Antiviricos

Cap.49

Los virus son parásitos intracelulares obligados que constan de ADN o ARN de cadena
única o doble, confinado dentro de una capa proteínica llamada cápside. Algunos
poseen además una cubierta de lípidos que al igual que la cápside contiene en ocasiones
glucoproteínas antigénicas.

En su mayor parte los virus contienen o codifican enzimas que son esenciales para su
multiplicación dentro de la célula hospedadora de cuya maquinaria metabólica se
apropian.

***Ver cuadro 49-1 pag 1244 donde se explica las fases de la multiplicación vírica y
el tipo de fármacos que actúan en ellas.

Los antivíricos eficaces inhiben ciertos sucesos de la replicación o la síntesis de ácidos

nucléicos o proteínas regida por el virus y no por el hospedador. No obstante, existen
moléculas de la célula hospedadora que son indispensables para la multiplicación vírica,
de manera que brindan otro objetivo para los antivirales.

Entre los virus de ADN destacan:

 Poxvirus(viruela)
 Virus herpéticos(herpes, herpes zoster, varicela)
 Adenovirus(faringitis, conjuntivitis)
 Hepadnavirus(hepatitis b)
 Papilomavirus

De modo característico los virus de ADN penetran el núcleo de la célula hospedadora,

donde el ácido nucleico es transcrito en el ARNm por acción de la polimerasa de la
célula hospedadora, posteriormente el ARNm es traducido en proteínas. Una excepción
a esta forma de replicarse son los POXVIRUS(viruela) que tienen su propia polimerasa
de ARN se replican en el CITOPLASMA de la célula hospedadora.

Los virus de ARN dependen de las enzimas del virión(que es la partícula completa e
infectante del virus) para sintetizar su ARNm o de que el ARN vírico sirva como su
propio ARNm, el cual es traducido en proteínas que incluyen la polimerasa de ARN que
dirige la síntesis de más ARNm vírico. La mayor parte de virus completan su
multiplicación en el citoplasma salvo el de la INFLUENZA que se transcribe en el
núcleo de la célula hospedadora.

Ejemplos de virus de ARN son:

 Rubéola
 Rabdovirus
 Picornavirus(poliomielitis, meningitis, hep. A)
 Arenavirus(meningitis)
 Flavivirus(hep.c, fiegre amarilla)
  Ortomixovirus(influenza)
 Paramixovirus(sarampión, parotiditis)
 Coronavirus(SARS)

Los retrovirus merecen especial atención pues provocan el SIDA y se caracterizan por
poseer una transcriptasa inversa con suficiente actividad para hacer una copia de ADN
de la plantilla de ARN vírico, la cual es integrada al genoma del hospedador y adquiere
el nombre de PROVIRUS, es transcrito en ARN y ARNm genómicos para traducirse
posteriormente. La polimerasa de los hepadnavirus posee actividad de transcriptasa
inversa y los antirretrovíricos de nucleosidos a menudo inhiben al virus de la hepatitis
B.

La experiencia ofrece una perspectiva general con una serie de consecuencias prácticas:

1. Aunque varios compuestos presentan actividad antivírica in vitro, la mayor parte

modifica alguna función de la célula hospedadora y desencadena efectos
adversos inaceptables para el ser humano.
2. Fármacos poseen espectro reducido y su objetivo es una proteína vírica
específica, casi siempre una enzima como polimerasa, transcriptasa o proteasa.
3. La resistencia a los retrovíricos puede producirse por cambios en un solo
nucléotido en el objetivo de éstos fármacos.
4. los fármacos actuales inhiben la multiplicación activa de manera que el virus
puede multiplicacarse de nuevo al suspender el medicamento. Sistema inmune
es indispensable para la recuperación, por esto los inmunodeprimidos muestran
fracaso terapéutico.
5. La mayor parte de virus resistentes proviene de pacientes inmunodeprimidos con
carga vírica importante.
6. Los medicamentos habituales no eliminan al virus latente o que no está en fase
de replicación.
7. La eficacia clínica depende de obtener concentraciones inhibidoras en el sitio de
infección casi siempre dentro de células infectadas. Es por esto que las
concentraciones de enzimas o sustratos competitivos influyen en los efectos
antivíricos en células de diferentes tipos y estados metabólicos.
8. No hay estandarización de los métodos para medir la sensibilidad in vitro a
compuestos antivíricos.

Fármacos contra Virus Herpéticos

Infección por virus herpético 1(VHS 1) produce enfermedades en cara, boca, piel,
esófago o cerebro, mientras que el tipo 2 produce infección genital, en recto, manos o
meninges.

Aciclovir es el prototipo de un grupo de antivíricos que se fosforilan dentro de la célula

hasta convertirse en inhibidores de ADN, vírico.

Aciclovir y valaciclovir:
Aciclovir es un análogo de guanina acíclica que carece del grupo 3’OH en la cadena
lateral. El valaciclovir es el profármaco del L-valil del aciclovir

Espectro de aciclovir se limita a virus herpéticos, in vitro es mas activo contra VHS 1
que VHS 2, 10 veces menos activo contra Virus varicela zoster (VZV) o epstein barr, y
menos activo contra citomegalovirus

Mecanismos de acción y resistencia: bloquea la síntesis de ADN vírico, interactúa con

2 proteínas víricas, la timidincinasa de VHS y polimerasa de ADN. La timidincinasa
fosforila el aciclovir y lo convierte en monofosfato de aciclovir, se sigue fosforilando
hasta trifosfato de aciclovir y compite con el Trifosfato de desoxiguanosina (dGTP) para
incorporarse en el ADN, lo que provoca que se detenga el crecimiento de la cadena. El
trifosfato de aciclovir inhibe también a las polimerasas de ADN vírico y en grado menor
a las polimerasas de la cel. Huésped.

Por un mecanismo que se llama inactivación suicida, la plantilla de ADN que tien el
aciclovir se liga a la polimerasa de ADN y la inactiva de forma IRREVERSIBLE.
**ver figura 49-2 pag. 1248 alli se entiende el mecanismo de acción.

La resistencia del VHS se vincula con:

1. producción nula o parcial de timidincinasa vírica

2. Alteración de la especificidad del sustrato de la timidincinasa
3. Alteración de la polimerasa de ADN vírico
El mecanismo de resistencia más frecuente en cepas de VHS es la decifiente actividad
de la timidincinasa, menos común es la alteración de la actividad de la enzima
mencionda y más infrecuente la alteración de la polimerasa.

La resistencia al aciclovir en cepas de VZV se debe por mutaciones en la timidincinasa

y menos común por mutaciones en la polimerasa.

Absorción, distribución y eliminación:

La biodisponibilidad de aciclovir oral varía de 10-30% y disminuye cuando aumenta la

dosis.
El valaciclovir se transforma por metabolismo de prime paso en aciclovir de manera
rápida y casi completa después de administración oral. La biodisponibilidad llega a
70%.

Acilcovir se distribuye en LCR, vesículas, humor acuoso. [en saliva] pequeñas, y las
que se encuentran en secreciones vaginales varían sobremanera. Se concentra en leche
materna, liq. Amniótico y placenta.

SEMIVIDA: 2.5h en adult. Función renal normal, 4h neonatos y 20h en anuria.

Mecanismo de eliminación secreción tubular y filtración glomerular.

Efectos Adversos: aciclovir es tolerado satisfactoriamente, en uso local puede irritar

mucosa y causar ardor en lesiones genitales.
Ingestión de aciclovir puede dar náusea, diarrea, erupciones cefalagia, insuficiencia
renal o neurotoxicosis(temblor, mioclonia, delirio, convulsiones, signos
extrapiramidales), éstos dos últimos son los efectos que más limitan la admón.
Parenteral. También puede dar nefropatía por cristales.
En venocíclis deben administrarse a un ritmo constante por mínimo de 1h.

Valacilcovir produce lo mismo y nefrotoxicosis y síntomas del SNC como confusión,

alucinaciones y rara vez Sx. trombocitopénicos

Aplicaciones terapéuticas: los beneficios del aciclovir son mayores en las primeras
infecciones por VHS que en las repetitivas, son útiles ante todo en inmunodeprimidos.

 Infecciones x VHS: aciclovir 200mg cinco veces al día o 400 c/8h x 7d y

valaciclovir 5mg/kg c/8h
Aciclovir es menos eficaz en aplicación tópica, reduce la probabilidad de portar virus y
la frecuencia de cesárea en mujeres con herpes genital primario o recurrente.

 Infecciones por varicela zoster: niños de mas de 40kg 20mg/kg 4 veces al día
x 5días. No se recomienda su uso en pac. Pediátricos con varicela no complicada
pero se deben considerar como Tx para pac.>12 años y los q reciben
coritoesteroides

Famciclovir y penciclovir:

Famciclovir es el profármaco y pencilcovir es un análago de guanina de nucleósido

acíclico.

Espectro y potencia similar a aciclovir, inhibe también al virus de hepatitis B.

Mecanismo de Acción y resistencia: bloquea la síntesis de ADN vírico, sufre

fosforilaciones iguales a las de aciclovir y x las mismas enzimas, igual bloquea la
síntesis del ADN PERO no necesariamente hace q se “termine la cadena” sino q
bloquea la formación del cordón de ácido desoxirribunocléico.
También bloquea polimerasa de ADN pero se diferencia en que es 100 veces menos
potente para inhibir la polimerasa de ADN vírico sin embargo se encuentra en
concentraciones mucho mayores y por lapsos mucho más largos en células infectadas
que aciclovir.

La resistencia a famciclovir es baja y si hay es por deficiencia de Timidincinasa.

Absorción, distribución y eliminación: Pencilcovir oral baja disponibilidad 5% ,

famciclovir se absorve adecuadamente y es transformado en penciclovir y su
biodisponibilidad es de 66-77%.
Alimento retarda absorción, 90% del fármaco se excreta SIN CAMBIOS en la orina X
secreción tubular.

Efectos adversos: vía oral se tolera bien pero puede haber cefalalgia, diarrea y náusea,
urticaria, exantema y en ancianos alucinación o confusión.
Aplicaciones terapéuticas:

 VHS, VZV, famciclovir 250mg 3veces/día x4-10días

Foscarnet:

Análogo del pirofosfato orgánico que inhibe a TODOS los virus herpéticos y el Virus
de la inmunodeficiencia humana.
Mecanismos de Acción y resistencia: inhibe la síntesis de ácido nucléico al
interactuar directamente con la polimerasa de ADN del virus herpético o la
transcriptasa inversa de VIH.

Las células lo captan con lentitud y no muestra metabolismo relevante en el interior de

ellas. Foscarnet bloquea de manera reversible el sitio de unión del pirofosfato de la
polimerasa vírica de una forma NO COMPETITIVA y bloquea la separación del
pirofosfato desde los trifosfatos de desoxinucleótido.

Actividad inhibidora contra polimerasa de ADN del VHS es 100 veces mayor que
contra la polimerasa de ADN celular.

Absorción, distribución y eliminación: biodisponibilidad oral pequeña. [en plasma y

LCR son un 66% de las plasmáticas en estado estable]

80% se excreta SIN MODIFICACIONES, por la orina x filtración glomerular y

secreción tubular.

Semivida bimodal inicial 4-8h y semivida terminal 3-4 días

Hay secuestro del fármaco en el hueso, con liberación gradual. Foscarnet se depura
mediante hemodiálisis.

Efectos Adversos: Nefrotoxicosis y la hipocalcemia. Necrosis tubular aguda,

glomerulopatía cristalina, diabetes insípida.

A PH fisiológico foscarnet está fuertemente ionizado y hay anormalidades metabólicas

como incremento de valores de calcio, fosfato, hipogamnesiemia, hipopotasiemia.
Disminución de calcio puede dar arritmias, tetania, convulsiones, parestesias y
trastornos en SNC(cefalafgias, temblor, irritabilidad, crisis convulsivas, alucinosis).

Puede haber exantema, fiebre, náusea, vómito, anemia, leucopenia, cambios

electrocardiográficos, ulceraciones genitales, el foscarnet via tópica puede causar
irritación y ulceraciones locales,.

Aplicaciones terapéuticas:
 Retinitis x CMV(citomegalovirus)
 Infecciones por VHS Y VZV
Ganciclovir y valganciclovir:

Ganciclovir es un análogo de la guanina de nucleósido aciclico posee actividad

inhibidora contra TODOS los virus herpéticos y especialmente activo contra
CMV(citomegalovirus).

Presenta mucha mielotoxicidad e inhibición de las respuestas blastogénicas de linfocitos

humanos.

Mecanismos de acción y resistencia: bloquea la síntesis de ADN, es monofosforilado

por una enzima INDUCIDA por el virus(timidincinasa si es VHS, o fosfotransferasa
vírica si es virus citomegálico).

Las enzimas celulares forman di y tri fosfato de gancilcovir. El trifosfato es un inhibidor

competitivo de la incorporación del trifosfato de desoxiguanosina de ADN e inhibe las
polimerasas de ADN vírico y celular y cesa el crecimiento de la cadena.

Las concentraciones intracelulares del ganciclovir tienen una semivida de casi 24h.

La resistencia puede ser por disminución de la forforilación intraceluar o

modificaciones de la polimerasa.

Absorción, distribución y eliminación: biodisponibilidad 6-9%, SEMIVIDA 2-4h

Efectos Adversos: MIELOSUPRESIÓN, TROMBOCITOPENIA, efectos adversos

en SNC desde cefalea hasta convulsiones y coma. Flebitis, hiperazoemia, anemia y
fiebre. En animales se ha visto teratogenicidad y efectos tóxicos en aparato reproductor.

Aplicaciones terapéuticas:

 Retinitis por CMV, prevención de la enfermedad por CMV en los q han recibido
transplantes
 Gancilcovir reduce las concetraciones de ADN del VHB
 Neoplasias del encéfalo

Fármacos contra Influenza

Amantadina y Rimantadina:

Son aminas tricíclicas de configuración peculiar, inhiben la multiplicación del virus de

la influenza tipo AA. La rimantadina es más activa que la amantadina. Se ha visto que
bloquean la actividad de los canales de iones de la proteína p7 de VHC.
Mecanismo de acción y resistencia: bloquean una fase temprana(talvéz la pérdida de
la cubierta) y otra tardía en el ciclo vírico(talvéz una alteración del procesamiento de la
hemaglutinina). Se cree que el sitio primario de acción es la proteína M2 del virus de la
influenza A q es un canal iónico. Inhiben la disociación del complejo
ribonucleoproteíncio mediado por ácido en fase temprana de la replicación y potencial
la acción los fármacos conformacionales inducidos en la hemaglutinica por Ph ácido
durante su transporte intracelular en fase ulterior de la replicación.

Resistencia es muy escasa salvo en las cepas actuales humanas como la H5N1.

Absorción, distribución y eliminación: absorción adecuada, amantadina y rimantadina

poseen volúmenes de distribución, los valores de la primera en secreciones nasales y
saliva se aemejan a los q aparecen en suero, también es secretada por la leche materna.
Las concentrciones de rimantadina en el moco nasal son 50% mayores que las
observadas en el plasma.

La amantadina se excret en gran medida no metabolizda en la orina x filtración

ysecreciónglomerular.

Semivida 12-18h

La rimantadina si se metaboliza extensamente en el hígado y hasta después de esto se

excreta via renal.

Efectos adversos: Molestias de Vías GI, y afectan SNC causan nerviosismo,

obnubilación, dificultad para la concentración psíquica, insomnio y anorexia o náusea.

Las concentraciones tóxicas de amantadina da graves reacciones neurotóxicas como

delirio, alucinaciones, o comoa y arritmias caríacas. Amantadina es teratógena en
animales.

Aplicaciones terapéuticas:

 Infecciones x virus de la Influenza A

Profilaxis debe iniciarse tan pronto como se identifique la influenza en una regíon o
comunidad, se puede iniciar el consumo del medicamento después de la vacunación.

 Mal de Parkinson
 Hep. C en combinación con interferón

Fármacos contra la Hepatitis

Interferones: los interferones son citocinas potentes con actividades antivíricas,

inmunosupresoras y antiproliferativas son sintetizadas por las células que reaccionan
frente a factores inductores y ocasionan cambios bioquimicos que culminan en actividad
antivírica en las células. Hay 3 clases principales, los alfa los beta y los gamma.
Alfa y beta se producen por casi todas las células por reacción a infección vírica y otros
estímulos que incluyen ARN de doble cordón, IL1, IL2, FNT. Los gamma interferon se
limitan a loslinfocitos T y celulas ytoxinas naturales.

Alfa y beta muestran acciones antivíricas y antiproliferativa, estimulan actividad

citotóxica de linfocitos, también los citolíticos nautrales y macrofágos. Regulan en
dirección ascendente el CMHI.

El IFN gamma es menos antivírico pero efectos inmunorreguladores más potentes,

especialemente activación de macrófagos y CMHII y medicación de respuestas
inflamatorias locales.

Muchos virus ADN son insensibles, la actividad biológica del interferon se expresa en
UNIDADES INTERNACIONALES.

Mecanismos de Acción: se adhieren a receptores celulares, activan vía de señalización

JAK-STAT, originan traslocación nuclear de proteínas que se unen a genes que
contienen un elemento de respuesta para interferón. Se sintetizan mas de 2 docenas de
proteínas pero la sintetasa de 2’-5’- oligoadenilato(2-5 a) y la cinasa de proteínas son las
ma´s importantes.

La 2-5 a activa a una endorribonucleasa celular latente y segmenta ARN celulares y

víricos de una sola hélice.

La proteíncinasa fosforila el eIF-2 o factor de iniciación con lo que la sítesis proteíca no

se inicia. Además induce apotosis. También induce una fosfodiesterasa que segmeta una
porción del ARN de transferecia e impide la elongación del péptido. Inhibe entonces los
virus en diversas etapas y el efecto inhibidor difiere en cada familia de virus.

Se han observado interacciones con el sistema inmunitario, de modo que los

interferones pueden aminorar las infecciones víricas al ejercer efectos antivíricos
directos al modificar la respuesta inmunitaria.

Absorción, distribución y eliminación: la administración oral no origina

concentración identificable de IFN en el suero. La inyección IM O SC hay absorción de
un 80%. Las cifras de 2-5 a se usan como indicadores de la actividd biológica.

No es fácil predecir las actividades de los IFN a partir de parámetros famracocinéticos

usuales. El IFN se elimina de forma compleja, el IFN alfa se elimina de 3-8h, su
eliminación depende de su distribución en los tejidos, la captación celular y el
catabolismo en el riñón yel hígado. Se excreta en cantidades INSIGNIFICANTES en la
ORINA.

Si el IFN se adhiere a poietilienglicol, se reduce la rapidez de absorción, por eso se

comercializan actualmente dos IFN unidos a polietilenglicol, el alfa 2 a y alfa 2 b.

Efectos Adversos: puede dar un Sx. Tipo gripal agudo, con fiebre, cefalalgia, mialgia,
artralgia, náusea, vómito y diarrea. Los efectos tóxicos que más limitan la dosis de IFN
son MIELOSUPRESIÓN con granulocitopena y trombocitopenia.
NEUROTOXICOSIS q da somnolencia, confusión, perturbaciones cnductuales,
convulsiones, neuroastenia, trastornos autonimunonitarios como TIROIDITIS.
Incrementos de enzimas hepáticas, alopecia, proteinuria, hapatotoxicosis.

El metabolismo de IFN reduce el de otros fármacos a través de las CYP.

Aplicaciones terapéuticas:

 VHB, crónica q hace q desaparezca ADN vírico, decremento de Hbe Ag y

anticuerpos contra Hbe. No es beneficioso en la infecciones agudas del virus de
hepatitis D o B.
 VHC: desaparición de ARN vírico en 50-70% de los casos
 Papilomavirus: desaparición de verrugas
 Virus herpes zoster, infecciones por CMV en pacientes q han recibido un riñon
en injerto
 Tx de SARS

Ribavirina:

Análogo del nucleósido purínico, inhibe la multiplicación de gran variadad de virus

ARN Y ADN como ortomixovirus, paramixovuris, aranavirus, bunyavirus y flavivirus.

Mecanismo de Acción y resistencia: no está bien definido pero se cree que es por
alteración de los fondos comunes de nuléotidos celulares y la inhibición de la sítesis de
ARNm. Sufre fosforilaciones intracelulares hasta formad derivados trifosfato que tienen
semividas intracelulares menores de 2h.

El monofosfato de ribavirina bloquea la deshidrogenasa de inosina 5’fosfato e interfiere

con la síntesis de ácidos nucléicos. El trifosfato de ribavirina divide a la cubierta de 5’
ARN m v[irico que depende de GTP.

Además la ribavirina acentúa la mutagénesis vírica de tal manera que en algunos virus
inhibe la replicación y esto se llama mutagénesis mortal.

No se demuestra resistencia vírica a la ribavirina.

Absorción distribución y eliminación: biodisponibilidad oral 50%, acumulación

extensa en el plasma, fijación a proteínas plasmáticas en insignificante, eliminaci´no es
compleja, los eritrocitan concentran el trifosfato de ribavirina, el fármaco abandona el
glóbulo rojo en forma graldula con una t1/2 de 40 días.

Sufre metabolismo hepático y renal.

Efectos Adversos: irritación leve de la conjuntiva, exantema, deterioro de la función
pulmonar. Anemia reversible, aumentos de los reticulocitos, billirrubina, hierro y ac.
Úrico. Admón.. IV puede causar temblores.

Ribavirina oral aumenta el riesgo de fatigo, tos, exantema prurito, náusea, insomnio,
diseña depresión y anemia.

Aplicaciones terapéuticas:

 Hep. C crónica combinado con IFN con polietilenglicol, las infecciones con el
genotipo 1 necesitan Tx de 48 semanas, las tipo 2 y 3 24 semanas.
 Bronqiolitis y neumonía por virus sincitial respiratorio
 Influenza grave y pac. Inmunodeprimidos con adenovirus , parainfluenza o
sarampión
 Prevención de fiebre hemorrágica por algunos virus

S.S