1.

ENFERMEDAD DE GRAVES

I. DEFINICIÓN
La enfermedad de Graves es una enfermedad autoinmune. Esto significa que su sistema
inmunitario, que normalmente protege el cuerpo y ayuda a combatir las enfermedades,
produce anticuerpos que atacan y dañan la tiroides. Estos anticuerpos actúan como la TSH y
hacen que la glándula produzca un exceso de hormona tiroidea. Este trastorno se llama
hipertiroidismo. Aunque puede ocurrir a cualquier edad en hombres o mujeres, la
enfermedad de Graves es más común en las mujeres de 20 a 50 años de edad que
frecuentemente tienen antecedentes familiares de enfermedades en la tiroides.
II. SÍNTOMAS

 Hipertiroidismo
 Enfermedad de los ojos
 Enfermedad de la piel

La enfermedad de Graves es el único tipo de hipertiroidismo que produce una inflamación

de los tejidos que rodean a los ojos además de ojos que protruyen (llamado oftalmopatía).
Se desconoce la causa de estos problemas. Aunque muchos pacientes con enfermedad de
Graves tienen enrojecimiento e irritación de los ojos en algún momento, menos del 1%
desarrolla suficiente inflamación de los tejidos oculares como para causar problemas
serios o permanentes.

Pacientes con enfermedad de Graves desarrollan un engrosamiento rojizo e irregular de la

piel que cubre las piernas, conocido como mixedema pre tibial. Esta condición de la piel,
generalmente no es dolorosa y no es seria.

III. CAUSAS
La enfermedad de Graves es iniciada por algún proceso en el sistema inmune del
cuerpo, el cual normalmente nos protege contra invasores externos como las bacterias
y los virus. El sistema inmune destruye invasores extraños con sustancias llamadas
anticuerpos producidos por las células sanguíneas llamadas linfocitos. Muchas
personas heredan un sistema inmune que puede producir problemas. Sus linfocitos
producen anticuerpos contra sus propios tejidos, los cuales pueden estimularlos o
causarles daño. En la enfermedad de Graves los anticuerpos se fijan a la superficie de
las células tiroideas estimulándolas para que produzcan exceso de hormonas tiroideas.
Esto trae como resultado una tiroides hiperactiva. Los médicos han sospechado por
mucho tiempo que un estrés emocional severo, como la muerte de un ser querido,
puede precipitar la enfermedad de Graves en algunos pacientes.
IV. INMUNOLOGIA DE LA ENFERMEDAD

La enfermedad de Graves se ajusta a la condición de enfermedades genéticas

multifactoriales, por interacción de un componente poligénico y otro ambiental, de tal
forma que personas predispuestas genéticamente (sobre todo mujeres), después de
exponerse a factores precipitantes o desencadenantes (infecciones bacterianas,
virales, stress, yoduros, hormonas esteroideas, Rx ), se rompe la tolerancia
inmunológica y se inicia el proceso autoinmune.

Es como una enfermedad organoespecífica caracterizada por respuestas inmunes

(autoanticuerpos) hacia tres diferentes autoantígenos tiroideos: la tiroglobulina (Tg), la
peroxidasa tiroidea (TPO) y el receptor de TSH (TSHR). La estimulación inadecuada de
este receptor en la tiroides puede conducir a una hiperfunción (hipertiroidismo) con o
sin hiperplasia (bocio), así como a una proliferación(adenoma). Los sitios de
interacción de autoanticuerpos contra el receptor de TSH son los epítopes
determinados por la estructura terciaria del receptor. En el 80-100% de los pacientes
con enfermedad de Graves no tratados se detectan estos anticuerpos frente a TSHR,
biológicamente activos. Tras el reconocimiento del antígeno por el linfocito T se
desencadena el proceso autoinmune a través de segundos mediadores como son las
moléculas de adhesión y las citoquinas, tras lo cual tiene lugar la activación y
proliferación de células B, quienes son las responsables de la síntesis de los
autoanticuerpos.

En el inicio las células T deben interactuar con un complejo formado por el antígeno y
una molécula HLA. Las células T de tipo CD4 o colaboradoras (helper) reconocen a los
antígenos que forman complejos con moléculas de HLA clase II (DR, DP,DQ), mientras
que las de tipo CD8 o supresoras reconocen a los antígenos combinados con moléculas
HLA tipo I.

El hecho de que los autoanticuerpos TSHR sean detectables sólo en pacientes con
enfermedad tiroidea autoinmune indica que estos autoanticuerpos son específicos de
la enfermedad tiroidea, en contraste con la elevada prevalencia de TgAb y TPOAb en la
población normal. Los autoanticuerpos TSHR son únicos de la especie humana.

Los títulos de TRAb disminuyen a lo largo del tratamiento de la enfermedad; cuando

persisten elevados son predictivos de fracaso al tratamiento con drogas antitiroideas.

La activación inmunológica de las células T específicas de tiroides induce, siempre en

presencia de una adecuada segunda señal mediada por citoquinas, una estimulación y
proliferación de células B, que a su vez origina la producción oligoclonal de anticuerpos
dirigidos contra el receptor tiroideo de TSH. Estos anticuerpos pueden tener acción
activadora o bloqueante de dicho receptor; cuando predominan funcionalmente los de
acción estimulante se produce la consiguiente estimulación en la síntesis de hormona
tiroidea, lo que da lugar a la presentación del cuadro clínico de hipertiroidismo.
V. MECANISMO DE ACCIÓN

a) Formación de estructuras linfáticas terciarias

La base de una reacción autoinmune está dada por la interacción aberrante

entre tirocitos, células presentadoras de antígenos (CPA) y células T.  La
presencia de CPA dentro de la tiroides de individuos susceptibles puede ser
consecuencia de señales inflamatorias. Dichas señales inflamatorias pueden
ser debidas a necrosis de células blanco por toxinas, infección viral, bacteriana,
exceso de yodo, alteraciones en el microambiente o metabolismo de las
células tiroideas. 
Las principales CPA son las Células Dendríticas (CD) que son móviles y migran
de los tejidos periféricos a los órganos linfáticos vía sangre o linfa. Están
especializadas en la captura de antígenos, y al madurar en respuesta al
antígeno apropiado pierden esta capacidad y se hacen eficientes en la
presentación antigénica y activación de células T. Inicialmente, la producción
de Linfocitos T autoreactivos y autoanticuerpos tiene lugar en los nódulos
linfáticos pero más tarde se desarrolla tejido linfático, localmente en la misma
tiroides.
Los linfocitos T autoreactivos infiltran la tiroides y reclutan "in situ" células B y
T CD8+, con formación de centros germinales ectópicos. Las Células T CD4+
activadas liberan interferón g (IFN g) que induce expresión aberrante de
Antígenos de Histocompatibilidad de Clase II sobre las células epiteliales
tiroideas. Éstas presentan autoantígenos tiroideos a las células T CD4+, que al
activarse, estimulan a través de la producción de citoquinas, la respuesta
inmune celular y/o humoral.

La infiltración linfocitaria es una característica remarcable en TH pero también

está presente en grado variable en EG. Los infiltrados linfáticos se organizan en
estructuras muy similares a los folículos linfoideos secundarios. Se los
denomina órganos linfoideos terciarios. 

Se encontró que la mayoría de las glándulas tiroideas de pacientes con ETA

contienen folículos linfoideos típicos Los centros germinales intratiroideos
contienen células B que se unen a autoantígenos tiroideos: TPO y TG. Las
células B en los folículos linfoideos intratiroideos están en una ubicación
privilegiada para capturar grandes cantidades de autoantígenos y presentarlos
a los linfocitos T y al estar fuera de los límites de los órganos linfáticos pueden
obviar los mecanismos normales de tolerancia periférica. Estos folículos
terciarios correlacionan con el título de Auto anticuerpos. En tiroides de
pacientes con ETA se detectaron vénulas de endotelio alto y esto puede
explicar cómo los linfocitos vírgenes ingresan dentro de las glándulas tiroideas.
La expresión de moléculas de adhesión y quemoquinas confirma la capacidad
de estos folículos de organizarse y auto perpetuarse.
 Los folículos linfoideos intratiroideos son diferentes en tamaño y complejidad
en TH y EG En TH los folículos linfoideos intratiroideos son de mayor tamaño y
más activos. Ésto puede deberse a que el principal autoantígeno en EG, el
receptor de TSH (TSH-R) está en menor concentración. El TSH-R también se
expresa fuera de la tiroides, con lo cual la respuesta a este antígeno puede ser
menos dependiente de la estimulación intratiroidea. Se propuso que la EG es
una enfermedad sistémica. 

El reclutamiento de los linfocitos hacia tiroides es un proceso con múltiples

pasos que involucra acción combinada de moléculas de adhesión y
quemoquinas.

b) Quemoquinas 

Superfamilia de citoquinas pequeñas que dirigen la migración de distintas

poblaciones leucocitarias a los sitios anatómicos donde desempeñan sus
funciones. Para cada quemoquina se han identificado más de un receptor.
Receptores individuales pueden reconocer una o varias quemoquinas.

Los tirocitos estimulados por IFN g; TNF a o IL- 1 a secretan CXCL 10, CXCL9,
CCL2, CCL5, quemoquinas que son potentes quimioatractantes de
subpoblaciones específicas de linfocitos activados. Cuando se compara con
linfocitos autólogos de sangre periférica, los linfocitos intratiroideos de
pacientes con ETA muestran mayor expresión de los receptores de
quemoquinas CXCR3 (receptor de CXCL-9, CXCL10 y CXCL11); CCR2 (receptor
de CCL 2) y CCR5 (receptor de CCL5).
Los tirocitos pueden estar involucrados en forma directa en la producción de
quemoquinas que median la acumulación local de células T en ETA.

En TH y EG hay aumento en expresión de CXCL 10 y CXCL 9. 

Tomando como modelo una de las quemoquinas más estudiadas en ETA: CXCL
10, las principales características en su expresión en TH y EG son:

*CXCL 10 en pacientes con enfermedad de graves 

– La expresión es mayor en tiroides de pacientes con EG de reciente inicio
– El nivel se relaciona con el nivel de IFN g (mayor en EG de reciente inicio).
– No correlaciona con los títulos de anticuerpos a TPO o Tg.
– Es mayor el nivel sérico en EG con Oftalmopatía en fase activa.
– Está asociado con marcadores de actividad como el título de TRAbs. 
– En EG en remisión los niveles son similares a los de la población sana. 
– En recidivas los niveles son comparables a pacientes con EG de reciente
diagnóstico
– El hipertiroidismo "per se" no determina el aumento de CXCL 10 en EG. 
 El IFN-g producido por células Th1 induce la expresión por diferentes tipos de
células de CXCL-9, CXCL-10 y CXCL-11.Estas quemoquinas pueden atraer y
reclutar células Th1 vía receptor CXCR3 en los tejidos inflamados y son
coestimuladores selectivos de la producción de IFN-g por células T en
respuestas Antígeno-dependientes. CXCR3 e IFN-g amplifican la respuesta
inmune Th1sus ligandos. IFN-g estimula la producción de CXCL 9, CXCL10 y
CXCL11 por células del sistema inmune y tirocitos.

Estas quemoquinas median el reclutamiento de linfocitos Th1 en tejidos

inflamados y coestimulan la producción de IFN g. Se genera un sistema de
retroalimentación positiva que amplifica la respuesta tipo Th1.

Se daba por asumido que en EG y TH las respuestas inmunes eran dominadas por
respuestas de tipo Th2 (mediada por anticuerpos) y Th1 (inmunidad celular)
respectivamente. Pero los resultados de estudios clínicos y en modelos murinos
demostraron que ésto es una simplificación. Si bien se demostró "in vitro" con sangre
cultivada de pacientes con EG un aumento de citoquinas de tipo Th2 los TRAbs son
principalmente de tipo IgG1, una subclase de inmunoglobulina asociada a Th1. En
modelos murinos de EG se demostró el papel crítico de la respuesta de tipo Th1. En
tiroides de pacientes en fase inicial de EG se observa reclutamiento de células Th1
expresando CXCR3.

Ello sugiere que en el inicio puede haber dominancia de respuesta tipo Th1. A mayor
duración de la enfermedad de Graves se ve mayor valor de la relación CCL22/ CXCL10
en suero, disminución en la expresión intratiroidea de RNA m para IFN g y disminución
en la respuesta tipo Th1. Por lo tanto en la fase inicial de EG y en TH la respuesta
dominante es Th1. En los últimos años se ha identificado un nuevo subgrupo de Células
T (CD4+) que secretan IL- 17 y coordinan la respuesta inmune de un modo diferente a
las Th1 o Th2. Se las denomina Th17. Su hiperfunción se asocia a procesos
autoinmunes, principalmente por el efecto proinflamatorio de la IL-17.

c) Células T reguladoras 
Se sabe que las células T reguladoras son importantes para prevenir
respuestas autoinmunes potencialmente dañinas. Estas células son
heterogéneas en su fenotipo, funcionalidad y en los caminos a través de los
cuales se generan.

La depleción de Células T reguladoras CD4+, CD25+ tanto en modelos animales

de hipertiroidismo como de hipotiroidismo exacerba la patología.

*Células T reguladoras en modelos animales de enfermedad de Graves

Se usaron animales transgénicos con baja y alta expresión de subunidad A del
TSHR. Se probó la influencia de la depleción de TR en la respuesta inmune
inmunizando estos ratones con TSH-R. En ratones con expresión alta de
 Subunidad A de TSH-R la inmunización con altas dosis de TSH-R solo o
precedido por depleción de TR, falló en inducir respuesta. Esto es consistente
con el mayor grado de tolerancia central Los ratones con baja expresión
desarrollaron respuesta más allá de la depleción de TR, por lo que estas células
no parecerían jugar un papel importante en este proceso.

d) Apoptosis

En contraste a TH, caracterizada por destrucción celular e hipotiroidismo, la EG

se manifiesta por hiperplasia celular con resistencia relativa a la apoptosis. En
EG, como resultado de coestimulación de los linfocitos infiltrantes vía B7-2 hay
predominio de citoquinas como IL-4, IL-5, IL10 que favorecen la inmunidad
humoral.
Los pacientes con EG producen TRAbs que activan el receptor de TSH y causan
hiperplasia e hiperfunción tiroidea. Inmunoglobulina G de pacientes con EG
disminuye la expresión de FAS en tirocitos normales. En EG se regulan en
forma positiva proteínas antiapoptóticas, incluida Bcl-2. Se induce la expresión
de FASL y Trail, que pueden producir la muerte de linfocitos intratiroideos.

En el desarrollo de ETA intervienen factores ambientales y hormonales. Estos factores,

en individuos genéticamente predispuestos, pueden llevar a disfunción tiroidea.
Durante el estrés se activan el eje hipotálamo hipofisario adrenal y el sistema
simpáticoadrenal. Ésto lleva a una elevación sistémica de glucocorticoides y
catecolaminas que regulan en forma negativa la secreción de citoquinas Th1 y en
forma positiva citoquinas Th2, que resulta en una respuesta dominante tipo Th2, que
es la que predomina en EG.
 2. GLOMERULONEFRITIS

I. DEFINICIÓN
Es una enfermedad que afecta la estructura y la función del glomérulo, aunque
posteriormente pueden resultar afectadas las demás estructuras de la nefrona.
Se trata de una enfermedad renal que puede tener varias causas y presentaciones
clínicas y en la que se daña el sector de los riñones que ayuda a filtrar los desechos y
los líquidos de la sangre. 
El término genérico glomerulonefritis (que implica una patogenia inmune o
inflamatoria) designa varias enfermedades renales, por lo general de naturaleza
bilateral. Muchas de esas enfermedades se caracterizan por la inflamación de los
glomérulos o los pequeños vasos sanguíneos de los riñones, de ahí su nombre, pero no
todas tienen un componente inflamatorio.

II. CUADRO CLINICO

Los síntomas comunes en los pacientes con glomerulonefritis incluyen hematuria,
proteinuria y edema facial, edema palpebral y edema de los tobillos, los pies, las
piernas o el abdomen.
 Otros síntomas posibles son dolor abdominal, hematemesis, melena, tos, disnea,
diarrea, poliuria, fiebre, malestar general, fatiga, anorexia, artralgia y epistaxis. Si la
enfermedad es crónica el paciente puede desarrollar síntomas con el tiempo.

La afección se puede desarrollar rápidamente y la función renal se pierde al cabo

semanas o meses. Esto se denomina glomerulonefritis rápidamente progresiva.Una
cuarta parte de las personas con glomerulonefritis crónica no tienen antecedentes de
enfermedad renal.Lo siguiente incrementa el riesgo de padecer esta afección:

 Trastornos de la sangre o el sistema linfático

 Exposición a disolventes de hidrocarburos
 Antecedentes de cáncer
 Infecciones como infecciones por estreptococos, virus, infecciones del
corazón, o abscesos

III. INMUNOLOGIA DE LA ENFERMEDAD

La etiología de las glomerulonefritis radica habitualemente en un comportamiento

defectuoso del sistema inmune. Un comportamiento patológico de los linfocitos T con
un daño directo sobre la membrana basal puede ser el origen de las glomerulonefritis
de cambios mínimos.

Por otro lado, el organismo puede considerar alguna proteína propia del riñón  como
extraña, actuando directamente contra ella o bien fabricando anticuerpos que se unen
con esa proteína ocasionando complejos inmunes en la propia membrana dando lugar
a glomerulonefritis proliferativas como las extracapilares.  También pueden aparecer
en la circulación sistémica antígenos extraños  frente a los cuales se producen los
correspondientes anticuerpos que se fijan a esas proteínas depositadas previamente
en el glomérulo, como puede ocurrir en glomerulonefritis no proliferativas como la
glomerulonefritis membranosa (en la cual el antígeno extraño puede ser tumoral), o
proliferativas como la endocapilar (donde el antígeno es bacteriano habitualmente) y
un subgrupo de extracapilares.

Finalmente, pueden unirse los anticuerpos con esos antígenos en la circulación dando
lugar a inmunocomplejos que posteriormente se depositan en el glomérulo como
ocurre en la glomerulonefritis mesangial. Como consecuencia del depósito o formación
de inmunocomplejos o por la actuación directa de anticuerpos, se activan diversos
procesos inflamatorios con la aparición de células del sistema de defensa del
organismo (linfocitos, monocitos, macrófagos) y de sus mediadores (citoquinas como
las interleukinas, o fracciones del complemento) con la posterior generación de
reactantes que lesionan las estructuras glomerulares. La presencia de anticuerpos así
como de diversos mediadores del sistema inmune, se detecta por
inmunofluorescencia. Por ello los hallazgos de la inmunofluorescencia, permiten
identificar de forma más exacta los diferentes tipos de glomerulonefritis.

La inmunofluorescencia puede aparecer de forma lineal a lo largo de la membrana

basal como ocurre en un subgrupo muy particular de glomerulonefritis extracapilares,
o bien granular a nivel de la membrana basal o del mesangio como suele ocurrir en la
mayoría de glomerulonefritis.
 Puede predominar la presencia de inmunoglobulinas IgA, algo propio de la
glomerulonefritis mesangial, o de otras inmunoglobulinas como la IgG y la IgM,
característico de las demás glomerulonefritis.

IV. MECANISMO
En la mayoría de las glomerulonefritis, los mecanismos inmunológicos son
responsables del inicio y amplificación de la lesión renal. Existen dos grandes tipos de
mecanismos: humorales, que conducen a la formación de anticuerpos; éstos, al unirse
al correspondiente antígeno forman complejos inmunes que se depositan en los
glomérulos y activan localmente otros mecanismos que pueden actuar como efectores
o amplificadores de la injuria renal. Los mecanismos celulares en los cuales hay
atracción y activación de células inmunocompetentes en los glomérulos y/o en el
túbulo-intersticio renal. Estas células liberan diversos mediadores que serán los
responsables de los trastornos funcionales.

Los mecanismos inmunológicos ocurren en dos fases:

1. Fase de activación, en la cual clásicamente una célula procesadora de antígeno

(macrófagos, células dendríticas, o células residentes renales: mesangiales,
fibroblastos y células tubulares), localizada en el riñón o fuera de él, fagocitan un
antígeno, lo digieren, lo procesan y lo presentan a un linfocito T cooperador (CD4+)
que posee receptores específicos (TCR). El antígeno es presentado en forma de un
péptido contenido en una molécula MHC clase II, y en presencia de moléculas co-
estimuladoras. De esta interacción resulta la activación del linfocitos T ; durante
este proceso se liberan citocinas que inducirían una reacción de tipo humoral con
formación de anticuerpos (principalmente cuando se activan linfocitos TH2), o una
reacción inflamatoria de tipo celular (cuando se activan los linfocitos TH1).

Otra forma de activación que no requiere el procesamiento y presentación antigénica

clásica ya mencionada, es la que realizan los “superantígenos”; éstos se unen
directamente a la región variable de la cadena β (Vβ) de los receptores antigénicos
presentes en ciertos subtipos de linfocitos T y favorecen la unión de estos receptores a
las moléculas MHC que se encuentran en la célula presentadora de antígenos. De esta
interacción resulta la activación de linfocitos T con producción de citocinas y
anticuerpos.

2. Fase efectora ocurre cuando se forman de complejos inmunes que se depositan en

el riñón y se activa el sistema de complemento y otros mecanismos que conducen
a la liberación de mediadores, como las quimiocinas y citocinas, que atraen y
activan células inmunocompetentes (macrófagos y linfocitos) en el glomérulo e
intersticio; estas células producirán más mediadores que actuarán como efectores
de la injuria. Durante estos mecanismos también se activan células residentes
renales (mesangiales, podocitos, epiteliales tubulares, endoteliales) que al
producir más mediadores amplifican la lesión. La mayor o menor participación de
uno u otro mecanismo varía de acuerdo al tipo de glomerulonefritis. En las
 glomerulonefritis iniciadas por complejos inmunes, los mecanismos humorales
inician el proceso, pero subsecuentemente hay participación de mecanismos
celulares que serán los responsables del daño estructural.

La susceptibilidad de un individuo para desarrollar glomerulonefritis al exponerse a un

determinado estímulo antigénico depende, por una parte, de la capacidad de
respuesta del individuo para producir anticuerpos y/o activar la liberación de citocinas,
eicosanoides, complemento, factores de coagulación y otros mediadores que modulan
la respuesta inmune y, por otra parte, de las características inherentes al antígeno
(tamaño, peso molecular, carga) y de su capacidad para estimular el sistema inmune.
Una vez iniciada la injuria, cualquier mecanismo (inmunológico o no) que produzca
destrucción de las nefronas funcionantes, conducirá a una vía común caracterizada por
fibrosis y esclerosis glomerular y tubulointersticial acompañados de deterioro
progresivo e irreversible de la función renal.

a) MECANISMOS HUMORALES

Inician las glomerulonefritis mediadas por complejos inmunes (CI). El antígeno que estimula el
sistema inmune puede ser heterólogo o autólogo. La formación de los CIs puede ocurrir: en la
circulación (CI circulantes) o “in situ”. Complejos inmunes circulantes La mayoría de los CI son
eliminados al pasar por los órganos ricos en células fagocíticas (bazo e hígado), pero cuando se
satura su capacidad fagocítica, algunos complejos inmunes alcanzan las estructuras renales y,
dependiendo de sus características, inician una reacción inflamatoria.

Para estudiar las glomerulonefritis mediadas por complejos inmunes se han utilizado
clásicamente los modelos experimentales de la enfermedad aguda del suero (EAS) y la
enfermedad crónica del suero (ECS). En la EAS, la administración de una dosis única de
albúmina sérica bovina induce formación de complejos inmunes circulantes que, al depositarse
en el glomérulo, producen glomerulonefritis proliferativa endocapilar, depósitos de
complemento e inmunoglobulinas, infiltración de células mononucleares y participación de los
mecanismos celulares con proliferación y proteinuria transitoria. Las características de esta
nefritis son similares a la observada en la GNAPE humana. En la ECS la administración diaria de
ovoalbúmina o de alguna otra proteína exógena induce la formación de depósitos de CIs en
región subepitelial, subendotelial y mesangio, hay proliferación de células residentes renales e
infiltración de células mononucleares; esta última asociada a aumento en la expresión de mole
culas de adhesión y proteinuria severa.

En ambos modelos el uso de inmunosupresores como la ciclosporina A reduce la severidad de

la enfermedad; en ECS, el uso de inhibidores de AII también reduce la proteinuria y el daño
histológico. Complejos inmunes in situ resultan de la unión de anticuerpos a antígenos que se
encuentra en la MBG o en alguna otra estructura celular renal, con formación de los complejos
inmunes en ese sitio. Los antígenos hacia los cuales se forman anticuerpos pueden ser:

a) Antígenos constitutivos de la MBG. Ocurre en la enfermedad anti-MBG humana

que incluye la enfermedad de Goodpasture. La contrapartida experimental es la
nefritis nefrotóxica, en la cual la administración de un anticuerpo heterólogo anti-
MBG, que reacciona con un epítope de 36 aminoácidos localizado en la región
carboxiterminal del dominio α3 de la molécula de colágeno IV de ésta, resulta en una
glomerulonefritis que se desarrolla en dos fases:

1. Fase heteróloga, que aparece poco después de la administración del anticuerpo, y

se caracteriza por depósitos inmunes en la membrana basal de tipo lineal e
infiltrado de PMN, proteinuria y daño histológica dependiente del sistema de
complemento.
2. Fase autóloga, que ocurre mas tardíamente, asociada a la producción de
anticuerpo hacia la IgG heteróloga depositada en la MBG, se caracteriza por
infiltrado de células mononucleares y es independiente de la integridad del
sistema de complemento, pero dependiente de la inmunidad mediada por células.
Una variante de este modelo es la nefritis nefrotóxica acelerada que se produce
cuando se inmuniza con la IgG heteróloga varios días antes de la administración
del anticuerpo anti-MBG, obteniéndose una aceleración en la aparición de la fase
autóloga de tipo celular.

b) Antígenos constitutivos de la membrana celular. En este caso, la unión del

anticuerpo produce activación del sistema de complemento, el cual es indispensable
para el inicio de la lesión. Se han estudiado dos modelos: la nefritis de Heymann, en la
cual al administrar un preparado de células tubulares (FX1A) se producen anticuerpos
hacia una glucoproteína localizada en la membrana citoplasmática de los podocitos y
en los túbulos, con la formación de complejos inmunes en el area subepitelial. La
lesión estructural inicial es producida en la membrana citoplasmática de los podocitos
por efecto del CAM, por lo que el sistema de complemento es indispensable. En
muchos aspectos esta nefritis es semejante a la glomerulonefritis membranosa
humana. El otro modelo es la nefritis anti Thy-1, la cual no guarda similitud con ningún
tipo de glomerulonefritis humana y se produce al administrar un anticuerpo anti Thy-1
que reacciona con un antígeno presente en los timocitos, pero que también poseen las
células mesangiales; el resultado es una mesangiolisis inicial seguida de proliferación
mesangial e infiltración con células mononucleares. Tanto en la nefritis de Heymann
como en la anti Thy-1 hay participación de mecanismos humorales y celulares.

c) Antígenos citoplasmáticos. El prototipo de esta modalidad ocurre en la vasculitis

por anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) (en nefritis inmune humana).

d) Antígeno circulante depositado en la MBG. Un antígeno propio o extraño

proveniente de la circulación se deposita en la MBG y allí se forman los complejos
inmunes. Tanto las propiedades físico-químicas (como la carga eléctrica), como la
afinidad por componentes de la MBG, son factores determinantes para la localización
de estos antígenos en la MBG. Este mecanismo ha sido postulado en la
glomerulonefritis aguda postestreptocóccica (GNAPE), en la cual se ha propuesto un
papel patogénico para la proteinasa catiónica del estreptococo y su precursor
(zymógeno). Ellas serían atraídas por la carga negativa de la MBG y se depositarían en
ella. El modelo para estudiar esta modalidad ha sido la nefritis “in situ”, producida con
la administración exógena de ferritina o alguna otra proteína catiónica (PI >8.0),
seguida por la administración de un anticuerpo específico para esa proteína catiónica,
 que resulta en la formación de complejos inmunes de localización subepitelial. Otro
ejemplo de proteínas catiónicas son las histonas que forman parte de la cromatina y
tienen gran afinidad por el ADN; cuando son liberadas a la circulación pueden (gracias
a su carga eléctrica) fijarse en la MBG, allí se le unen cadenas simples ADN y si hay
anticuerpos anti-DNA, se formarán complejos inmunes in situ. Este mecanismo se ha
sugerido en la patogénesis de la nefritis lúpica y la postestreptocóccica.

b) MECANISMOS DE LESION DE LOS COMPLEJOS INMUNES

Hay varios mecanismos mediante los cuales los CI pueden producir lesión: activación del
sistema de complemento con liberación de factores quimiotácticos: los complejos inmunes
pueden fijar y activar complemento, liberando mediadores quimiotácticos que atraen
macrófagos. Estos últimos liberarían enzimas proteolíticas y otros mediadores como citocinas y
radicales libres de oxígeno (ROS), que pueden afectar la integridad de la MBG. Activación del
sistema de coagulación: cuando los CIs se unen a las plaquetas, éstas liberan tromboplastina
que puede activar la cascada de coagulación y PAF (factor activador de plaquetas) que
aumenta la permeabilidad capilar. Los CIs también pueden inducir aumento en la síntesis de
eicosanoides y pueden interactuar con monocitos induciendo la producción de IL-1 , que
tienen efecto proliferativo.

c) MECANISMOS MEDIADOS POR CELULAS (CMI)

Son en los cuales participan las células inmunocompetentes y las células residentes renales
(mesangiales, podocitos, endoteliales y tubulares e intersticiales). La injuria en estos casos
resulta de la acumulación de células inmunocompetentes cuyos mediadores producirían lesión
estructural y trastornos hemodinámica. Las células que participan en este proceso incluyen:
monocitos/macrófagos linfocitos, PMN y también las células residentes renales glomerulares
(mesangiales, dendríticas, podocitos, células endoteliales) e intersticiales (dendríticas,
fibroblastos, células tubulares renales).

V. MEDIADORES DE LA REPUESTA INMUNE

La estimulación del sistema celular inmune por antígenos y la formación de depósitos inmunes
en el riñón inducen la liberación de mediadores como proteasas, citocinas, eicosanoides y de
ROS, y activación de la cascada de coagulación y el sistema complemento, los cuales producen
lesión estructural y contribuyen a amplificar la lesión glomerular e intersticial.

El sistema de complemento

Está constituido por 26 proteínas cuya activación ocurre por dos vías: vía clásica, que se activa
por agregados de complejos inmunes de IgG, IgM, endotoxinas y ARN de algunos virus; vía
alterna, activada por lipopolisacáridos bacterianos, agregados de IgG, IgM, polisacáridos.
Durante la activación del sistema de complemento se liberan fragmentos como C3b y C5a que
actúan como mediadores inflamatorios. El sistema de complemento participa en la eliminación
de complejos inmunes y en la modulación de la respuesta humoral y celular. El CAM puede
producir lesión lítica cuando la formación de complejos inmunes ocurre sobre la membrana
celular, también puede producir lesión sublítica, en la cual hay trastornos en el funcionamiento
normal de la célula, que incluyen síntesis de citocinas y mediadores que la célula normalmente
no produce. No se ha demostrado que el CAM pueda ensamblarse y producir lesión
directamente sobre la MBG.28 En los mecanismos de lesión iniciados por activación con
“superantígenos” no hay consumo de complemento.

Radicales libres de oxígeno (ROS)

Los ROS se producen durante la injuria producida por CI y pueden ser liberados por las células
infiltrantes (PMN y macrófagos); participan de diversas formas en la lesión renal:

a) Los ROS estimulan el NFκB y, de esta manera, la producción de citocinas y quimiocinas, que
incluyen MCP-1 y M-CSF-1 por células residentes e infiltrantes.

b) Producen trastornos en la integridad y permeabilidad de la MBG, porque inducen

disminución en la síntesis proteoglicanos de heparan sulfato, que son componentes críticos
para la integridad de la MBG y, por otra parte, aumentan la degradación de la MBG debido a la
activación de metaloenzimas similares a la gelatinasa.

c) Trastornos hemodinámicos que resultan en una reducción de GFR. La administración de

antioxidantes como la catalasa (eliminan los radicales OH y HOCl) y los quelantes de hierro
tienen un efecto beneficioso en la proteinuria de fase heteróloga de nefritis anti MBG.29,30

Eicosanoides

Son producidos por los leucocitos infiltrantes (macrófagos), plaquetas y por células residentes
activadas (endoteliales, mesangiales y epiteliales). Tienen diversos efectos que incluyen:
proliferación de células mesangiales y endoteliales (PGF2α, TXA2,12-HETE), aumento en la
producción de matriz mesangial (TXA2), aumento en las moléculas de adhesión (TXA2 y LT),
aumento en la expresión de MHCII (leucotrienos), efecto proinflamatorio y quimiotáctico (TXA
y leucotrienos), además leuocotrieno 4 y TXA2 aumentan la contracción de células
mesangiales, disminuyendo el coeficiente de ultrafiltración.

Citocinas

Son producidas por los leucocitos infiltrantes y por las células residentes renales activadas.
Interactúan con otras células contiguas o distantes para producir diversos efectos
(hemodinámicos, proliferación, quimiotaxis, producción de matriz extracelular, síntesis de
otros mediadores, aumento en la expresión de moléculas de adhesión) que dependen de cada
citocina, de la concentración y de las condiciones locales.

Quimiocinas

Son un grupo de citocinas producidas principalmente por las células inmunocompetentes, pero
también por células residentes renales activadas. Constituyen la piedra angular en los
mecanismos de infiltración y localización de los leucocitos en los sitios de la lesión renal. De
particular importancia es la AII, la cual, además de sus conocidos efectos hemodinámicos,
también participa de forma importante en los mecanismos de progresión del daño renal hacia
la cronicidad al promover la actividad del factor NFκB y, de esta forma, la de citocinas
importantes en los mecanismos de proliferación y fibrosis. En el modelo experimental de
lesión por nefrectomía 5/6, el uso de inhibidores de la AII detiene y en algunos casos revierte
el proceso de esclerosis. En nefropatía diabética han sido de gran utilidad para disminuir la
progresión de la lesión renal.

Sistema de coagulación

La presencia de fibrina en el espacio de Bowman y/o en los vasos sanguíneos asociados a

formas crescénticas es un hallazgo común en varias formas de glomerulonefritis, que incluye la
glomerulonefritis rápidamente progresiva. Este hallazgo refleja un disbalance entre el sistema
de coagulación y el sistema fibrinolítico. La actividad del sistema de coagulación puede ser
iniciado cuando hay disfunción endotelial, en ese caso el factor Von Willebrand, puede
favorecer la adhesión de plaquetas y la formación de trombos. Por otra parte, los macrófagos
infiltrantes en el espacio de Bowman pueden liberar factor tisular, citocinas con efecto
procoagulante y factor tisular que favorecen formación de depósitos de fibrina y la formación
de la coágulos.

Por otra parte, la liberación de factores de crecimiento inician la formación de semilunas. Un

mecanismo similar puede ocurrir en las microangiopatías trombóticas. La participación del
sistema de coagulación ha sido bien definida en las glomerulonefritis rápidamente progresivas
con formación de semilunas; también en las nefropatías ocasionadas por trombosis
microangiopáticas, como en el síndrome urémico hemolítico, la púrpura trombocitopénica
trombótica, y otras formas secundarias como el síndrome de HELLP (hemólisis, TGO elevada y
trombocitopenia), LES, asociada a HIV.
 3. SINDROME DE GUILLAIN BARRÉ

I. DEFINICIÓN
En el síndrome de Guillain-Barré (SGB) es una polineuropatía desmielinizante inflamatoria
aguda de origen idiopático, el sistema inmunitario del organismo ataca parte del sistema
nervioso periférico. El síndrome puede afectar a los nervios que controlan los movimientos
musculares así como a los que transmiten sensaciones dolorosas, térmicas y táctiles. Esto
puede producir debilidad muscular y pérdida de sensibilidad en las piernas o brazos.

Se trata de una afección rara. Si bien pueden verse afectadas personas de todas las edades,
es más frecuente en adultos y en el sexo masculino.

II. SÍNTOMAS
Los síntomas suelen durar pocas semanas y la mayoría de los casos se recuperan sin
complicaciones neurológicas graves a largo plazo.

 Los primeros síntomas consisten en debilidad u hormigueo, que

suelen empezar en las piernas y pueden extenderse a los brazos y la cara.
  En algunos casos puede producir parálisis de las piernas, los brazos
o los músculos faciales. En el 20% a 30% de los casos se ven afectados los músculos
torácicos, con lo que se dificulta la respiración.
 En los casos graves pueden verse afectadas el habla y la deglución.
Estos casos se consideran potencialmente mortales y deben tratarse en unidades de
cuidados intensivos.
 La mayoría de los casos, incluso los más graves, se recuperan
totalmente, aunque algunos siguen presentando debilidad.
 Incluso en los entornos más favorables, del 3% a 5% de los
pacientes con el síndrome mueren por complicaciones como la parálisis de los
músculos respiratorios, septicemia, trombosis pulmonar o paro cardiaco.

Los síntomas iniciales consisten en sensación de “adormecimiento” y “alfilerazos” en los dedos

de los pies y en las manos, y en ocasiones por dolor en la región lumbar baja o en las piernas,
seguido de debilidad muscular que suele iniciarse en los miembros inferiores para después
afectar otros territorios. Esta debilidad es a veces progresiva y puede afectar sucesivamente
piernas, brazos, músculos respiratorios y pares craneales, todo lo cual configura el cuadro
clínico de parálisis ascendente de Landry.

La afectación de pares craneales ocurre en el 25 % de los casos, siendo la paresia facial

bilateral la más característica, aunque también puede ocurrir debilidad en los músculos de la
deglución, fonación y masticación.

Los signos de disfunción autonómica están presentes en el 30 al 50 %, entre ellos se

encuentran:

- Arritmias (bradicardia, taquicardia paroxística así como asistolia).

- Hipotensión ortostática.

- Hipertensión arterial transitoria o permanente.

- Íleo paralítico y disfunción vesical.

- Anormalidades de la sudación.

Las manifestaciones clínicas de debilidad de la musculatura respiratoria incluyen:

- Taquipnea mayor de 35 por minutos.

- Reducción del volumen tidal en menos de 4mL/kg.

- Movimiento paradójico abdominal (movimiento hacia dentro durante la inspiración).

- Alternancia respiratoria (alternativa entre movimientos predominantemente abdominales y

los de la caja torácica durante la inspiración).

III. INMUNOLOGIA DE LA ENFERMEDAD

Se cree que el síndrome de Guillain-Bárre se origina por una respuesta autoinmune
a antígenos extraños (agentes infecciosos) que son mal dirigidos al tejido nervioso del
individuo.
El sitio donde causan daño son los gangliósidos (complejo de glucoesfingolípidos que están
presentes en grandes cantidades en el tejido nervioso humano, especialmente en los nodos de
Ranvier). Un ejemplo es el gangliósido GM1, que puede estar afectado en el 20 a 50% de los
casos, especialmente en aquellos casos que han tenido una infección anterior
por Campylobacter jejuni.
El resultado final de estos ataques autoinmunes en los nervios periféricos es la pérdida de
mielina y consecuentemente, el bloqueo en la conducción nerviosa. A pesar de esto, la función
axonal permanece intacta y la recuperación puede ser tan rápida como ocurra la
remielinización. Si la degeneración axonal es extrema (en casos graves de SGB), la
recuperación se da con mayor lentitud y habrá un mayor grado de daño residual. Estudios
recientes han demostrado que aproximadamente el 80% de los pacientes cursan con pérdida
de mielina, y el 20% restante tiene pérdida axonal.
Se ha señalado al síndrome de Guillain-Barré como un poco frecuente efecto secundario de las
vacunas de la gripe, con una incidencia, según algunos autores de alrededor de un caso por
millón de vacunaciones. Mientras que otras estimaciones elevan la incidencia a uno por cada
105.000, aunque indicando que la causa no era la vacuna en sí, sino contaminaciones
bacterianas que actuaban como "disparador" del síndrome.
Existen datos de afectados por síndrome de Guillain-Barré entre quienes recibieron vacunas en
el brote de gripe porcina de 1976. En total se produjeron unos 500 casos de los que 25
produjeron la muerte por complicaciones pulmonares, que, según el Dr. P. Haber, fueron
probablemente causadas por una reacción inmunopatológica frente las vacunas del brote de
1976. No se han relacionado otras vacunas de la gripe con el síndrome, aunque se recomienda
aplicar el principio de precaución para determinados individuos, en particular, aquellos con
historial del brote de fiebre porcina del año 1976.

IV. MECANISMO
En el síndrome de Guillain-Barré se ha observado una sensibilización por parte de los linfocitos
al componente proteico de la mielina. La migración de estos linfocitos sensibilizados hacia el
interior de los nervios periféricos, parece ser la alteración más temprana, a la que sigue la
rotura de las vainas de mielina.

Los hallazgos patológicos están confinados al sistema nervioso periférico, siendo la

desmielinización inflamatoria multifocal el marco patológico del SGB. Sin embargo el espectro
de cambios patológicos varía entre desmielinización extensa y focal en presencia o ausencia de
infiltración celular, hasta la aparición de degeneración axonal con o sin infiltrados
inflamatorios o desmielinización.

Desde el punto de vista inmunológico, después de la activación de los epítopes blanco

producto de la reacción inmune, se produce infiltración por linfocitos T. Posteriormente ocurre
desmielinización en axones sensitivos y motores, mediada por macrófagos, que penetran la
membrana basal de las células de Schwann, desgarran las laminillas de mielina dejando a los
axones expuestos, con degeneración de fibras, raíces, nervios proximales y distales. El
concepto de que los linfocitos B aberrantes responden a los glicolípidos es la clave de la
patogénesis del SGB y el foco de muchos estudios
El complemento también juega un papel en estos eventos, en este caso los anticuerpos
dirigidos contra los epítopes localizados en la superficie externa de las células de Schwann o el
axolema pueden ligar el complemento, lo cual causa activación de este último provocando
poros en la membrana producto de la inserción de componentes terminales del complemento,
a su vez permitiendo la entrada del calcio, que activa ciertas enzimas capaces de degradar las
proteínas mielínicas y axonales.

La secuencia de los eventos que conllevan a las manifestaciones clínicas del SGB no se ha
podido dilucidar y existen dudas con respecto al mecanismo de la lesión, hay muchas teorías
implicadas.

La teoría de mimetismo es uno de los modelos que mejor explica cómo se inicia el SGB. En
esta teoría se indica que por medio de un mecanismo de mimetismo molecular entre el agente
infeccioso (C. jejuni) y los gangliósidos, se producen de autoanticuerpos IgM anti GM-1 en la
variedad NMAA e IgM AntiGQ1b en el síndrome de Miller Fisher. Numerosos gangliosidos
como el GM1, están presentes en los nódulos de Ranvier, ello podrían representar blancos
susceptibles para ataques autoinmunes, los nervios oculomotores son ricos en GQ1b,
sugiriendo una explicación para el compromiso regional en el síndrome de Miller Fisher
asociado con anticuerpos dirigidos contra este gangliosido.

Se ha informado un gran número de anticuerpos antiglicolípidos en relación con el SGB,

incluyendo: GM1, asialoGM1, GM1b, GalNAcGD1a, GD1b, 9-O-acetyl-GD1b, GD3, GT1a, GT1b,
GQ1b, SGPB y LM1.

El SGB se clasifica en cuatro grupos desde el punto de vista fisiopatológico: polineuropatía

sensitivo-motora desmielinizante, neuropatía motora axonal aguda (NMAA), neuropatía
sensitivo-motora axonal aguda (NSMAA), síndrome de Miller Fisher.

1. Polineuropatía sensitivo motora desmielinizante aguda. Es la más frecuente en países

desarrollados (90%). Los estudios histopatológicos demuestran desmielinización
mediada por macrófagos e infiltrados de linfocitos T.

2. Neuropatía motora axonal aguda (NMAA). La lesión involucra las terminales nerviosas,
presentándose neuropatía axonal mediada por macrófagos, bloqueo de los canales
iónicos en el axolema, la infiltración linfocitaria puede ser escasa o nula. La NMAA se
asocia con infección por C. jejuni.

3. Neuropatía sensitivo motora axonal aguda (NSMAA). Se observa lesión severa de los
axones sensitivos y motores con escaso infiltrado linfocitario, sin desmielinización; los
cambios se extienden a las porciones proximales de las raíces nerviosas; se relaciona
con inicio fulminante y déficits sensitivos.

4. Síndrome de Miller Fisher. Desencadenado por cepas de C. jejuni, con presencia de

anticuerpos IgG para gangliósido GQ1b en el 96 por ciento. Los anticuerpos reconocen
epítopes expresados en regiones nodales de nervios oculomotores, células
ganglionares de raíces dorsales y neuronas cerebelosas.