Enfermedad Hemolítica Perinatal por Isoinmunización Rh.

Es una anemia que afecta al feto en el transcurso

de su vida intrauterina, provocada al sensibilizarse la embarazada por diferentes antígenos existentes en la
sangre fetal y que están ausentes en la madre.

Características

Estos antígenos estimulan la formación de anticuerpos IgG en la madre, que por su bajo peso molecular
atraviesan la barrera placentaria y provocan una anemia hemolítica en el feto. Por tanto, esta enfermedad
es un trastorno inmunológico, en el cual el mecanismo inmunitario de la madre es estimulado a producir
anticuerpos que destruyen los eritrocitos fetales. La severidad de la anemia resultante dependerá de
diversos factores tales como, títulos de anticuerpos desarrollados por la madre, la afinidad de éstos por las
células rojas fetales y la habilidad del feto, haciendo uso de la eritropoyesis compensadora, para soportar la
destrucción de sus hematíes. Por eso el cuadro clínico en el niño estará en relación con la magnitud de la
anemia,que puede resultar desde una anemia ligera que no requiere tratamiento, hasta ictericia grave en el
reciénnacido, querníctero y fetohidrópico.

Sistema de grupos sanguíneos Rh

De los diferentes antígenos de grupos sanguíneos existentes en los glóbulos rojos,los agrupados en las
familias ABO y Rh responden por una gran parte de los fenómenos de isoinmunización y de la enfermedad
hemolítica perinatal (EHP).Elsistema o familiaRh descubierto por Landsteineen 1940 es el causante de las
formas más graves de enfermedad.Existen 3 pares de antígenos de esta familia (Dd, Cc, Ee) que son
heredados en 2 grupos de 3 antígenos, un grupo de 3 de cada progenitor. La presencia del antígeno D
determina que el individuo sea Rh positivo, y su ausencia lo hace Rh negativo.

Aproximadamente 45 % de los individuos Rh positivos son homocigóticos DD y los restantes (55 %)

heterocigóticos Dd. El D es heredado de uno solo de los progenitores. Si el esposo Rh positivo de una
paciente negativa es homocigótico, todos sus hijos serán D positivo, y si es heterocigótico, en cada embarazo
existe la misma posibilidad de que el feto sea D ó d. La distinción entre padres homocigóticos y
heterocigóticos es complicada, porque el antígeno d no ha sido aislado y, por tanto, no existe suero anti d;
por lo que el verdadero genotipo del padre tieneque determinarse por tablas de frecuencia de genotipos en
la población general.

Fisiopatología

Antes de los trabajos de Zipursky sobrepasaje transplacentario de eritrocitos fetales a la circulación materna
y la comprensión del concepto verdaderode transfusión fetomaterna, se pensaba que tenía que existir daño
o enfermedad placentaria que permitiera la hemorragia transplacentaria (HTP).

Hoy se sabe que durante el embarazonormal, los hematíes del feto atraviesan la placenta aproximadamente
en 5 % de las embarazadas duranteel primer trimestre y en 45 % de ellas al final del tercer trimestre.
Existeevidencia de HTP en algún momento du-ranteel embarazo o en el momento del parto,
aproximadamente en 75 % de las mujeres. El tamaño de la HTP generalmente es pequeña, de 0,1 mL en casi
50 % de los partos normales y en 1 % pueden pasar hasta 5 mL de sangre fetal. Cantidad es mayor que 30 mL
o más de sangre fetal en la circulación de la madre sólo ocurren en 0,25 % de los nacimientos.

La HTP en el aborto es de 0,1 mL. La posibilidadde HTP se incrementa durante el embarazo, en el embarazo
ectópico, aborto terapéutico, biopsiacoriónica, amniocentesis, versión externa, [[cesárea] o alumbramiento
artificial. La reacción de elusión ácida de Kleihauer-Betkees muy sensible y exacta para demostrar la
presencia y la cuantía de la HTP. Los eritrocitos D del feto, activan la formación de anticuerpos anti D IgG que
atraviesan la placenta y cubren los eritrocitos D positivos del feto.
Este pasaje transplacentario de IgG de la madre al feto es facilitado por el trofoblasto, que no se comporta
pasivamente, pues gobiernala producción de hormonas inmunosupresoras y protege al feto, que es un
injerto, contra el rechazo del sistema inmunológico de la madre.

Los anticuerpos, por tanto, atraviesan la placenta por difusión,pero interactúan con receptores Fc de la
superficiede lascélulas del sincitiotrofoblasto y son transportados activamente y liberados en la parte fetal.
Los eritrocitos del feto cubiertos de anticuerpos Ig antiD primero son destruidos extravascularmente en el
bazo fetal.

La anemia resultante estimula la producción de [[eritropoyetina[[ e incrementa la eritropoyesis y cuando la

médula ósea fetal no puede compensarlos efectos de la hemólisis incrementada, se produce la eritropoyesis
extramedular en el hígadoy el bazo. Se incrementa la producción de eritrocitos jóvenesanucleados
(eritroblastos) que se liberan en la circulación para compensar la anemia. Estos eritrocitos jóvenesno están
aptos para la transportación de oxígeno, y esto, unidoa la destrucción mantenida por la hemólisis, ocasiona
una anemia de grado variabley, por lo tanto,con un amplio espectro de severidad.

Algunos fetos resultanlevemente afectados y al nacimiento muestran discreta anemia e ictericia ligera
durante los primeros días de vida, lo que constituye una forma de anemia hemolíticadel recién nacido (RN).

Otros casos manifiestan una afección moderada, y durante la vida intrauterina desarrollan anemia
importante, hepatoesplenomegalia y al nacimientodesarrollan hiperbilirrubinemia, que si no se trata,puede
llegar al querníctero o impregnación de los núcleosgrises de la base;de sobrevivir, estos niños quedan con
daño cerebral y otras secuelas. Esta es la forma de ictericia grave del RN.

Los casos más severos muestranprofunda anemia que se desarrolla en el útero muy precozmente, y que se
complica con ascitis, hidrotórax y anasarca, hepatoesplenomegalia, eritroblastosis y una altamortalidad. Esta
es la forma de feto hidrópico. Al nacimiento, estos niños desarrollan rápidamente insuficiencia cardíaca y su
sobrevivencia es muy pobre.Este edema generalizado está muy relacionado con la obstrucción de la vena
porta, por los islotes de la eritropoyesis extendidos, con producción de ascitis y disminución de la
producción de albúmina.

La profunda hipoalbuminenia lleva a la ascitis y edemageneralizado, por tanto, la severidad dela enfermedad
hemolítica en el niño dependerá de la severidad de la anemia y ésta, a su vez, de:

La cantidadde Ig G de la madre (títulos) y que está relacionada con la cuantía de la HTP previa.

La afinidad o avidez de los anticuerpos por la membrana del eritrocito fetal D.

El momento en elcual se forman los anticuerpos.

La habilidad del feto para luchar contrala anemia sin llegara convertirse en hidrópico.

Diagnóstico de la Enfermedad (EHRh)

Para el diagnóstico de la isoinmunización de la madre y, por tanto, del riesgo de un niño afectado por la
EHRh, es necesario el estudio de la embarazada desde la primera consulta prenatal.

Detección de anticuerpos maternos

En muchos laboratorios se realizan investigaciones de anticuerpos maternos por métodos manualesen

medios salinos albuninoideos, test de antiglobulina indirecta o test de Coombs indirecto y en medios
enzimáticos.
Dentro de los métodos manualesel más usado esel Coombsindirecto, para el cual cada laboratorio debe
tener establecido su cifra crítica, que es aquéllapor debajo de la cual no han reportado morbilidad ni
mortalidad del feto, por lo que el riesgo de éste es mínimo(la mayoría de los autores sitúanpor debajo de
1:16).Aunque el valor de los títulosde anti D por la prueba de Coombs indirecta tiene poco valor predictivo
del gradode severidad de la enfermedad, sí se puedeorientar en cuanto al momento de ocurrencia de la
sensibilización:

Títulos elevadosal inicio de la gestación plantean que la sensibilización se produjo en la anteriorgestación.

Cualquier elevaciónde títulos de 2 o más diluciones plantea que el feto debe estar afectadopor enfermedad
hemolítica.

Si existen títulos elevados al inicio, se mantienen en meseta o descienden a través del embarazo y el padre
es heterocigótico, pueden explicarla presencia de un feto negativo.

Títulos bajos al finalde la gestación podrían expli-carque éste fuera el embarazoprimosensibilizado.

Títulos elevadosque descienden de forma muy brusca, para algunos autoresse deben a anemia fetal muy
severa y riesgo de muerte.

Está aceptado que la tendenciade los títulos de Coombs tienenmás valor que el títuloen sí.
Internacionalmente se prefiere la detección de anticuerpos por métodos más sofisticados, dado que la
titulación por Coombs indirectoofrece sólo títulos o estimados semicuantitativos de la concentración de anti
D. Por eso se usa el autoanalizador que parece establecer mejor correlación de la severidad de la
enfermedad y otras técnicas como test radiométricos de antiglobulina, flujo citométrico, ELISA y otras
técnicas para medir mecanismos de destrucción celular(ADCC)o que miden la habilidad del anti D de la
embarazada para favorecer la adherencia y fagocitosis de las células rojas por monocitos(MMA).

La detección de anticuerpos maternosdebe realizarse durante el primer trimestre, después de las 18

semanas y de ese momento en adelante cada 4 semanas hasta el parto. Si todos los resultados se mantienen
negativos, se indica de nuevo después del parto para administrar la profilaxis, y de nuevo a los 3 ó 6 meses
alrecién nacido.

Cuando durante el embarazo se detecta Coomb sin directo positivo, aunque sea en título bajo, se definea la
embarazada comoisoinmunizada, y su manejo y control en consulta es diferente y se realizará en consulta
especializada del nivel secundario de atención. Los títulos de anti D deben medirsemensualmente y cuando
éstos seelevan por encima de 1:16 o del valor crítico establecido por cada laboratorio, es necesario
establecerel grado de afectación fetal estudiando el líquido amniótico.

Estudio del líquido amniótico

Ultrasonografía diagnóstica

La ultrasonografía diagnóstica ha desempeñado un papelimportante en el diagnóstico y tratamiento de la

EHRh. Además del establecimiento de la edad gestacional, sitio de inserción placentaria para la ACT y
diagnóstico de las características del feto hidrópico con el diagnóstico de ascitis, hidrotórax, edema
subcutáneo, efusión pericárdica, etc., permitediagnosticar el grosor yextensión de la placenta o pérdida de
su estructura por falta de definición del cotiledón. Tambiénpermite realizar mediciones de hígado y bazo
fetaly ayuda a establecer el grado de severidad de la enfermedad. Nos aporta también los datos del perfil
biofísicopara saber el grado de bienestarfetal.
Protección del Sistema abo en la Enfermedad

Trabajos de Levineen 1943 y posteriormente en 1958 reportaron que la incompatibilidad ABO entre la
madrey el padre del niño afectados por EHRh era más baja que lo esperado. El efecto protector de la
incompatibilidad ABO contra la sensibilización Rh fue demostrado experimentalmente cuando sólo 9 % de
los individuos Rh negativo inyectados con hematíes positivos ABO incompatibles, desarrollaron anti
D,comparados con 59 % alos que seles inyectócélulas ABO compatibles (Sterm,1956).

Prevención de la Sensibilización por Rh

La prevención de la sensibilización por Rh es un logro muy importante en el manejo de la embarazada Rh

positiva. Diversos autores que han tratadode imitar el efecto protectordel ABO sobre la inmunización por
Rh, como planteamos anteriormente, experimentaron inyectando voluntarios con IgM y anti D y no lograron
evitarla inmunización. Posteriormente, Finn, Clarke y Donohue en Liverpool logran el efectosupresor
inyectando IgG anti D.Otrosinvestigadores como Freda (1964) demostraron que la inyección de
gammaglobulina anti D en lugar de plasma, era un método más seguro y eficaz.

Finalmente se concluyóque la inyección intramuscular de Ig anti D a las mujeres Rh negativo, despuésdel

parto de un niño Rh positivo, preveníala inmunización y que es necesario repetirla cada vez que se
produzcaun nuevo parto con niño Rh positivo. Durante todos estos años, se ha investigado con diferentes
dosis y vías, y actualmente es aceptado que una dosis estándar de 100mg resulta adecuada para la mayoría
de estos casos, excepto cuando ha ocurrido una HTP grande. En algunos países, como en Estados Unidos, se
usan dosis de 250 a 300 mg de anti D.

El aceptar dosis de 100 mg está basado en que esta dosis previene la inmunización causada por 4 ó 5 mLde
eritrocitos positivos que representa aproximadamente 99 % de todas las HTP. Dosis menoresque 50 mgson
suficientes para la profilaxisdespués del aborto. La Ig anti D cubana tiene una dosis de 250 mg.

Las recomendaciones y requisitos para la administración de inmunoglobulina anti D en el puerperioson las

siguientes:

Madre Rh negativa Du negativa. Coombs indirecto negativo en el posparto.

Recién nacidoRh positivo. Coombs directoen el niño negativo.

Administrar antes de las 72 horas de haberse producido el parto.

Esta administración es independiente del grupoABO de madre y niño. Si existe dificultad para la
administración antes de las 72 horas, podría aplicarsehasta los 28 días despuésdel parto, por supuesto con
una eficacia mucho menor.

En muchos centros de diferentes paísesse complementa la profilaxis puerperal con administración deI g anti
D durante el embarazo a las 28 semanas, y también a las 32 ó 34 semanas para prevenir la sensibilización de
una parte de las embarazadas duranteel último trimestre.
Los problemas principales relacionados con la profilaxis Rh pueden observarse en la relación siguiente. En su
conjunto son el motivo por el cual, a pesar demás de 20 años de aplicación del programa de profilaxis,
todavía no se ha eliminado la inmunización porRh totalmente. Los problemasresiduales de la profilaxis son:

1. Ineficacia del programa:

a) Asistenciales: [No administración de Ig anti D constantemente en el puerperio.

[Administración tardía. [No administración de la Ig anti d en abortosespontáneos o provocados.

[No administración de Ig antiD en otros eventos sensibilizantes como: biopsia coriónica, amniocentesis,
sangramiento en inserción baja placentaria, etc.

b) Diagnósticos:

[No se diagnostica la cuantía de la hemorra-gia feto-materna (Kleihauer).

[No se diagnostica el grupo y Rh en las inte-rrupciones de embarazo y otros eventos sensibilizantes.

En generalno existen suficientes sueros clasificadores y de Coombs para el diagnóstico de esta entidad.
Estosproblemas permiten plantearde forma explícitalas recomendaciones para la profilaxis Rh en:

Toda mujer Rh negativa no sensibilizada, después del parto de un niño Rh positivo.

Toda mujer Rh negativa no sensibilizada, con esposo Rh positivo después del aborto espontáneo o
provocado.

Toda mujer Rh negativa no sensibilizada, con es-poso positivo, y que sufrieracualquier evento durante el
embarazo posiblemente sensibilizante, como amenaza de aborto o versión por maniobras externas, etc.

Toda mujer Rh negativo no sensibilizada con espo-so positivoa las 28 semanas y después a las 34 ó36
semanas,que no necesitaser repetido en el puer-perio si el parto ocurre 3 semanas después de la
últimadosis.

En cualquier momento que se diagnostique http masiva, pueden administrarse dosis repetidas variables,
basadas en el diagnóstico de la cuantía de la HTP si ha podido realizarse el testde Kleihauer—Betke.

En estos casos deben administrarse dosis de 250 a 300 mg por cada 25 mL de sangre fetal a la circulación
materna.

Tratamiento de la Enfermedad Hemolítica por Rh

Durante el embarazo,el tratamiento de la isoinmunización adopta 2 formas fundamentales basadas en la

edad gestacional y posible madurez pulmonar fetal: la interrupción de la gestación y la transfusión
intraútero.

Considerando la historiaobstétrica anterior, los antecedentes transfusionales, la cigocidad del esposo y los
títulos de anticuerpos de la madre, según detallamos en el subtítulo de diagnóstico de las EHRh, los
resultados del estado del líquido amniótico para EFT orientan finalmente la conducta obstétrica, y la
interrupción de la gestación será la decisión cuando se demuestre afectación fetal, por resultados de DDO
a450 mm en la zona 3 con más de 34 semanas de gestación.
Resultados en la zona 2 que plantean un niño moderadamente afectado, si tienen tendencia descendente,
permiten acercarse al término e incluso alcanzar las 37 semanas. Generalmente hay que adelantar el parto
cuando existe evidencia de madurez pulmonaro utilizar inductores de ésta antes de la semana 34.

Resultados en la zona 2, pero con tendencia ascendente acercándose a la zona 3, plantean enfermedadgrave
y obligaa la interrupción de la gestación previa inducción de madurez pulmonar. Los resultados de EFT en la
zona 3 plantean casos muy graves que antes de la semana 32 son candidatosa transfusión intraútero.

Transfusiones intraútero. Técnica intraperitoneal (TIP)

Antes del desarrollo de la ultrasonografía, esta técnica requeríaque se realizara amniografía con medio de
contraste para que el feto se delineara bien y poder verlo radiológicamente con ayuda de intensificadores
de imágenes. Actualmente el feto se visualiza en la US y la técnica inicial es idéntica a la de la ACT, pero con
aguja fina y de 18cm de longitud, que se introduce en el saco amniótico yse dirige a la pared abdominal del
feto, atravesándola en dirección a las asas intestinales, tratando de evadir los órganos fetales (hígado, bazo,
vejiga, etc.).

Con la confirmación ultrasonográfica de que la aguja se halla en la cavidadperitoneal del feto, se inyecta
lentamente la sangre preparadapara la transfusión en un tiempopromedio de 20 a 30 min.

La sangre ideal es un preparado de glóbulos O-,con hematócrito elevado de 70 a 80 % y hemoglobina de 20

a 25 %. La cantidad de sangre varía de acuerdocon la edad gestacional y se basa en tablas confeccionadas a
este fin. Si no existe hidrops fetal, la absorción de la sangre suele ser más lenta.

Si es necesariocontinuar con TIP, la segunda debe realizarse 10 ó 12 días después para esperar la absorción
totalde la anterior. Despuéspuede espaciarse cada2 ó 3 semanas, hasta las 32 semanas.

Lo deseable sería la interrupción de la gestación aproximadamente 2 semanas después de la última

transfusión y no rebasar la semana 34. Debe tenerse presenteque después que una paciente es seleccionada
para TIP y éstas comienzan, el seguimiento ya no se realizapor EFT del líquido, pues siempre la muestra
obtenidaestaría contaminada con sangre del proceder anterior. Se realizaría por parámetros clínicosy
estudios de bienestar fetal.

En la actualidad después que se desarrolló la técnica de muestra de sangre fetal por cordocentesis,en la
mayoría de los centros de nivel terciario de países desarrollados se realiza la transfusión intraútero con
técnica intravascular directa (TIV) y que, por lo tanto, al transfundir al feto directamente se puede obtener
mejor respuesta y el embarazopuede avanzar hastael término.

Estos procederes brindanuna posibilidad de supervivencia a aquellos fetos que por lo precoze intenso dela
enfermedad hemolítica, sucumbirían irremisiblemente, tanto si se extrajeran como si se dejarán
evolucionar. La TIV tiene riesgos, sobre todo para el feto. Entre ellos,el desencadenamiento del trabajo de
parto pretérmino, traumas fetales diversos, traumas placentarios con posible desprendimiento de placenta,
muerte fetal, etc. Los riesgos maternos son mínimos, si se respetan todos los pasosdel proceder. La infección
siempre es un riesgo potencial.

Plasmaféresis

La plasmaféresis, por medio de la cual se extraen grandes cantidades de anticuerpos, es un método costoso
y con determinados riesgos.Logra reducir los anticuerpos maternos en un porcentaje importante, pero
transitoriamente. Quizás su valor radique en retardar la necesidad de TIV por 2 ó 3 semanas. Estaría,sobre
todo, indicada en mujeres muy sensibilizadas con esposos homocigóticos, que tienen historia de fetos
hidrópicos muy precoces antes de las 24 semanas.