Universidad Técnica de Manabí

Facultad de ciencias de la salud

Carrera de medicina

Docente:
Dr. Jhon Alexander Ponce Alencastro

Catedra:
Farmacología II

Tema:
Rol de la farmacología en el manejo de enfermedades crónicas no trasmisibles:
Efecto de los antidiabéticos en la nefropatía diabética en adultos mayores

Autora:
Farías Vélez Wendy Michelle

Nivel:
Sexto semestre

Carrera:
Medicina

Paralelo:
“C”

Periodo:
Mayo 2021 – Septiembre 2021
 Rol de la farmacología en el manejo de enfermedades crónicas no
trasmisibles: Efecto de los antidiabéticos en la nefropatía diabética en adultos
mayores.

Wendy Michelle Farías Vélez

wfarias1598@utm.edu.ec

Resumen

Introducción: La diabetes mellitus (DM) es una de las enfermedades no transmisibles más

frecuentes a nivel mundial, sus efectos adversos implican varios órganos de nuestro cuerpo, donde
la nefropatía diabética (ND) es una de las principales complicaciones crónicas más devastadoras
asociada a una complicación mayor renal cuando la DM no es controlada. Objetivo: Detallar los
datos disponibles en el manejo farmacológico con antidiabéticos y proporcionar una breve
descripción de las terapias experimentales farmacológicas más prometedoras de la nefropatía
diabética. Metodología: Se realizó una revisión bibliográfica acerca de las principales categorías
teóricas aplicadas a los pacientes con nefropatía diabética. Resultado: Se logró generar un
documento que alcanza el objetivo propuesto con una revisión de 6 artículos de textos digitales en
español y en inglés. Conclusión: La diabetes mellitus se convierte en la principal causa nefropatía
diabética, dado que los riñones son muy sensibles tanto a las alteraciones hemodinámicas como
metabólicas, estos órganos son blancos vulnerables dentro del medio diabético, los datos
disponibles en el manejo farmacológico de la ND incluyen los medicamentos antidiabéticos con
el fin de retardar la progresión de la enfermedad, de igual manera la búsqueda de nuevas terapias
experimentales farmacológicas de la nefropatía diabética se enfocan a la vasculatura renal evitando
la fibrosis, fármacos que actúen a nivel de la inflamación y del estrés oxidativo.

Palabras claves: Nefropatía diabética, hiperglucemia, terapia farmacológica, diabetes mellitus.

Abstract

Introduction: Diabetes mellitus (DM) is one of the most frequent non-communicable diseases
worldwide, its adverse effects involve several organs of our body, where diabetic nephropathy
(DN) is one of the most devastating major chronic complications associated with renal major
complication when DM is not controlled. Objective: To detail the available data on
pharmacological management with antidiabetics and to provide a brief description of the most
promising experimental pharmacological therapies for diabetic nephropathy. Methodology: A
bibliographic review of the main theoretical categories applied to patients with diabetic
nephropathy was carried out. Result: It was possible to generate a document that achieves the
proposed objective with a review of 6 articles of digital texts in Spanish and English. Conclusion:
Diabetes mellitus becomes the main cause of diabetic nephropathy, given that the kidneys are very
sensitive to both hemodynamic and metabolic alterations, these organs are vulnerable targets
within the diabetic milieu, the available data in the pharmacological management of DN include
antidiabetic drugs in order to slow the progression of the disease, likewise the search for new
experimental pharmacological therapies of diabetic nephropathy focus on the renal vasculature
avoiding fibrosis, drugs that act at the level of inflammation and oxidative stress.

Key words:

Diabetic nephropathy, hyperglycemia, pharmacological therapy, diabetes mellitus.

Introducción

La diabetes mellitus (DM) es una de las enfermedades no transmisibles más frecuentes a nivel
mundial, sus efectos adversos implican varios órganos de nuestro cuerpo, dando lugar a
complicaciones macrovasculares y microvasculares que repercuten negativamente en la calidad de
vida de los pacientes, por ello, representa una preocupación creciente, tanto para la economía
pública como para la salud mundial.

La DM afecta actualmente a más de 463 millones de personas en todo el mundo (9,3% de los
adultos de 20 a 79 años) y se estima que el número de pacientes con DM aumentará a 578 millones
en 2030 y 700 millones en 2045 (Gembillo et al., 2021).

La Organización Mundial de la Salud (OMS) informó que la DM es la principal causa de

insuficiencia renal a nivel mundial donde la nefropatía diabética (ND) es una de las complicaciones
crónicas causada por la DM más devastadoras y es la causa más común de enfermedad renal en
etapa terminal afectando hasta al 40% de todos los pacientes cuando el principal factor de riesgo
asociado a una complicación mayor renal como lo es la DM no es controlada (Fouli & Gnudi,
2019).

Por todo esto el reconocimiento temprano de la DM, así como saber en qué momento
intensificar del tratamiento o dar una transición a una mejor terapia conduce a los pacientes hacia
el objetivo glucémico y retrasando o superando las complicaciones que produce la DM ocasionado
una enfermedad renal terminal (Gembillo et al., 2021).

Aunque actualmente se encuentran disponibles muchos agentes antidiabéticos, el tratamiento

de la diabetes frente a una complicación renal como en este caso la nefropatía diabética es un
desafío, ya que muchos fármacos antidiabéticos están contraindicados cuando se incluyen daños
renales avanzados y otros requieren ajustes de dosis debido a un mayor riesgo de toxicidad del
fármaco como resultado de la excreción renal reducida (Gembillo et al., 2021).

Por todo aquello, el objetivo de esta revisión bibliografía es detallar los datos disponibles en el
manejo farmacológico con antidiabéticos y proporcionar una breve descripción de las terapias
experimentales farmacológicas más prometedoras de la nefropatía diabética.

Metodología

El presente estudio descriptivo parte de la recopilación y revisión de fuentes bibliográficas

recuperadas de BMJ, Elsevier, PMC en inglés y español describiendo algunas líneas teóricas y
aportes al estado actual del tema, señalando, ante todo el rol de la farmacología en el manejo de
las enfermedades crónicas no transmisibles en este caso enfocado al efecto de los antidiabéticos
en la nefropatía diabética en adultos mayores. Para la elaboración de este ensayo de carácter
narrativo se llevó a cabo la organización bibliográfica a través del gestor Mendeley de artículos
científicos provenientes de bases de datos como BMJ, Elsevier, PMC a través de los motores de
búsqueda Google Scholar, Pubmed, utilizando los términos claves como: Nefropatía Diabética,
Diabetes mellitus, Farmacología, seleccionándose 6 artículos digitales en inglés y español que
forman parte de la literatura médica clásica. Los criterios de inclusión fueron la disponibilidad de
artículos de revistas indexadas con una antigüedad no mayor a los últimos 5 años.
Desarrollo

Patogenia de la nefropatía diabética

La patogenia compleja afecta tanto al glomérulo como a los túbulos: a nivel glomerular se
produce una expansión mesangial, deterioro de la función de las células endoteliales glomerulares
y pérdida de podocitos, mientras que a nivel tubular se produce una fibrosis intersticial
inflamatoria, todos estos cambios conllevan a las manifestaciones clínicas correspondientes a la
ND (Fouli & Gnudi, 2019).

La fibrosis renal, la última vía común en la fisiopatología de la ND, es causada por cambios
hemodinámicos renales, isquemia y alteraciones del metabolismo de la glucosa asociados al
aumento del estrés oxidativo , procesos inflamatorios y sistema renina-angiotensina-aldosterona
hiperactivo (SRAA) (Lin et al., 2018).

La sobreproducción de especies reactivas de oxígeno es una de las características y la principal

causa de la ND, debido a que la hiperglucemia induce la actividad de la enzima oxidasa
nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) dando como resultado la formación de la
sobreproducción de las especies reactivas de oxígeno, lo cual origina consigo la activación de la
vía de regulación positiva del transportador de glucosa sódica 2, el aumento el estrés oxidativo
intracelular, la activación del factor nuclear κB (NF-κB) junto al factor de crecimiento
transformante-β (TGF-β), el ligando de quimiocina 2 (CCL2) y la molécula de adhesión
intercelular 1 ( ICAM1), factores que actualmente son motivos de estudios en la búsqueda de
nuevas dianas terapéuticas para la NP (Sharaf El Din et al., 2017).

Se ha descubierto que la vía del transductor de señal de la quinasa Janus y del activador de la
transcripción (JAK-STAT) está asociada de manera integral con la progresión de la ND, de igual
se descubierto una asociación en el desarrollo de la ND con la respuesta del sistema inmunológico
sobre todo con la respuesta inmune innata (Lin et al., 2018).

Investigaciones recientes se han centrado en las funciones del microbioma intestinal,

demostrando su asociación con el estado de inflamación crónica en la DM tipo 2 y la ND, ya que
el sobrecrecimiento de patógenos puede originar la pérdida de la integridad de la barrera intestinal
lo cual conlleva a la fácil translocación de bacterias gastrointestinales y sus productos a la sangre
originando una respuesta inmunitarias innatas y una inflamación sistémica persistente,
posiblemente asociada con el desarrollo y progresión de la ND (Lin et al., 2018).

Tratamiento farmacológico de la nefropatía diabética

El tratamiento farmacológico actual de esta afección incluye control glucémico, lipídico, junto
al bloqueo del sistema renina-angiotensina aldosterona y el control plaquetario, estas terapias
tienen como objetivo retardar la progresión de la enfermedad, en esta revisión bibliográfica nos
enfocaremos a los efectos farmacológicos de los medicamentos antidiabéticos en la ND (Fouli &
Gnudi, 2019).

 Medicamentos antidiabéticos

Las últimas guías de KDIGO recomiendan el uso de metformina junto con inhibidores del
cotransportador-2 de sodio-glucosa (SGLT2i) como terapia de primera línea debido a sus efectos
cardioprotectores y efectos preventivos sobre la progresión de la enfermedad renal en pacientes
con TFG ≥ 30 ml / min / 1,73 m 2, esta es segura y eficaz en el control glucémico (Gembillo et al.,
2021).

El cotransportador de glucosa sódica renal 2 (SGLT2) es responsable de la reabsorción de la

glucosa en el infiltrado glomerular y sus inhibidores se han utilizado para la DM tipo 2, en
pacientes con DM tipo 2 y alto riesgo cardiovascular, fármacos como la empagliflozina, un
inhibidor de SGLT2 se ha asociado con una progresión más lenta de la enfermedad renal, otro
inhibidor de SGLT2 como la canagliflozina también ha mostrado beneficios con respecto a la
progresión de la albuminuria, por lo que estudios recientes han demostrado sus beneficios para
retrasar la progresión de la ND (Lin et al., 2018).

(Magee et al., 2017) también nos afirman que los SGLT2i como la empagliflozina están
llamando la atención de la comunidad médica debido a su efecto protector cardiovascular y renal
ya que estos fármacos disminuyen los niveles de glucosa en sangre al inhibir la reabsorción tubular
renal de glucosa, lo que provoca diuresis osmótica, además, parecen reducir la presión
intraglomerular, corrigiendo así la hiperfiltración, que es la base del desarrollo y la progresión de
la enfermedad renal en situaciones más avanzadas.
 Sin embargo, la metformina y los SGLT2i están contraindicados si la TFG <30 ml / min / 1,73
m 2, en estos casos se necesitan otros fármacos antidiabéticos para el control glucémico,
considerando las condiciones del paciente (Gembillo et al., 2021).

Es importante tener en cuenta que, debido a la excreción renal reducida, muchos fármacos
antidiabéticos están contraindicados o requieren ajustes de dosis en pacientes con ND para prevenir
la hipoglucemia.

Más allá de los inhibidores de SGLT2, los ensayos clínicos han sugerido a los agonistas del
receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y los inhibidores de la dipeptil peptidasa-4
(DPP-4) (Magee et al., 2017).

Los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1 RA) es una hormona
incretina secretada por el intestino después de una comida, para mejorar la liberación de insulina
dependiente de la glucosa; también disminuye la estimulación del hambre, retarda el vaciamiento
gástrico y facilita la pérdida de peso también se recomienda en la ND en situaciones debido a su
CV y beneficios sobre la albuminuria, mientras que los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4
(DPP-4i) prolongan la actividad del GLP-1 al inhibir su catabolismo y deben usarse con regímenes
de dosificación ajustados en pacientes con ND (Pugliese et al., 2020).

Estudios clínicos le atribuyen efectos renoprotectores a la liraglutida un análogo de GLP-1, de

igual manera la semaglutida (otro análogo de GLP-1), el cual tuvo tasas más bajas de nefropatía
nueva o en deterioro que aquellos con placebo (Lin et al., 2018)

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4), linagliptina y saxagliptina se han asociado

con reducciones de la cantidad de albuminuria, sin embargo, los inhibidores de la DPP4 tienen
más eficacia en la protección renal más allá de la disminución del nivel de glucosa en sangre,
todavía se necesita más investigaciones para confirmar los resultados clínicos, algunos estudios
revelaron que la rosiglitazona una especie de tiazolidinediona redujo la microalbuminuria
independientemente del estado hiperglucémico (Lin et al., 2018).

Es importante hacer énfasis en los miméticos de incretinas los cuales incluyen inhibidores de
DPP4 como sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y alogliptina deben reducirse de acuerdo con
el nivel de eGFR, mientras que la linagliptina no requiere ajuste de dosis lo cual asegura su uso en
pacientes con disfunción renal (Pugliese et al., 2020).
 Añadiendo también a los fármacos antidiabéticos se encuentran las tiazolidindionas ligandos
de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas γ (PPAR γ) los cuales activan el
control glucémico y la homeostasis lipídica, en pacientes con nefropatía diabética se ha
identificado que producen un efecto protector, previniendo o retrasando su progresión, sin
embargo, debido a sus efectos adversos como la retención de líquidos, se debe tener precaución en
caso de disfunción renal avanzada (Gembillo et al., 2021).

Debido al mayor riesgo de hipoglucemia asociado con la disfunción renal, la insulina y los
secretagogos de insulina (glimepirida, gliclazida, glipizida, repaglinida, pioglitazona...) deben
usarse con precaución en pacientes con TFGe reducida (Pugliese et al., 2020).

Terapias experimentales en el tratamiento farmacológico de la nefropatía diabética

La clara necesidad de nuevas terapias eficaces en la DN que contribuyan a mejorar la función

renal, reduzcan la progresión de la enfermedad y, finalmente, mejoren la supervivencia renal,
conlleva a los avances recientes en el desarrollo de varias dianas terapéuticas potenciales
novedosas, hay varias terapias experimentales diferentes que se están evaluando actualmente
(Fouli & Gnudi, 2019).

Se estudian muchos medicamentos nuevos para la prevención y el tratamiento de la ND,

incluidos los inhibidores de SGLT2, GLP-1, pentoxifilina, paricalcitol, un análogo de la vitamina
D, inhibidores de DPP-4, tiazolidinediona, piridoxamina, ruboxistaurina, soludexide, inhibidores
de JAK y antagonistas de los receptores de minerocorticoides no esteroideos (Lin et al., 2018).

Generalmente, estos se pueden dividir en: Fármacos dirigidos a efectos vasculatorios/

hemodinámicos, fármacos dirigidos a la inflamación y fármacos dirigidos al estrés oxidativo (Fouli
& Gnudi, 2019).

 Fármacos dirigidos a la vasculatura

Fármacos que mantienen la activación del receptor Tie-2, como AKB-9778, un inhibidor de la
proteína tirosina fosfatasa del endotelio vascular (VE-PTP), el cual ha mostrado un efecto positivo
en pacientes con retinopatía diabética y por su parte existe evidencia que sugiere que los factores
de crecimiento como el Angpt también juegan un papel similar en la patogénesis de la DN (Fouli
& Gnudi, 2019).
 Opciones para atacar la fibrosis incluyen a el inhibidor de TGF-β, pirfenidona, ha mostrado
capacidades antifibróticas y renoprotectoras, recientemente también se incluye dirigirse a la
proteína quinasa 2 que interactúa con el homeodominio (HIPK2) o la transferencia del gen
SMAD7, de igual manera, la modulación de microARN se ha mostrado muy prometedora, ya que
la inhibición de mir-192 reprimió con éxito la fibrosis renal en la ND (Magee et al., 2017).

 Fármacos dirigidos a la inflamación

Se han convertido en posibles tratamientos novedosos la proteína quimioatrayente de

monocitos 1 (MCP-1) como inhibidores del ligando de quimiocina 2 (CCL2) e inhibidores del
receptor de quimiocina CC tipo 2 (CCR2) (Fouli & Gnudi, 2019), una serie de estudios clínicos
mostraron que dos agentes dirigidos al eje MCP-1 como el emapticap y CCX140-B mostraron
efectos positivos frente a la glomeruloesclerosis diabética (Magee et al., 2017).

La vía del transductor de señal de quinasa de Janus y Activador de la transcripción (JAK-STAT)

está involucrada en la transmisión de señales inflamatorias, por ello, el fármaco baricitinib un
inhibidor oral de JAK1 y JAK2 ha demostrado una reducción significativa de la albuminuria, así
como una reducción de los biomarcadores inflamatorios como CCL2, sin embargo, uno de los
efectos adversos demostrados de este fármaco es la anemia lo cual hace que reduzca su perfil
terapéutico (Fouli & Gnudi, 2019).

La pentoxifilina un inhibidor de la fosfodiesterasa utilizado anteriormente para la DN ha

demostrado ser prometedor (Magee et al., 2017) y las terapias anti-factor de crecimiento
transformante α (TGF-α) como el anticuerpo IgG4 monoclonal humanizado, LY3016859, para
unirse y neutralizar las acciones de TGF-α y epirregulina pertenecientes a los ligandos de la
sobreestimulación de la vía del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (Fouli &
Gnudi, 2019).

 Fármacos dirigidos al estrés oxidativo

Los enfoques más eficaces pueden implicar la intensificación de los efectos de las moléculas
depuradoras endógenas, por ejemplo, el factor nuclear eritroide 2-like 2 (Nrf2), otras opciones que
apuntar a esta vía incluyen el uso de fármacos con perfiles de seguridad conocidos y bien
caracterizados, como el antibiótico tetraciclina, minociclina, que estabiliza Nrf2 y disminuye el
estrés oxidativo, de igual manera, investigaciones recientes también destacaron la capacidad de los
inhibidores NOX1 / NOX4, GKT137831 y de un nuevo inhibidor de pan-NOX, APX-115 (Magee
et al., 2017).

Estudios demuestran que el alopurinol, un inhibidor de la xantina oxidasa no solo sirve para
reducir los niveles de ácido úrico en pacientes con DM2 y nefropatía terminal, sino que también
reduce significativamente la proteinuria cuando se toma junto con el bloqueo del RAAS (Fouli &
Gnudi, 2019).

Ideas destacadas

1. El tratamiento farmacológico actual de la nefropatía diabética incluye a los medicamentos

antidiabéticos debido a sus efectos renoprotectores los cuales tienen como objetivo retardar
la progresión de la enfermedad.
2. La búsqueda de nuevos fármacos asociados conjuntamente el estudio de la patogenia de la
nefropatía diabética es un avance que a lo largo contribuirá en la búsqueda de nuevas dianas
potencialmente efectivas en el manejo de dicha enfermedad.
3. Las nuevas terapias experimentales involucran varias dianas terapéuticas muy novedosas
para la prevención y el tratamiento de la ND, incluidos los inhibidores de SGLT2, GLP-1,
pentoxifilina, paricalcitol, un análogo de la vitamina D, inhibidores de DPP-4,
tiazolidinediona, piridoxamina, ruboxistaurina, soludexide, inhibidores de JAK y
antagonistas de los receptores de minerocorticoides no esteroideos.
4. Sintetizando las investigaciones de todas estas opciones terapéuticas se las puede agrupar
en fármacos dirigidos a los efectos vasculatorios/hemodinámicos, fármacos dirigidos a la
inflamación y fármacos dirigidos al estrés oxidativo.

Aportes a mi formación

 La diabetes mellitus es una de las enfermedades crónicas no transmisibles más frecuente

en el mundo, por ello el control glucémico eficaz se convierte en el principal enfoque para
reducir la incidencia de complicaciones diabéticas a largo plazo como la ND.
  El reconocimiento temprano de la DM, así como saber en qué momento intensificar o dar
una transición a una mejor medicación en el tratamiento conduce a los pacientes a reducir,
retrasar o superar los efectos secundarios causantes de la DM con el fin de no llegar a
pérdida total del funcionamiento renal.
 Se debe tener mucho cuidado cuando se hace uso de una terapia farmacológica que
involucre afectaciones renales como en este caso la ND ya que se deben ajustar los
fármacos en base al grado de afectación del paciente.
 La farmacoterapia largo plazo de la ND podría contribuir a mejores resultados en la calidad
de vida del paciente ya que estudios clínicos hacen énfasis en dianas sumamente
potenciales.

Conclusiones

 La diabetes mellitus se convierte en la principal causa nefropatía diabética, dado que los
riñones son muy sensibles tanto a las alteraciones hemodinámicas como metabólicas, estos
órganos son blancos vulnerables dentro del medio diabético.
 Los datos disponibles en el manejo farmacológico de la nefropatía diabética incluyen a los
medicamentos antidiabéticos como el cotransportador de glucosa sódica renal 2 (SGLT2)
como la empagliflozina, la canagliflozina. Además, los ensayos clínicos han sugerido a los
agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) como la semaglutida y los
inhibidores de la dipeptil peptidasa-4 (DPP-4) como la linagliptina, saxagliptina,
sitagliptina y la vildagliptina. También de han asociado fármacos como las
tiazolidindionas, la insulina y los secretagogos de insulina (glimepirida, gliclazida,
glipizida, repaglinida, pioglitazona...) los cuales deben usarse con precaución dependiendo
el grado de afectación del paciente.
 Las terapias experimentales farmacológicas más prometedoras de la nefropatía diabética,
incluyen fármacos que actúen en sitios estratégicos estudiados en la patogenia de la ND
estos incluyen dianas terapéuticas a nivel de la vasculatura renal evitando la fibrosis,
fármacos que actúen a nivel de la inflamación y del estrés oxidativo.
Bibliografías

Fouli, G. E., & Gnudi, L. (2019). The future: Experimental therapies for renal disease in
diabetes. Nephron, 143(1), 3-7. https://doi.org/10.1159/000492825

Gembillo, G., Ingrasciotta, Y., Crisafulli, S., Luxi, N., Siligato, R., Santoro, D., & Trifirò, G.
(2021). Kidney disease in diabetic patients: From pathophysiology to pharmacological
aspects with a focus on therapeutic inertia. International Journal of Molecular Sciences,
22(9). https://doi.org/10.3390/ijms22094824

Lin, Y. C., Chang, Y. H., Yang, S. Y., Wu, K. D., & Chu, T. S. (2018). Update of
pathophysiology and management of diabetic kidney disease. Journal of the Formosan
Medical Association, 117(8), 662-675. https://doi.org/10.1016/j.jfma.2018.02.007

Magee, C., Grieve, D. J., Watson, C. J., & Brazil, D. P. (2017). Diabetic Nephropathy: a Tangled
Web to Unweave. Cardiovascular Drugs and Therapy, 31(5-6), 579-592.
https://doi.org/10.1007/s10557-017-6755-9

Pugliese, G., Penno, G., Natali, A., Barutta, F., Di Paolo, S., Reboldi, G., Gesualdo, L., & De
Nicola, L. (2020). Diabetic kidney disease: new clinical and therapeutic issues. Joint
position statement of the Italian Diabetes Society and the Italian Society of Nephrology on
“The natural history of diabetic kidney disease and treatment of hyperglycemia in patients
with type 2 diabetes and impaired renal function”. Journal of Nephrology, 33(1), 9-35.
https://doi.org/10.1007/s40620-019-00650-x

Sharaf El Din, U. A. A., Mansour Salem, M., & Abdulazim, D. O. (2017). Recent Advances in
Management of Diabetic Nephropathy. Journal of Clinical & Experimental Nephrology,
02(02), 1-22. https://doi.org/10.21767/2472-5056.100035