Introducción

Los transportadores son proteínas de membrana que se encuentran en todos los

organismos. Estas proteínas controlan la entrada de nutrientes e iones esenciales, así
como la salida de desechos celulares, toxinas ambientales, fármacos y otros
xenobióticos; acorde con sus funciones esenciales en la homeostasis celular, ~ 2 000
genes del genoma humano, ~ 7% del número total de genes, codifican
transportadores o proteínas relacionadas con ellos. Cuando analizan el transporte de
los fármacos, los farmacólogos casi siempre se centran en los transportadores de dos
superfamilias principales: los transportadores ABC y SLC .
La mayor parte de las proteínas ABC son transportadores activos primarios que
dependen de la hidrólisis de ATP para el bombeo activo de sus sustratos a través de
las membranas. La superfamilia SLC comprende genes que codifican proteínas de
transporte facilitado y transportadores activos secundarios acoplados con iones. Se
han identificado 48 familias SLC con ~ 315 transportadores en el genoma humano.
Desarrollo
FARMACODINÁMICA: LOS TRANSPORTADORES COMO BLANCOS DE
FÁRMACOS. El SERT es blanco de un grupo importante de fármacos antidepresivos,
los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Estos transportadores
también pueden participar en la patogenia de trastornos neuropsiquiátricos, como las
enfermedades de Alzheimer y Parkinson
RESISTENCIA FARMACOLÓGICA. Los transportadores de membrana desempeñan
una función determinante en el desarrollo de la resistencia a fármacos
antineoplásicos, antivirales y anticonvulsivos. La intensificación de la salida de
compuestos hidrófobos es un mecanismo de resistencia antineoplásica en análisis
celulares de resistencia. La expresión excesiva de la proteína 4 de resistencia a
múltiples fármacos guarda relación con la resistencia a análogos de nucleósidos
antivirales.
TRANSPORTADORES DE MEMBRANA Y REACCIONES ADVERSAS A LOS
FARMACOS. Como controladores de la entrada y salida, los transportadores, en
última instancia, regulan la exposición de las células a los carcinógenos químicos,
toxinas ambientales y fármacos. Los transportadores expresados en el hígado y los
riñones, así como las enzimas metabólicas, son determinantes esenciales de la
exposición a los fármacos presentes en la sangre circulante, lo que afecta la
exposición, y por tanto la toxicidad, para todos los órganos la captación hepática
eficaz del fármaco en el primer paso mediante el polipéptido transportador de aniones
orgánicos OATP1B1 aumenta al máximo los efectos de tales compuestos en la HMG-
CoA reductasa. La captación mediante OATP1B1 también reduce al mínimo el escape
de los fármacos a la circulación sistémica, donde pueden inducir respuestas adversas,
como miopatía del músculo estriado. Los transportadores que se expresan en tejidos
que pueden ser blancos de toxicidad farmacológica o en las barreras de los mismos
pueden controlar de manera muy estricta las concentraciones locales de fármacos y,
en consecuencia, controlar la exposición de estos tejidos a los medicamentos En
ocasiones, la toxicidad inducida por fármacos se debe a una modificación en la
distribución por concentración hística, mediada por los transportadores que incorporan
el fármaco.Los fármacos pueden modular los transportadores de ligandos endógenos
y, por tanto, tienen efectos adversos,
Desenlace
TRANSPORTADORES Y CONDUCTOS. Tanto los conductos como los
transportadores facilitan la penetración de iones inorgánicos y compuestos orgánicos
a través de las membranas. En general, los conductos pueden estar abiertos o
cerrados, que son fenómenos por completo aleatorios. Luego de su abertura, los
conductos pasan a un estado cerrado en función del tiempo.

Los transportadores de membrana pueden facilitar la difusión de iones y compuestos

orgánicos a través de la membrana plasmática. La difusión facilitada es una forma de
transporte por la membrana mediado por transportadores y para el que no se necesita
gasto de energía. Igual que en la difusión pasiva, el transporte de compuestos ionizados y
no ionizados por la membrana plasmática se lleva a cabo siguiendo su gradiente de
potencial electroquímico. En consecuencia, se logrará un equilibrio cuando los potenciales
electroquímicos del compuesto sean iguales en ambos lados de la membrana.

Es el transporte de solutos en contra de sus gradientes electroquímicos, lo que

permite la concentración de solutos en el interior de la membrana plasmática y la
creación de energía potencial en el gradiente electroquímico formado. El transporte de
membrana que se acopla directamente con la hidrólisis de ATP se denomina
transporte activo primario. En el transporte activo secundario, el transporte a través de
una membrana biológica de un soluto S1 contra su gradiente de concentración utiliza
la energía del transporte de otro soluto S2 en favor de su gradiente de
concentración. Por ejemplo, la Na+, K+-ATP-asa genera un gradiente de
concentración del Na+ que favorece la entrada por la membrana plasmática.
Los transportadores ABC median sólo el flujo unidireccional, en tanto que los
transportadores SLC median la captación o la salida de fármacos. En cuanto a los
compuestos lipófilos con permeabilidad de membrana suficiente, los transportadores
ABC solos pueden realizar el transporte vectorial sin la ayuda de transportadores de
entrada. Con aniones y cationes orgánicos relativamente hidrófilos, se necesitan
transportadores coordinados de captación y salida en las membranas plasmáticas
polarizadas a fin de lograr el movimiento vectorial de solutos a través de un epitelio.
Los sustratos comunes de transportadores coordinados se transfieren con eficiencia a
través de la barrera epitelial.

En el hígado se localizan en la membrana sinusoidal varios transportadores con

diferentes especificidades de sustrato. De manera similar, transportadores ABC en la
membrana canalicular llevan estos compuestos hacia la bilis. En muchos casos, la
superposición de especificidades de sustratos entre transportadores de captación y
transportadores de salida hace que el transporte vectorial de los aniones orgánicos
sea muy eficiente.

REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE LOS TRANSPORTADORES. Es posible

regular en forma transcripcional la expresión de transportadores en respuesta a un
tratamiento farmacológico y estados fisiopatológicos, lo que da por resultado la
inducción o disminución del RNAm de los transportadores. Estudios recientes
describen funciones importantes de los receptores nucleares tipo II que forman
heterodímeros con el receptor para ácido 9-cis-retinoico en la regulación de enzimas
que metabolizan fármacos y transportadores

Los fármacos que actúan en el SNC deben cruzar la barrera hematoencefálica o la

barrera hematorraquídea, que están formadas por células endoteliales de los
capilares cerebrales o células epiteliales del plexo coroideo, respectivamente. Éstas
no son barreras anatómicas estáticas, sino barreras dinámicas en las que los
transportadores de salida tienen una función muy importante. Se están identificando
en la barrera hematoencefálica y en la barrera hematorraquídea otros transportadores
participantes en la salida de aniones orgánicos del SNC e incluyen miembros de las
familias OATP1A4, OATP1A5 y OAT3. El conocimiento más completo de los
transportadores de entrada y salida en las barreras permitirá el suministro más eficaz
de fármacos al encéfalo, al tiempo que se evitan los efectos secundarios indeseables
en el SNC.