

incluyendo varios antivirales de amplio espectro tales como favipiravir y remdesivir (Beigel et al., vacunas contra la gripe anual (Belongia et al., 2017). Abajo,

2019, Li y De Clercq, 2020), la cloroquina contra la malaria (Gao, Tian, ​y Yang, 2020), y una

tradicional china a base de hierbas

Res Dev drogas. 2020; 1 - 4. wileyonlinelibrary.com/journal/ddr © 2020 Wiley publicaciones periódicas, Inc. 1
2 COMENTARIO

Una hipótesis reciente sugiere que los inhibidores de los receptores de angiotensina 1 sugiera lo contrario. Se ha demostrado que la unión de la proteína coronavirus spike a ACE2, su

(AT1R) podría ser beneficiosa para los pacientes infectados por COVID-19 que la experiencia sitio de unión celular, conduce a ACE2 regulación a la baja, lo que a su vez resulta en una

neumonía (Sun, Yang, Sun, y Su, 2020). Este artículo, sin embargo, sólo está disponible en chino producción excesiva de angiotensina por la ACE enzima relacionada, mientras que menos ACE2

con un resumen de Inglés que no describe su lógica, además de la idea de que la renina - angiotensina es capaz de convertir a la vasodilatador heptapéptido angiotensina 1 - 7. Esto a su vez contribuye a

se dysregulated por SARS-CoV-2. Una sugerencia similar proponer el tratamiento de COVID-19 la lesión pulmonar, como la angiotensina-estimularon resultados AT1R en aumento de la

pacientes con bloqueadores AT1R fue presentada en una “ respuesta rápida en línea ” publicado en permeabilidad vascular pulmonar, mediando de este modo el aumento de la patología pulmonar

Internet por la British Medical Journal el 4 de febrero, 2020 (Phadke y Saunik, (Imai et al, 2005;. Kuba et al., 2005). Por lo tanto, una mayor expresión de ACE2 siguiente

medicación crónica SARS-CoV-2 pacientes infectados con bloqueadores AT1R, aunque en

principio parece paradójico, puede protegerlos contra la lesión pulmonar aguda en lugar de

2020). Estas sugerencias tentativas se basaron en la observación de que SARS-CoV-2 usos ponerlos en mayor riesgo de desarrollar SARS. Esto puede explicarse por dos mecanismos

enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) como el dominio de unión de su proteína spike complementarios: el bloqueo de la excesiva activación AT1R angiotensina mediada causada por

receptor (Lu et al, 2020;. Wan, Shang, Graham, Baric, y Li , 2020), de manera similar a los la infección viral, así como la regulación positiva de ACE2, reduciendo de este modo la

coronavirus cepa implicada en el 2002 - 2003 epidemia de SARS (Dimitrov, 2003; Ge et al, 2013;. producción de angiotensina por ACE y el aumento de la producción del vasodilatador

Li et al., 2003; Prabakaran et al 2004; Turner, Hiscox, y Hooper, 2004). Por otra parte, los angiotensina 1 - 7. Estos aspectos sobre el papel de ACE2 mal regulada en el SARS-CoV

dominios de estos dos coronavirus de unión al receptor comparten 72% de identidad de patogénesis se revisan en detalle por de Wit et al., 2016. Por cierto, después de la epidemia de

secuencia de amino ácido, y la simulación molecular ha indicado estructuras ternarias similares SARS-CoV de 2002 - 2003, inhibidores de ACE2 se sugirieron como agentes terapéuticos de

(Chen, Guo, Pan, y Zhao, 2020). Sin embargo, SARS-CoV-2 incluye un bucle distinta con restos SARS (Huentelman et al, 2004;. Turner et al., 2004); Sin embargo, esta propuesta no ha dado

glicilo flexibles sustitución de residuos de prolilo rígidos en SARS-CoV, y el modelado molecular lugar a nuevos fármacos.

indica que el dominio de unión al receptor de SARS-CoV-2 tiene mayor afinidad para ACE2 en

comparación con SARS-CoV ( Chen et al., 2020).

Por cierto, en el contexto de los virus de inmunodeficiencia humana (VIH), se ha

Notablemente, enzima convertidora de angiotensina (ACE) y su estrecha homólogo ACE2, demostrado que los altos niveles de expresión de los sitios de unión de VIH CCR5 y CD4

mientras que ambos pertenecientes a la familia de ACE de carboxydipeptidases dipeptidil, servir a protegen de, en lugar de aumento, la virulencia del VIH. Michel et al. informó de que el VIH

dos funciones fisiológicas opuestas. escinde de la ECA de la angiotensina I para generar emplea su gen temprano producto Nef para evitar superinfección durante la etapa de viralentry

angiotensina II, el péptido que se une a y activa AT1R a los vasos sanguíneos se contraen, por la regulación negativa de CCR5. Esta regulación a la baja mediada por Nef aumenta la tasa

elevando así la presión arterial. Por contrato, ACE2 inactiva de la angiotensina II, mientras que la de endocitosis tanto CCR5 y CD4, que a su vez facilita la replicación y propagación del VIH

generación de angiotensina 1 - 7, un heptapéptido que tiene una función potente vasodilatador a eficiente, promoviendo así la patogénesis del SIDA (Michel, Allespach, Venzke, Fackfmicheller, y

través de la activación de su receptor Mas (Santos et al., 2003), y por lo tanto sirve como un Keppler, 2005). Queda por estudiado si un mecanismo comparable para evitar la sobreinfección

regulador negativo de la renina - angiotensina. Estas acciones opuestas de ACE y ACE2 fueron ha evolucionado en los coronavirus; en cuyo caso, la sugerencia de aplicar bloqueadores AT1R

revisados ​recientemente por Smyth, Cañadas-Garre, Cappa, Maxwell, y McKnight, 2019. como agentes terapéuticos de SARS,

Los antagonistas AT1R losartán y olmesartán, comúnmente aplicados para la reducción de

la presión arterial en los pacientes hipertensos, llevaron a aumentar la expresión de ACE2 Losartan, telmisartan, olmesartán (y antagonistas AT1R adicionales) se aplican ampliamente

cardiaca acerca de tres veces después de un tratamiento crónico (28 días) después de un infarto en la clínica desde los años 1990 para el control de los trastornos de la hipertensión y de riñón, y

de miocardio inducido por ligadura de la arteria coronaria de ratas (Ishiyama et al. , 2004). se conocen como fármacos seguros que rara vez están implicados en eventos drogas adversos

Losartan También se demostró para regular al alza la expresión de ACE2 renal en ratas tratadas (Deppe, Böger, Weiss, y Benndorf, 2010; McIntyre, Caffe, Michalak, y Reid, 1997). Sin embargo,

crónicamente (Klimas et al., 2015). De acuerdo con estas observaciones, se observaron niveles de cabe señalar que aproximadamente la mitad de los pacientes del SARS-CoV desarrolló

ACE2 superior urinarios en pacientes hipertensos tratados con el antagonista de AT1R olmesartán hipotensión durante su hospitalización (Yu et al., 2006). Al momento de escribir este comentario,

(Furuhashi et al., 2015). En conjunto, estas observaciones sugieren que los resultados de crónicas no hay información completa está disponible en las tasas de hipotensión entre los hospitalizados

AT1R bloqueo en ACE2 regulación al alza tanto en ratas como en humanos. SARS-CoV-2 pacientes; por lo que es prematuro estimar qué porcentaje de pacientes con SARS

de la epidemia actualmente en curso puede ser tratada de forma segura con los bloqueadores

AT1R sin correr el riesgo de hipotensión exacerbado.

Como se describió anteriormente, ACE2 es el sitio de unión tanto para el SARS-CoV del

2,002 común - 2003 epidemia de SARS y, muy probablemente, también el SARS-CoV-2 cepa que

subyace a la actual epidemia COVID-19. Por lo tanto, la sugerencia para el tratamiento de La sugerencia tentativa para aplicar AT1R antagonistas tales como losartan y telmisartán

pacientes con SARS con antagonistas AT1R para aumentar su expresión ACE2 parece contrario como SARS-CoV-2 terapéutica para el tratamiento de los pacientes antes del desarrollo de

a la intuición. Sin embargo, varias observaciones de estudios sobre SARSCoV, que muy agudos restos síndrome respiratorio no probadas hasta intentado. Al momento de escribir este

probablemente son relevantes también para SARSCoV-2, parecen breve comentario, el fin de la epidemia COVID-19 no está en la vista y acciones drásticas
COMENTARIO
se requieren (y se está haciendo) para contener su propagación y muerte de peaje. Por lo tanto,
el enfoque más rápido para evaluar su viabilidad es analizar los registros clínicos del paciente y
aplicar datamining tecnologías para determinar si los pacientes que se les prescribió con AT1R
antagonistas antes de su diagnóstico (para el tratamiento de su hipertensión, enfermedad renal
diabética, u otras indicaciones) tenía mejor resultado de la enfermedad. Por otra parte, el
porcentaje de personas crónicamente medicados con bloqueadores AT1R en la población general
debe ser comparado con el porcentaje entre los ingresos hospitalarios de SARS-CoV-2 pacientes
infectados que presentan síntomas graves. Si se encontraría este último porcentaje es
significativamente más pequeño, esto apoyaría la idea de que los antagonistas AT1R confiere
protección de síntomas graves entre SARSCoV-2 individuos infectados. Conocimiento obtenido
de tales minería de datos de la historia clínica parece crucial para la reducción de la mortalidad y
la morbilidad del SARS-CoV-2. Al mismo tiempo, se deben hacer esfuerzos para desarrollar una
vacuna contra el SARS-CoV-2.
CONFLICTO DE INTERESES
El autor declara ningún conflicto de intereses potencial.
ORCID
David Gurwitz https://orcid.org/0000-0002-9363-1869
Referencias
Beigel, JH, Nam, HH, Adams, PL, Krafft, A., Ince, WL, El-
Kamary, SS, y Sims, AC (2019). Los avances en la terapéutica de virus respiratorios - Un
informe de la reunión de la sexta conferencia del Grupo isirv antiviral. Antiviral Research, 167, 45
- 67. https://doi.org/10.1016/j. antiviral.2019.04.006
Belongia, EA, Skowronski, DM, McLean, HQ, Chambers, C.,
Sundaram, ME, y De Serres, G. (2017). Repitió la vacunación antigripal anual y la efectividad
de la vacuna: Revisión de la evidencia. Expert Review of Vaccines, 16 ( 7), 1 - 14.
https://doi.org/10.1080/14760584.
2017.1334554
Chen, Y., Guo, Y., Pan, Y., y Zhao, ZJ (2020). Análisis de la estructura de la
la unión al receptor de 2.019-nCoV. Bioquímica and Biophysical Research Communications. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2020.02.071
[Epub antes de imprimir].
[Epub antes de imprimir].
Cheng, ZJ, y Shan, J. (2020). 2019 coronavirus Novel: ¿Dónde estamos y
Lo que sabemos. Infección. https://doi.org/10.1007/s15010-020-
01401-Y [Epub ahead of print].
Deppe, S., Böger, RH, Weiss, J., y Benndorf, RA (2010). Telmisartán: Un
revisión de sus propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas. Expert Opinion on Drug
Metabolism y Toxicología, 6 ( 7), 863 - 871. https: // doi. org / 10.1517 /
17425255.2010.494597
De Wit, E., van Doremalen, N., Falzarano, D., y Munster, VJ (2016). SARS
y MERS: conocimientos recientes sobre los coronavirus emergentes. Nature Reviews.
Microbiology, 14 ( 8), 523 - 534. https://doi.org/10.1038/ nrmicro.2016.81
Dimitrov, DS (2003). La vida secreta de ACE2 como un receptor para el SARS
virus. Cell, 115 ( 6), 652 - 653.
Gao, J., Tian, ​Z., y Yang, X. (2020). De penetración: fosfato de cloroquina
ha demostrado eficacia aparente en el tratamiento de COVID-19 neumonía asociada en
estudios clínicos. Tendencias Bioscience. https://doi.org/10. 5582 / bst.2020.01047 [Epub
ahead of print].
Furuhashi, M., Moniwa, N., Mita, T., Fuseya, T., Ishimura, S., Ohno, K., ...
Miura, T. (2015). Urinaria enzima convertidora de angiotensina 2 en pacientes hipertensos
puede incrementarse en olmesartán, una II de angiotensina
3
bloqueador del receptor. American Journal of Hypertension, 28 ( 1), 15 - 21.
https://doi.org/10.1093/ajh/hpu086 Ge, XY, Li, JL, Yang, XL, Chmura, AA, Zhu, G., Epstein, JH, ...
Shi, ZL (2013). Aislamiento y caracterización de un bate de SARS-como coronavirus que
utiliza el receptor de ACE2. Naturaleza, 503 ( 7477), 535 - 538.
https://doi.org/10.1038/nature12711 Huentelman, MJ, Zubcevic, J., Hernández Prada, JA,
Xiao, X.,
Dimitrov, DS, Raizada, MK, y Ostrov, DA (2004). descubrimiento basado en la estructura de un
nuevo inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina 2. Hypertension, 44 ( 6), 903 - 906.
Imai, Y., Kuba, K., Rao, S., Huan, Y., Guo, F., Guan, B., ... Penninger, JM
(2005). Enzima convertidora de angiotensina 2 protege de insuficiencia pulmonar aguda grave. Naturaleza,
436 ( 7047), 112 - 116.
Ishiyama, Y., Gallagher, PE, Averill, DB, Tallant, EA, Brosnihan, KB, y
Ferrario, CM (2004). Upregulation de enzima convertidora de angiotensina 2 después de un infarto de
miocardio por bloqueo de los receptores de la angiotensina II.
Hipertensión, 43 ( 5), 970 - 976.
Klimas, J., Olvedy, M., Ochodnicka-Mackovicova, K., Kruzliak, P.,
Cacanyiova, S., Kristek, F., ... Ochodnicky, P. (2015). administrado por vía perinatal
Aumentados losartán expresión ACE2 renal pero receptor Mas no cardiaca o renal en ratas
espontáneamente hipertensas. Journal of Cellular and Molecular Medicina, 19 ( 8), 1965 - 1974.
https://doi.org/10. 1111 / jcmm.12573
Kuba, K., Imai, Y., Rao, S., Gao, H., Guo, F., Guan, B., ... Penninger, JM
(2005). Un papel fundamental de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) en la lesión
pulmonar coronavirus inducida por SARS. Nature Medicine, 11 ( 8), 875 - 879.
Li, G., y De Clercq, E. (2020). Las opciones terapéuticas para los nuevos coronavirus 2019
(2019-nCoV). Nat Rev Drug Discov. https://doi.org/10.1038/ d41573-020-00016-0. [Epub antes
de imprimir].
Li, W., Moore, MJ, Vasilieva, N., Sui, J., Wong, SK, Berna, MA, ...
Farzan, M. (2003). Enzima convertidora de angiotensina 2 es un receptor funcional para el
coronavirus SARS. Naturaleza, 426 ( 6965), 450 - 454.
Lu, R., Zhao, X., Li, J., Niu, P., Yang, B., Wu, H., et al. (2020). carac- genómico
acterisation y la epidemiología de 2019 nuevo coronavirus: Implicaciones para orígenes de
virus y de unión al receptor. Lanceta. https://doi.org/10. 1016 / S0140-6736 (20) 30251-8 [Epub
ahead of print]. Luo, H., Tang, QL, Shang, YX, Liang, SB, Yang, M., Robinson, N., y
Liu, JP (2020). La medicina china puede ser utilizado para la prevención de la enfermedad del
virus Corona 2019 (COVID-19)? Una revisión de los clásicos históricos, datos de investigación y
programas de prevención actuales. Chinese Journal of Medicina Integrativa. https://doi.org/10.1007/s11655-020-3192-6
Mahase, E. (2020). Coronavirus covid-19 ha matado a más personas que el SARS
y MERS combinan, a pesar de la tasa de letalidad inferior. BMJ. https: // doi. org / 10.1136 /
bmj.m641
McIntyre, M., Caffe, SE, Michalak, RA, y Reid, JL (1997). Losartán, una
oralmente angiotensina activa (AT1) antagonista del receptor: una revisión de su eficacia y
seguridad en la hipertensión esencial. Farmacología y Therapeutics, 74 ( 2), 181 - 194.
Michel, N., Allespach, I., Venzke, S., Fackfmicheller, OT, y Keppler, OT
(2005). La proteína Nef del virus de inmunodeficiencia humana establece la inmunidad
superinfección por una doble estrategia para regular a la baja de la superficie celular CCR5 y CD4. Current
Biology, 15 ( 8), 714 - 723.
Patel, A., Jernigan, DB, y 2019-CDC nCoV Equipo de Respuesta. (2020). Inicial
respuesta de salud pública y orientación clínica provisional para el brote de 2019 nuevo
coronavirus - Estados Unidos, 31 de Diciembre, 2019-Febrero
4, 2020. MMWR La ​morbilidad y mortalidad Informe Semanal, 69 ( 5), 140 - 146.
https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6905e1 Phadke, M., y Saunik, S. (2020). Respuesta rápida: El
uso de la angiotensina recep-
bloqueadores tor, tales como telmisartán, Losartsan en las infecciones de virus nCoV Wuhan
Corona - modo Novel de tratamiento. Respuesta al brote de la nueva emergente coronavirus. BMJ
2020, 368, M406. https://doi.org/
10.1136 / bmj.m406
4 COMENTARIO
Prabakaran, P., Xiao, X., y Dimitrov, DS (2004). Un modelo de la ACE2
estructura y función como un receptor de SARS-CoV. Bioquímica and Biophysical Research
Communications, 314 ( 1), 235 - 241.
Santos, RA, Simoes e Silva, AC, Maric, C., Silva, DM, Machado, RP,
de Buhr, I., ... Walther, T. (2003). Angiotensina- (1-7) es un ligando endógeno para el
receptor acoplado a proteína G Mas. Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los
Estados Unidos de América, 100 ( 14), 8258 - 8263.
Smyth, LJ, Cañadas-Garre, M., Cappa, RC, Maxwell, AP, y
McKnight, AJ (2019). asociaciones genéticas entre los genes de la renina - angiotensina - aldosterona Organización Mundial de la Salud. 2019. enfermedad Coronavirus (COVID-19) brote.
y la enfermedad renal: una revisión sistemática y meta-análisis. BMJ Open, 9 ( 4), e026777.
https://doi.org/
10.1136 / bmjopen-2.018-026777
Sun, ML, Yang, JM, sol, YP, y Su, GH (2020). Los inhibidores de la fuerza RAS
ser una opción buena para la terapia de COVID-19 neumonía. Zhonghua Jie He He Xi Hu Za
Zhi, 43 ( 0), E014. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn. 1001-0939.2020.0014 [Epub ahead of
print]. Chino.
Tseng, CT, Sbrana, E., Iwata-Yoshikawa, N., Newman, PC, Garron, T.,
Atmar, RL, ... Sofá, RB (2012). La inmunización con SARS
coronavirus vacunas conduce a la inmunopatología pulmonar reto con el virus del SARS. PLoS
One, 7 ( 4), e35421. https://doi.org/10. 1371 / journal.pone.0035421
Turner, AJ, Hiscox, JA, y Hooper, Nuevo México (2004). ACE2: de vaso-
peptidasa a receptor del virus SARS. Trends in Pharmacological Sciences, 25 ( 6), 291 - 294.
Wan, Y., Shang, J., Graham, R., Baric, RS, y Li, F. (2020). receptor de reco-
nición por nuevo coronavirus de Wuhan: análisis An basado en estudios estructurales década
de duración de SARS. J Virol. https://doi.org/10. 1128 / JVI.00127-20 [Epub ahead of print].
https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019 Yu, CM, Wong, RS, Wu,
EB, Kong, SL, Wong, J., Yip, GW, ...
Sung, JJ (2006). Las complicaciones cardiovasculares del síndrome respiratorio agudo
severo. Postgraduate Medical Journal, 82 ( 964),
140 - 144.
Zhang, L., y Liu, Y. (2020). Entre las opciones para nuevo coronavirus
en China: una revisión sistemática. Journal of Medical Virology. https: // doi. org / 10.1002 /
jmv.25707 [Epub ahead of print].