Tratamientos farmacológicos para la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19)

Resumen
Importancia La pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) causada por el
nuevo síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) presenta un desafío
sin precedentes para identificar medicamentos efectivos para la prevención y el tratamiento.
Dado el rápido ritmo del descubrimiento científico y los datos clínicos generados por la gran
cantidad de personas infectadas rápidamente por el SARS-CoV-2, los médicos necesitan
evidencia precisa sobre tratamientos médicos efectivos para esta infección.

Observaciones Actualmente no existen terapias efectivas comprobadas para este virus. El

conocimiento en rápida expansión con respecto a la virología del SARS-CoV-2 proporciona un
número significativo de objetivos farmacológicos potenciales. La terapia más prometedora es
remdesivir. Remdesivir tiene una potente actividad in vitro contra el SARS-CoV-2, pero no está
aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. Y actualmente se está
probando en ensayos aleatorios en curso. No se ha demostrado que el oseltamivir tenga
eficacia, y actualmente no se recomiendan los corticosteroides. La evidencia clínica actual no
respalda la detención de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o los
bloqueadores de los receptores de angiotensina en pacientes con COVID-19.

Conclusiones y relevancia La pandemia de COVID-19 representa la mayor crisis de salud

pública mundial de esta generación y, potencialmente, desde el brote de influenza pandémica
de 1918. La velocidad y el volumen de ensayos clínicos lanzados para investigar posibles
terapias para COVID-19 resaltan tanto la necesidad y la capacidad de producir evidencia de
alta calidad incluso en medio de una pandemia. No se ha demostrado que las terapias sean
efectivas hasta la fecha.

Introducción
La pandemia mundial de la nueva enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) causada por
el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) comenzó en Wuhan,
China, en diciembre de 2019, y desde entonces se ha extendido por todo el mundo. 1 Hasta el
5 de abril de 2020, ha habido más de 1.2 millones de casos reportados y 69 000 muertes en
más de 200 países. Este nuevo Betacoronavirus es similar al coronavirus del síndrome
respiratorio agudo severo (SARS-CoV) y al coronavirus del síndrome respiratorio del Medio
Oriente (MERS-CoV); basado en su proximidad genética, probablemente se originó a partir de
coronavirus derivados de murciélagos con propagación a través de un huésped mamífero
intermedio desconocido a los humanos. 1 El genoma viral del SARS-CoV-2 fue secuenciado
rápidamente para permitir las pruebas de diagnóstico, el seguimiento epidemiológico y el
desarrollo de estrategias preventivas y terapéuticas.
Actualmente, no hay evidencia de ensayos clínicos aleatorios (ECA) de que cualquier terapia
potencial mejore los resultados en pacientes con COVID-19 sospechado o confirmado. No hay
datos de ensayos clínicos que respalden ninguna terapia profiláctica. Más de 300 ensayos
clínicos activos de tratamiento están en marcha. Esta revisión narrativa resume la evidencia
actual con respecto a los principales tratamientos propuestos, reutilizados o experimentales,
para COVID-19 y proporciona un resumen de la experiencia clínica actual y la guía de
tratamiento para este nuevo coronavirus epidémico.

Métodos
Se realizó una revisión de la literatura usando PubMed para identificar artículos relevantes en
inglés publicados hasta el 25 de marzo de 2020. Los términos de búsqueda incluyeron
coronavirus , coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo 2 , 2019-nCoV , SARS-CoV-2
, SARS-CoV , MERS-CoV y COVID-19 en combinación con tratamiento y farmacología. La
búsqueda resultó en 1315 artículos en total. Debido a la falta de ECA, los autores también
incluyeron informes de casos, series de casos y artículos de revisión. Los autores revisaron de
forma independiente los títulos y resúmenes para su inclusión. Se identificaron artículos
relevantes adicionales de la revisión de citas referenciadas. Los ensayos clínicos activos se
identificaron utilizando el término de búsqueda de la enfermedad infección por oronavirus en
ClinicalTrials.gov y el índice de estudios de la nueva neumonía por coronavirus en el Registro
de ensayos clínicos chino. 2

SARS-CoV-2: Virología y objetivos farmacológicos

El SARS-CoV-2, un virus envuelto en ARN monocatenario, ataca a las células a través de la
proteína de la espiga estructural viral (S) que se une al receptor de la enzima convertidora de
angiotensina 2 (ACE2). Después de la unión del receptor, la partícula viral usa receptores de
células huésped y endosomas para ingresar a las células. Una serina proteasa transmembrana
de tipo 2 del huésped, TMPRSS2, facilita la entrada celular a través de la proteína S. 3 Una vez
dentro de la célula, se sintetizan poliproteínas virales que codifican el complejo replicasa-
transcriptasa. El virus sintetiza ARN a través de su ARN polimerasa dependiente de ARN. Las
proteínas estructurales se sintetizan, lo que lleva a la finalización del ensamblaje y la liberación
de partículas virales. 4 - 6 Estos pasos del ciclo de vida viral proporcionan objetivos potenciales
para la terapia con medicamentos ( Figura) Los objetivos farmacológicos prometedores
incluyen proteínas no estructurales (p. Ej., Proteasa similar a 3-quimotripsina, proteasa similar a
papaína, ARN polimerasa dependiente de ARN), que comparten homología con otros nuevos
coronavirus (nCoVs). Otros objetivos farmacológicos incluyen la entrada viral y las vías de
regulación inmune. 7 , 8 La Tabla 1 resume el mecanismo de acción y los principales
parámetros farmacológicos de los tratamientos propuestos seleccionados o las terapias
complementarias para COVID-19.

Ensayos clínicos en curso

Los términos de búsqueda COVID O coronavirus O SARS-COV-2 en ClinicalTrials.gov
resultaron en 351 ensayos activos, con 291 ensayos específicos para COVID-19 al 2 de abril
de 2020. De estos 291 ensayos, aproximadamente 109 ensayos (incluidos los que aún no
reclutamiento, reclutamiento, activo o completado) incluyó terapia farmacológica para el
tratamiento de COVID-19 en pacientes adultos. De estos 109 ensayos, 82 son estudios de
intervención, con 29 ensayos controlados con placebo. Según la descripción de los estudios,
hay 11 ensayos de fase 4, 36 de fase 3, 36 de fase 2 y 4 de fase 1. Veintidós ensayos no se
clasificaron por fase o no fueron aplicables.

Revisión de medicamentos reutilizados seleccionados

Los agentes utilizados anteriormente para tratar el SARS y el MERS son candidatos
potenciales para tratar COVID-19. Se usaron varios agentes con actividad in vitro aparente
contra SARS-CoV y MERS-CoV durante los brotes de SARS y MERS, con una eficacia
inconsistente. Los metanálisis de los estudios de tratamiento de SARS y MERS no encontraron
un beneficio claro de ningún régimen específico. 37 , 38 A continuación, se revisan la actividad
in vitro y las experiencias clínicas publicadas de algunos de los fármacos reutilizados más
prometedores para COVID-19.

Cloroquina e Hidroxicloroquina
La cloroquina y la hidroxicloroquina tienen una larga historia en la prevención y el tratamiento
de la malaria y el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, como el lupus
eritematoso sistémico (LES) y la artritis reumatoide (AR). 7 La cloroquina y la hidroxicloroquina
parecen bloquear la entrada viral en las células al inhibir la glucosilación de los receptores del
huésped, el procesamiento proteolítico y la acidificación endosómica. Estos agentes también
tienen efectos inmunomoduladores a través de la atenuación de la producción de citocinas y la
inhibición de la autofagia y la actividad lisosómica en las células huésped. 9 , 10 cloroquina
inhibe SARS-CoV-2 in vitro con una concentración eficaz semimáxima (CE 50) en el rango
micromolar bajo. La hidroxicloroquina tiene actividad in vitro con una CE 50 más baja para el
SARS-CoV-2 en comparación con la cloroquina después de 24 horas de crecimiento
(hidroxicloroquina: CE 50  = 6.14 μM y cloroquina: CE 50  = 23.90 μM). 15

No existe evidencia de alta calidad para la eficacia del tratamiento con cloroquina /
hidroxicloroquina del SARS o MERS. Una conferencia de prensa de China informó que la
cloroquina se usó con éxito para tratar una serie de más de 100 casos de COVID-19, lo que
resultó en mejores hallazgos radiológicos, mayor eliminación viral y menor progresión de la
enfermedad. 39Sin embargo, el diseño del ensayo clínico y los datos de resultados aún no se
han presentado o publicado para su revisión por pares, lo que impide la validación de estas
afirmaciones. Un reciente estudio francés abierto no aleatorizado de 36 pacientes (20 en el
grupo de hidroxicloroquina y 16 en el grupo de control) informó un aclaramiento virológico
mejorado con hidroxicloroquina, 200 mg, por vía oral cada 8 horas en comparación con los
pacientes de control que reciben atención de apoyo estándar. El aclaramiento virológico en el
día 6, medido mediante hisopos nasofaríngeos, fue del 70% (14/20) frente al 12.5% (2/16) para
los grupos de hidroxicloroquina y control, respectivamente ( P  = .001). Los autores también
informaron que la adición de azitromicina a la hidroxicloroquina en 6 pacientes resultó en un
aclaramiento viral numéricamente superior (6/6, 100%) en comparación con la monoterapia con
hidroxicloroquina (8/14, 57%).dieciséis
A pesar de estos resultados prometedores, este estudio tuvo varias limitaciones importantes:
un tamaño de muestra pequeño (solo 20 en el brazo de intervención y solo 6 que recibieron
hidroxicloroquina y azitromicina); la eliminación de 6 pacientes en el grupo de hidroxicloroquina
del análisis debido a la interrupción temprana del tratamiento como resultado de una
enfermedad crítica o intolerancia a los medicamentos; cargas virales basales variables entre
monoterapia con hidroxicloroquina y grupos de terapia combinada; y no se informaron
resultados clínicos o de seguridad. Estas limitaciones, junto con las preocupaciones de
cardiotoxicidad aditiva con terapia combinada, no respaldan la adopción de este régimen sin
estudios adicionales. Otro estudio prospectivo de 30 pacientes en China asignó al azar a
pacientes a hidroxicloroquina, 400 mg, diariamente durante 5 días más atención estándar
(atención de apoyo, interferón, y otros antivirales) o atención estándar sola de una manera 1: 1;
no hubo diferencia en los resultados virológicos. En el día 7, el aclaramiento virológico fue
similar, con un aclaramiento del 86,7% frente al 93,3% para el grupo de hidroxicloroquina más
el estándar de atención y el grupo de atención estándar, respectivamente (P  > 0,05). 17
Actualmente, hay varios ECA de cloroquina e hidroxicloroquina que examinan su papel en el
tratamiento con COVID-19. Los estudios de profilaxis con cloroquina en trabajadores de la
salud ( NCT04303507 ) e hidroxicloroquina para la profilaxis posterior a la exposición después
de exposiciones de alto riesgo ( NCT04308668 ) están planificados o se inscriben. 40

La dosificación de cloroquina para tratar COVID-19 ha consistido en 500 mg por vía oral una o
dos veces al día. 11 , 12 Sin embargo, existe una escasez de datos con respecto a la dosis
óptima para garantizar la seguridad y la eficacia de la cloroquina. Las recomendaciones de
dosificación de hidroxicloroquina para LES generalmente son de 400 mg por vía oral al día. 18
Sin embargo, un estudio de modelación farmacocinética con base fisiológica recomendó que el
régimen de dosificación óptimo para la hidroxicloroquina en el tratamiento con COVID-19 es
una dosis de carga de 400 mg dos veces al día durante 1 día, seguido de 200 mg dos veces al
día. 15 Por el contrario, se hacen recomendaciones alternativas para una dosis diaria total de
600 mg según la seguridad y la experiencia clínica de la enfermedad de Whipple. 11 Se
necesitan más estudios para delinear la dosis óptima para COVID-19.

La cloroquina y la hidroxicloroquina se toleran relativamente bien, como lo demuestra la amplia

experiencia en pacientes con LES y malaria. Sin embargo, ambos agentes pueden causar
efectos adversos raros y graves (<10%), que incluyen prolongación de QTc, hipoglucemia,
efectos neuropsiquiátricos y retinopatía. 41 , 42 La electrocardiografía basal para evaluar el
QTc prolongado es aconsejable antes y después del inicio de estos medicamentos debido al
potencial de arritmias, especialmente en pacientes críticos y aquellos que toman medicamentos
concomitantes para prolongar el intervalo QT concomitante como azitromicina y
fluoroquinolonas. 13 No se han informado efectos adversos significativos para la cloroquina a
las dosis y duraciones propuestas para COVID-19. 39El uso de cloroquina e hidroxicloroquina
en el embarazo generalmente se considera seguro. 13 , 18 Una revisión de 12 estudios que
incluyeron 588 pacientes que recibieron cloroquina o hidroxicloroquina durante el embarazo no
encontró toxicidad ocular infantil manifiesta. 43

Lopinavir / Ritonavir y otros antirretrovirales

Lopinavir / ritonavir, un agente de combinación oral aprobado por la Administración de Drogas y
Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para tratar el VIH, demostró actividad in vitro contra
otros nuevos coronavirus mediante la inhibición de la proteasa similar a 3-quimotripsina. 21 , 22
No existen datos in vitro publicados de SARS-CoV-2 para lopinavir / ritonavir. 44Una revisión
sistemática de lopinavir / ritonavir para el tratamiento del SARS y el MERS encontró estudios
disponibles limitados, y la mayoría de ellos investigan el SARS. Los estudios clínicos en SARS
se asociaron con tasas reducidas de mortalidad e intubación, pero su naturaleza retrospectiva y
observacional impide conclusiones definitivas. El momento de la administración durante la fase
de replicación viral pico temprana (7-10 días iniciales) parece ser importante porque el inicio
tardío de la terapia con lopinavir / ritonavir no tuvo efecto en los resultados clínicos. 45 , 46

Los primeros informes de lopinavir / ritonavir para el tratamiento de COVID-19 son en su

mayoría informes de casos y pequeños estudios de cohorte retrospectivos, no aleatorizados, lo
que dificulta determinar el efecto del tratamiento directo de lopinavir / ritonavir. 45 , 46 Más
recientemente, Cao y colegas 23informó los resultados de un ECA abierto que comparó la
eficacia de lopinavir / ritonavir versus la atención estándar en 199 pacientes con COVID-19. Es
importante destacar que la mediana del tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la
aleatorización fue de 13 días (rango intercuartil [RIQ], 11-16), sin diferencias entre los grupos.
El resultado primario del tiempo hasta la mejoría clínica definido por una mejoría de 2 puntos en
una escala ordinal de 7 categorías o alta hospitalaria fue similar en ambos grupos (16 días
[RIC, 13-17] versus 16 días [RIC, 15-17] ; cociente de riesgos [HR], 1.31 [IC 95%, 0.95-1.85]; P 
= .09). Además, no se observaron diferencias significativas en el aclaramiento viral o las tasas
de mortalidad a los 28 días (19.2% vs 25.0%; diferencia absoluta, -5.8% [IC 95%, -17.3% a
5.7%]). Aunque el inicio tardío del tratamiento puede explicar en parte la ineficacia de lopinavir /
ritonavir para el tratamiento de COVID-19, un análisis de subgrupos no encontró un tiempo más
corto para la mejoría clínica de los pacientes que recibieron terapia dentro de los 12 días (HR,
1,25 [IC 95%, 0,77-2.05 ]). 23 Aunque los ECA adicionales de lopinavir / ritonavir están en
curso, los datos actuales sugieren un papel limitado para lopinavir / ritonavir en el tratamiento
con COVID-19.

El régimen de dosificación de lopinavir / ritonavir más utilizado y estudiado para el tratamiento

con COVID-19 es de 400 mg / 100 mg dos veces al día durante un máximo de 14 días. 12 , 23
Dadas las importantes interacciones farmacológicas y las posibles reacciones adversas a los
medicamentos (resumidas en la Tabla 1 ), se requiere una revisión cuidadosa de los
medicamentos concomitantes y el monitoreo si se usa este medicamento. Los efectos adversos
de lopinavir / ritonavir incluyen malestar gastrointestinal como náuseas y diarrea (hasta 28%) y
hepatotoxicidad (2% -10%). 24 En pacientes con COVID-19, estos efectos adversos pueden
ser exacerbados por la terapia combinada o infección viral porque aproximadamente 20% a
30% de los pacientes tienen transaminasas elevadas en la presentación con COVID-19. 47Un
ECA reciente mostró que aproximadamente el 50% de los pacientes con lopinavir / ritonavir
experimentaron un efecto adverso y el 14% de los pacientes interrumpieron la terapia debido a
los efectos adversos gastrointestinales. 23 La transaminitis inducida por fármacos es
especialmente preocupante porque puede exacerbar la lesión hepática resultante de COVID-
19. Es importante destacar que las elevaciones de alanina transaminasas son un criterio de
exclusión en varios ensayos de investigación de COVID-19, lo que significa que la
hepatotoxicidad inducida por lopinavir / ritonavir podría limitar la capacidad de los pacientes
para acceder a estos otros medicamentos. 40

Otros antirretrovirales, incluidos los inhibidores de la proteasa y los inhibidores de la

transferencia de la cadena de la integrasa, se identificaron mediante detección de actividad
enzimática como actividad del SARS-CoV-2. 44 Los modelos celulares in vitro demostraron
actividad de darunavir contra el SARS-CoV-2. No hay datos clínicos en humanos en COVID-19
con estos medicamentos, pero se está realizando un ECA de darunavir / cobicistat en China. 40

Ribavirina
La ribavirina, un análogo de guanina, inhibe la ARN polimerasa dependiente de ARN viral. Su
actividad contra otros nCoV lo hace candidato para el tratamiento con COVID-19. Sin embargo,
su actividad in vitro contra el SARS-CoV fue limitada y requirió altas concentraciones para
inhibir la replicación viral, requiriendo dosis altas (por ejemplo, 1.2 ga 2.4 g por vía oral cada 8
horas) y terapia combinada. Los pacientes recibieron administración intravenosa o enteral en
estudios previos. 37 No existe evidencia de ribavirina inhalada para el tratamiento con nCoV, y
los datos con el virus sincitial respiratorio sugieren que la administración inhalada no ofrece
ningún beneficio sobre la administración enteral o intravenosa. 48

Una revisión sistemática de la experiencia clínica con ribavirina para el tratamiento del SARS
reveló resultados no concluyentes en 26 de los 30 estudios revisados, con 4 estudios que
demostraron posibles daños debido a efectos adversos, incluida la toxicidad hematológica y
hepática. 37 En el tratamiento de MERS, la ribavirina, generalmente en combinación con
interferones, no demostró ningún efecto discernible sobre los resultados clínicos o el
aclaramiento viral. 38 , 49 La escasez de datos clínicos con ribavirina para el SARS-CoV-2
significa que su papel terapéutico debe extrapolarse de otros datos de nCoV.

La ribavirina causa toxicidad hematológica grave dependiente de la dosis. Las altas dosis
utilizadas en los ensayos de SARS resultaron en anemia hemolítica en más del 60% de los
pacientes. 37 Se observaron preocupaciones de seguridad similares en el ensayo
observacional MERS más grande, con aproximadamente el 40% de los pacientes que tomaban
ribavirina más interferón que requerían transfusiones de sangre. 49 Setenta y cinco por ciento
de los pacientes que tomaron ribavirina para el SARS experimentaron elevaciones de
transaminasas. 37 La ribavirina también es un teratógeno conocido y está contraindicado en el
embarazo. 50

Los datos de eficacia no concluyentes con ribavirina para otros nCoV y su toxicidad sustancial
sugieren que tiene un valor limitado para el tratamiento de COVID-19. Si se usa, la terapia
combinada probablemente brinda la mejor oportunidad de eficacia clínica.

Otros antivirales
El oseltamivir, un inhibidor de la neuraminidasa aprobado para el tratamiento de la gripe, no
tiene actividad in vitro documentada contra el SARS-CoV-2. El brote de COVID-19 en China se
produjo inicialmente durante la temporada alta de influenza, por lo que una gran proporción de
pacientes recibió terapia empírica de oseltamivir hasta el descubrimiento del SARS-CoV-2
como la causa de COVID-19. 51 Varios de los ensayos clínicos actuales incluyen oseltamivir en
el grupo de comparación, pero no como una intervención terapéutica propuesta. 40 Este agente
no tiene ningún papel en el manejo de COVID-19 una vez que se ha excluido la influenza.

El umifenovir (también conocido como Arbidol) es un agente antiviral reutilizado más

prometedor con un mecanismo de acción único dirigido a la interacción proteína S / ACE2 e
inhibiendo la fusión de la membrana de la envoltura viral. 27 El agente está aprobado
actualmente en Rusia y China para el tratamiento y la profilaxis de la gripe y es de creciente
interés para el tratamiento de COVID-19 en base a datos in vitro que sugieren actividad contra
el SARS. 28 La dosis actual de 200 mg por vía oral cada 8 horas para la influenza se está
estudiando para el tratamiento con COVID-19 ( NCT04260594) La experiencia clínica limitada
con umifenovir para COVID-19 se ha descrito en China. Un estudio no aleatorizado de 67
pacientes con COVID-19 mostró que el tratamiento con umifenovir durante una duración media
de 9 días se asoció con tasas de mortalidad más bajas (0% [0/36] vs 16% [5/31]) y tasas de
alta más altas en comparación con pacientes que no recibieron el agente. 29 Estos datos de
observación no pueden establecer la eficacia de umifenovir para COVID-19, pero los ECA en
curso en China están evaluando aún más este agente.

Agentes misceláneos
El interferón-α y -β se han estudiado para nCoVs, con interferón-β que demuestra actividad
contra MERS. 37 , 38 La mayoría de los estudios publicados informaron resultados de la
terapia combinada con ribavirina y / o lopinavir / ritonavir. Similar a otros agentes, el tratamiento
retrasado puede limitar la efectividad de estos agentes. Debido a los datos contradictorios in
vitro y animales y la ausencia de ensayos clínicos, el uso de interferones para tratar el SARS-
CoV-2 no se puede recomendar actualmente. 52 Las guías chinas actuales enumeran los
interferones como una alternativa para la terapia combinada. 12Varios otros agentes
inmunomoduladores utilizados tradicionalmente para indicaciones no infecciosas demuestran
actividad in vitro o poseen mecanismos destinados a inhibir el SARS-CoV-2, que incluyen,
entre otros, baricitinib, imatinib, dasatinib y ciclosporina. 53 - 57 Sin embargo, no existen datos
en animales o humanos para recomendar su uso para COVID-19, y queda por ver si confieren
protección a los pacientes que ya los toman para otras indicaciones.

La nitazoxanida, tradicionalmente un agente antihelmíntico, tiene una amplia actividad antiviral

y un perfil de seguridad relativamente favorable. La nitazoxanida ha demostrado actividad
antiviral in vitro contra MERS y SARS-CoV-2. 58 , 59 En espera de más pruebas, la actividad
antiviral, los efectos inmunomoduladores y el perfil de seguridad de la nitazoxanida justifican su
estudio adicional como una opción de tratamiento para el SARS-CoV-2.

El mesilato de Camostat, un agente aprobado en Japón para el tratamiento de la pancreatitis,

previene la entrada de células nCoV in vitro mediante la inhibición de la serina proteasa del
huésped, TMPRSS2. 3 Este novedoso mecanismo proporciona un objetivo farmacológico
adicional para futuras investigaciones.
El SARS-CoV-2 usa el receptor ACE2 para ingresar a la célula huésped. 3 Este descubrimiento
ha estimulado las discusiones sobre si los inhibidores de la ECA y / o los bloqueadores de los
receptores de angiotensina pueden potencialmente tratar COVID-19 o, por el contrario,
empeorar la enfermedad. 60 Estos medicamentos regulan al alza los receptores ACE2, lo que
teóricamente podría conducir a peores resultados si se mejora la entrada viral. En contraste, los
bloqueadores de los receptores de angiotensina teóricamente podrían proporcionar un
beneficio clínico mediante el bloqueo de los receptores ACE2. Existen datos contradictorios in
vitro para determinar si estos agentes tienen un efecto perjudicial o protector en pacientes con
COVID-19. A la espera de más investigaciones, las sociedades clínicas y las guías de práctica
recomiendan una terapia continua para los pacientes que ya toman 1 de estos agentes. 61 ,62
62

Revisión de medicamentos seleccionados en investigación

Remdesivir
Remdesivir, formalmente conocido como GS-5734, es un profármaco monofosfato que sufre
metabolismo a un análogo activo de nucleósido trifosfato de C-adenosina. El agente fue
descubierto en medio de un proceso de detección de antimicrobianos con actividad contra virus
ARN, como Coronaviridae y Flaviviridae. La investigación y el desarrollo del agente mostraron
ser prometedores durante el apogeo del brote del virus del Ébola debido a su baja EC 50 y la
selectividad de la polimerasa del huésped contra el virus del Ébola. 30 Actualmente, remdesivir
es una terapia potencial prometedora para COVID-19 debido a su potente actividad in vitro de
amplio espectro contra varios nCoV, incluido el SARS-CoV-2 con valores de CE 50 y CE 90 de
0,77 μM y 1,76 μM, respectivamente. 31 ,58 En los modelos de infección pulmonar murina con
MERS-CoV, remdesivir previno la hemorragia pulmonar y redujo los títulos virales de pulmón
más que los agentes de comparación. 32

La seguridad y la farmacocinética de remdesivir se evaluaron en ensayos clínicos de fase 1 de

dosis única y dosis múltiples. 63 Las infusiones intravenosas entre 3 mg y 225 mg fueron bien
toleradas sin ninguna evidencia de toxicidad hepática o renal. Remdesivir demostró una
farmacocinética lineal dentro de este rango de dosis y una vida media intracelular de más de 35
horas. Después de administraciones de dosis múltiples, se produjeron elevaciones reversibles
de aspartato aminotransferasa y alanina transaminasa. La dosis actual bajo investigación es
una dosis de carga única de 200 mg, seguida de una infusión diaria de 100 mg. No se
recomiendan ajustes hepáticos o renales en este momento, pero no se recomienda el inicio en
pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada inferior a 30 ml / min.

El primer uso clínico de remdesivir fue para el tratamiento del ébola 64 ; sin embargo, se han
informado casos exitosos que describen el uso de remdesivir para COVID-19. 65 , 66 Se están
realizando ensayos clínicos para evaluar la seguridad y la actividad antiviral de remdesivir en
pacientes con COVID-19 leve a moderado o severo ( NCT04292899 , NCT04292730 ,
NCT04257656 , NCT04252664 , NCT04280705 ). De particular importancia, los Institutos
Nacionales de Salud patrocinan un ensayo adaptativo, aleatorizado, doble ciego, controlado
con placebo que arrojará luz sobre la efectividad de remdesivir en comparación con la atención
de apoyo ( NCT04280705) 40 Como se anticipan los resultados de los ECA, se puede
considerar la inclusión de este agente para el tratamiento de COVID-19. En particular,
remdesivir no está actualmente aprobado por la FDA y debe obtenerse a través del uso
compasivo (solo para niños <18 años y mujeres embarazadas), acceso ampliado o inscripción
en un ensayo clínico.

Favipiravir
Favipiravir, anteriormente conocido como T-705, es un profármaco de un nucleótido de purina,
favipiravir ribofuranosil-5′-trifosfato. El agente activo inhibe la ARN polimerasa, deteniendo la
replicación viral. La mayoría de los datos preclínicos de favipiravir se derivan de su actividad de
influenza y ébola; sin embargo, el agente también demostró una amplia actividad contra otros
virus de ARN. 67 In vitro, la CE 50 de favipiravir contra SARS-CoV-2 fue de 61.88 μM / L en
células Vero E6. 58

Se han propuesto varios regímenes de dosificación basados en el tipo de indicación infecciosa.

Es probable que las variaciones de dosis se deban a los valores más bajos de CE 50 de
favipiravir descritos contra la influenza en comparación con el ébola y el SARS-CoV-2. 68 , 69
Las dosis en el extremo superior del rango de dosificación deben considerarse para el
tratamiento de COVID-19. 69 Se recomienda una dosis de carga (2400 mg a 3000 mg cada 12
horas × 2 dosis) seguida de una dosis de mantenimiento (1200 mg a 1800 mg cada 12 horas).
La vida media es de aproximadamente 5 horas. 70 El agente tiene un perfil de efectos adversos
leves y en general es bien tolerado, aunque el perfil de eventos adversos para los regímenes
de dosis más altas es limitado. 44 , 69 ,71 , 72 Favipiravir está actualmente disponible en Japón
para el tratamiento de la influenza, pero no está disponible en los Estados Unidos para uso
clínico.

Se ha informado una experiencia clínica limitada que respalda el uso de favipiravir para COVID-
19. En un estudio prospectivo, aleatorizado, multicéntrico, se comparó favipiravir (n = 120) con
Arbidol (n = 120) para el tratamiento de infecciones COVID-19 moderadas y graves. Se
observaron diferencias en la recuperación clínica en el día 7 en pacientes con infecciones
moderadas (71,4% de favipiravir y 55,9% de Arbidol, p  = 0,019). No se observaron diferencias
significativas en los brazos severos o severos y moderados (combinados). 73 Estos datos
respaldan una investigación adicional con ECA sobre la eficacia de favipiravir para el
tratamiento de COVID-19.

Esta revisión de los medicamentos propuestos es por necesidad selectiva. Una reciente
revisión exhaustiva realizada por una división de la American Chemical Society analizó datos
científicos relacionados con agentes terapéuticos y vacunas en coronavirus humanos desde
2003, utilizando literatura publicada y patentes en todo el mundo. 74Este análisis reportó más
de 130 patentes y más de 3000 candidatos potenciales a fármacos de molécula pequeña con
actividad potencial contra coronavirus humanos. El mismo análisis identificó más de 500
patentes de agentes biológicos con actividad contra coronavirus, incluidos anticuerpos
terapéuticos, citocinas, terapias de ARN y vacunas. Otro análisis de preimpresión de los mapas
de interacción SARS-CoV-2-proteína-proteína humana identificó 332 interacciones proteína-
proteína de alta confianza, produciendo 66 proteínas humanas candidatos a fármacos o
factores del huésped dirigidos por fármacos existentes aprobados por la FDA o en
investigación. 75 Es de esperar que esta gran cantidad de agentes potenciales produzca más
candidatos terapéuticos en la carrera para encontrar tratamientos efectivos o estrategias
preventivas contra COVID-19.

Terapias complementarias
En la actualidad, en ausencia de una terapia comprobada para el SARS-CoV-2, la piedra
angular de la atención para pacientes con COVID-19 sigue siendo la atención de apoyo, que va
desde el tratamiento sintomático ambulatorio hasta el apoyo de cuidados intensivos. Sin
embargo, 3 terapias adyuvantes que merecen una mención especial son los corticosteroides,
los anticitocinas o los agentes inmunomoduladores, y la terapia con inmunoglobulina.

Corticosteroides
La justificación del uso de corticosteroides es disminuir las respuestas inflamatorias del
huésped en los pulmones, lo que puede conducir a una lesión pulmonar aguda y al síndrome
de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Sin embargo, este beneficio puede ser compensado
por los efectos adversos, incluido el aclaramiento viral tardío y el mayor riesgo de infección
secundaria. Aunque la evidencia directa de corticosteroides en COVID-19 es limitada, las
revisiones de los resultados en otras neumonías virales son instructivas. 76 Los estudios de
observación en pacientes con SARS y MERS no informaron asociaciones de corticosteroides
con mejor supervivencia, pero demostraron una asociación con la eliminación viral retardada
del tracto respiratorio y la sangre y altas tasas de complicaciones que incluyen hiperglucemia,
psicosis y necrosis avascular. 37 , 77Además, un metanálisis de 2019 de 10 estudios
observacionales con 6548 pacientes con neumonía por influenza encontró que los
corticosteroides se asociaron con un mayor riesgo de mortalidad (razón de riesgo [RR], 1.75 [IC
95%, 1.3-2.4]; P  <.001 ) y un riesgo 2 veces mayor de infecciones secundarias (RR, 1.98 [IC
95%, 1.0-3.8]; P  = .04). 78 Si bien la eficacia de los corticosteroides en el SDRA y el shock
séptico en general sigue debatiéndose, Russell y colegas 76Argumentó que los que tienen más
probabilidades de beneficiarse de los corticosteroides son aquellos con infecciones bacterianas
en lugar de virales. Un estudio retrospectivo reciente de 201 pacientes con COVID-19 en China
encontró que, para aquellos que desarrollaron SDRA, el tratamiento con metilprednisolona se
asoció con una disminución del riesgo de muerte (23/50 [46%] con esteroides versus 21/34
[62% ] sin; HR, 0,38 [IC 95%, 0,20-0,72]). 47Sin embargo, los autores señalaron que en este
estudio observacional puede existir sesgo y confusión residual entre quienes recibieron o no
esteroides. Por lo tanto, los daños potenciales y la falta de beneficio comprobado para los
corticosteroides advierte contra su uso rutinario en pacientes con COVID-19 fuera de un ECA a
menos que exista una indicación convincente concomitante, como la exacerbación crónica de
la enfermedad pulmonar obstructiva o el shock refractario.

Anticitoquinas o agentes inmunomoduladores

Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra las citocinas inflamatorias clave u otros aspectos
de la respuesta inmune innata representan otra clase potencial de terapias adyuvantes para
COVID-19. La razón de su uso es que la fisiopatología subyacente del daño orgánico
significativo en los pulmones y otros órganos es causada por una respuesta inmune amplificada
y la liberación de citocinas, o "tormenta de citoquinas". 79 IL-6 parece ser un impulsor clave de
esta inflamación desregulada según las primeras series de casos de China. 80Por lo tanto, los
anticuerpos monoclonales contra IL-6 podrían amortiguar teóricamente este proceso y mejorar
los resultados clínicos. El tocilizumab, un antagonista del receptor de IL-6 del anticuerpo
monoclonal, está aprobado por la FDA para tratar la AR y el síndrome de liberación de citocinas
después de la terapia con células T del receptor de antígeno quimérico. Dada esta experiencia,
tocilizumab se ha utilizado en pequeñas series de casos graves de COVID-19 con informes
tempranos de éxito. Un informe de 21 pacientes con COVID-19 mostró que la recepción de
tocilizumab, 400 mg, se asoció con una mejoría clínica en el 91% de los pacientes, medida por
la función respiratoria mejorada, la defervescencia rápida y el alta exitosa, y la mayoría de los
pacientes solo recibieron 1 dosis. 35La falta de un grupo de comparación limita la interpretación
del efecto específico del fármaco y garantiza precaución hasta que se disponga de datos más
rigurosos. Varios ECA de tocilizumab, solos o en combinación, en pacientes con COVID-19 con
neumonía severa están en curso en China ( NCT04310228 , ChiCTR200002976), y está
incluido en las guías de tratamiento nacionales chinas actuales. 12

Sarilumab, otro antagonista del receptor de IL-6 aprobado para la AR, se está estudiando en un
ensayo multicéntrico, doble ciego, de fase 2/3 para pacientes hospitalizados con COVID-19
grave ( NCT04315298 ). 81 Otros anticuerpos monoclonales o agentes inmunomoduladores en
ensayos clínicos en China o disponibles para acceso ampliado en los EE. UU. Incluyen
bevacizumab (medicación anti-vascular del factor de crecimiento endotelial; NCT04275414 ),
fingolimod (inmunomodulador aprobado para esclerosis múltiple; NCT04280588 ) y eculizumab
(inhibidor de anticuerpos complemento terminal; NCT04288713 ). 40

Terapia de inmunoglobulina
Otra posible terapia complementaria para COVID-19 es el uso de plasma convaleciente o
inmunoglobulinas hiperinmunes. 82 El fundamento de este tratamiento es que los anticuerpos
de pacientes recuperados pueden ayudar tanto con el virus libre como con el aclaramiento
inmunitario de las células infectadas. Los informes o protocolos anecdóticos para plasma
convaleciente se han informado como terapia de rescate en el SARS y MERS. 83 , 84 Un
estudio observacional prospectivo de 2009 en 93 pacientes críticos con influenza A H1N1, 20
de los cuales recibieron plasma convaleciente, demostró que la recepción de plasma
convaleciente versus no recibo se asoció con una reducción en la mortalidad (20% vs 54.8%; P
 =. 01). 85 Como parte de una revisión sistemática de 2015, Mair-Jenkins y colegas86
realizaron un metaanálisis post hoc de 8 estudios observacionales que incluyeron 714
pacientes con SARS o influenza grave. La administración de plasma convaleciente e
inmunoglobulina hiperinmune se asoció con una reducción en la mortalidad (odds ratio, 0.25 [IC
95%, 0.14-0.45]; I 2  = 0%) con relativamente pocos daños, aunque la calidad del estudio fue
generalmente baja y con riesgo de sesgo . 86En teoría, los beneficios de esta terapia se
acumularían principalmente dentro de los primeros 7 a 10 días de infección, cuando la viremia
está en su punto máximo y la respuesta inmune primaria aún no se ha producido. Aunque las
preparaciones comerciales actuales de inmunoglobulina probablemente carezcan de
anticuerpos protectores contra el SARS-CoV-2, esta modalidad garantiza más ensayos de
seguridad y eficacia, ya que el grupo de pacientes que se han recuperado de COVID-19
aumenta a nivel mundial. De hecho, se publicó recientemente la primera serie de casos no
controlados informados de 5 pacientes críticos con COVID-19 tratados con plasma
convaleciente en China. 87 Además, recientemente se publicó una serie de casos de 3
pacientes con COVID-19 en Wuhan, China, tratados con inmunoglobulina intravenosa a una
dosis de 0.3 a 0.5 g / kg / día durante 5 días. 88El 24 de marzo de 2020, la FDA dio a conocer
una guía para solicitar una nueva investigación de emergencia para la aplicación de un nuevo
fármaco y evaluar a los donantes de plasma convaleciente COVID-19. 89 También hay
informes preliminares previos que describen el desarrollo preclínico de un anticuerpo
monoclonal humano contra un epítopo común para bloquear la infección por SARS-COV-2 (y
SARS-CoV). 90

La estrategia a largo plazo más efectiva para la prevención de futuros brotes de este virus sería
el desarrollo de una vacuna que brinde inmunidad protectora. Sin embargo, se requeriría un
mínimo de 12 a 18 meses antes del despliegue generalizado de la vacuna. Una revisión
exhaustiva de la investigación de vacunas para el SARS-CoV-2 está más allá del alcance de
esta revisión.

Experiencia actual de tratamiento clínico y recomendaciones

La experiencia de tratamiento clínico publicada, fuera de los pocos ensayos clínicos
mencionados, consiste principalmente en informes descriptivos y series de casos de China y
otros países afectados al comienzo de esta pandemia. Por lo tanto, los resultados, incluidas las
tasas de letalidad, deben interpretarse con cautela dada la presencia de sesgos de confusión y
selección, así como la demografía cambiante, las pruebas y los enfoques de tratamiento. La
Tabla 2 resume la gravedad clínica, las complicaciones, los tratamientos y los resultados
clínicos de las series de casos COVID-19 informadas anteriormente.

La guía actual de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades para la atención
clínica de pacientes con COVID-19 (a partir del 7 de marzo de 2020) destaca que no hay un
tratamiento específico para COVID-19 disponible, y enfatiza que el manejo debe incluir "la
implementación inmediata de la infección recomendada medidas de prevención y control y
manejo de apoyo de complicaciones ". 96 La guía de los Centros para el Control y la
Prevención de Enfermedades menciona específicamente que los corticosteroides deben
evitarse a menos que se indique por otras razones. La terapéutica de investigación,
específicamente remdesivir, se menciona como opciones mediante el uso compasivo o
ensayos clínicos en curso.

Del mismo modo, el documento de orientación de gestión clínica actual de la Organización

Mundial de la Salud (OMS) (a partir del 13 de marzo de 2020) establece que "no hay evidencia
actual para recomendar ningún tratamiento anti-COVID-19 específico para pacientes con
COVID-19 confirmado". 97La guía enfatiza el papel de la atención de apoyo basada en la
gravedad de la enfermedad, que abarca desde el tratamiento sintomático para la enfermedad
leve hasta el manejo ventilatorio basado en la evidencia para el SDRA y el reconocimiento
temprano y el tratamiento de infecciones bacterianas y sepsis en pacientes críticos.
Recomiendan "no administrar corticosteroides sistémicos de forma rutinaria para el tratamiento
de la neumonía viral fuera de los ensayos clínicos" y afirman que "la terapéutica anti-COVID-19
en investigación debe usarse solo en ensayos aprobados, aleatorizados y controlados". En este
sentido, la OMS anunció recientemente planes para lanzar un "megatrial" global llamado
SOLIDARIDAD con un diseño de ensayo pragmático que aleatorizará los casos confirmados en
atención estándar o en 1 de 4 brazos de tratamiento activo (remdesivir, cloroquina o
hidroxicloroquina, lopinavir / ritonavir,98
Limitaciones
Esta revisión tiene varias limitaciones a tener en cuenta. Primero, el enorme volumen y el
rápido ritmo de la literatura publicada sobre el tratamiento de COVID-19 significa que los
hallazgos y las recomendaciones de la investigación evolucionan constantemente a medida
que surgen nuevas pruebas. En segundo lugar, los datos de tratamiento publicados hasta la
fecha se derivan exclusivamente de datos de observación o pequeños ensayos clínicos
(ninguno con más de 250 pacientes), lo que introduce mayores riesgos de sesgo o imprecisión
con respecto a la magnitud del tamaño del efecto del tratamiento. En tercer lugar, nuestra
revisión se centró solo en pacientes adultos y los datos pueden no ser aplicables a las
poblaciones pediátricas. Cuarto, los artículos se limitaron a publicaciones o traducciones en
inglés, por lo que podrían faltar datos internacionales relevantes.

Conclusiones
La pandemia de COVID-19 representa la mayor crisis de salud pública mundial de esta
generación y, potencialmente, desde el brote de influenza pandémica de 1918. La velocidad y
el volumen de los ensayos clínicos lanzados para investigar posibles terapias para COVID-19
resaltan tanto la necesidad como la capacidad de producir evidencia de alta calidad incluso en
medio de una pandemia. No se ha demostrado que las terapias sean efectivas hasta la fecha.

Editores de sección: Edward Livingston, MD, Subdirector, y Mary McGrae McDermott, MD,
Subdirectora.
Envíos: Alentamos a los autores a enviar documentos para su consideración como una
Revisión. Póngase en contacto con Edward Livingston, MD, en
Edward.livingston@jamanetwork.org o Mary McGrae McDermott, MD, en
mdm608@northwestern.edu .
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Información del artículo
Autor para correspondencia: James B. Cutrell, MD, División de Enfermedades Infecciosas y
Medicina Geográfica, Departamento de Medicina, Centro Médico Southwestern de la
Universidad de Texas, 5323 Harry Hines Blvd, Dallas, TX 75390-9113
( james.cutrell@utsouthwestern.edu ).

Aceptado para su publicación: 3 de abril de 2020.

Publicado en línea: 13 de abril de 2020. doi: 10.1001 / jama.2020.6019

Contribuciones de los autores: el Dr. Cutrell tuvo acceso completo a todos los datos en el
estudio y se responsabiliza por la integridad de los datos y la precisión del análisis de los datos.