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Agregar lo siguiente:
▲
á856ñ ESPECTROSCOPÍA EN EL INFRARROJO CERCANO
1. INTRODUCCIÓN
2. CALIFICACIÓN DE ESPECTRÓMETROS DE INFRARROJO CERCANO
2.1 Calificación de la Instalación
2.2 Calificación Operativa
2.3 Calificación del Desempeño
3. PROCEDIMIENTO
4. VALIDACIÓN Y VERIFICACIÓN
4.1 Validación
4.2 Verificación
Estándares de Referencia USP

1. INTRODUCCIÓN

La espectroscopía en el infrarrojo cercano (NIR, por sus siglas en inglés) abarca el intervalo de longitud de onda del campo
electromagnético desde 780 hasta 2500 nm, con las frecuencias expresadas en números de onda (aproximadamente 12 821–
4000 cm−1). La espectroscopía NIR es una técnica espectroscópica vibracional que mide la absorción de la radiación en este

l
intervalo de longitud de onda que es resonante con las frecuencias de cambios del momento dipolar de la molécula en la
muestra; por ello, la espectroscopía NIR se relaciona con la espectroscopía infrarroja (IR). En la región espectroscópica NIR

ia
predominan sobretonos y frecuencias de combinación de las frecuencias armónicas fundamentales de la molécula en la región
de infrarrojo medio. Las absortividades molares en la región NIR tienden a ser mucho más bajas que las de la región IR, y la
radiación puede penetrar varios milímetros en el material, dando lugar a una señal de dispersión dependiente de la longitud
de onda que se superpone con las señales de absorbancia molecular.
No todos los materiales absorben radiación NIR, y los materiales como el vidrio son relativamente transparentes. Estos
fic
atributos de espectroscopía NIR han mostrado ser útiles en el área de análisis farmacéutico tanto para aplicaciones cualitativas
como cuantitativas. Para más información sobre teoría y aplicaciones, ver Espectroscopía en el Infrarrojo Cercano—Teoría y Práctica
á1856ñ, que puede ser un recurso útil pero no obligatorio.
Las pruebas de calificación de instrumentos y los criterios de aceptación suministrados en este capítulo pueden no ser
apropiados para algunas configuraciones instrumentales. En tales casos, se deben documentar y justificar científicamente los
controles alternativos de aptitud y desempeño de los instrumentos antes de su uso. Además, los parámetros de validación
discutidos en este capítulo pueden no ser apropiados para todas las aplicaciones de la espectroscopía NIR. Los parámetros de
O

validación propios de una aplicación de espectroscopía NIR específica deben demostrar la aptitud de la aplicación para su uso
previsto. Para más información sobre la teoría y aplicaciones de la quimiometría, ver Quimiometría á1039ñ.

2. CALIFICACIÓN DE ESPECTRÓMETROS DE INFRARROJO CERCANO

La calificación de espectrómetros de infrarrojo cercano (NIR) se divide en tres componentes: 1) calificación de la instalación
(IQ, por sus siglas en inglés), 2) calificación operativa (OQ, por sus siglas en inglés) y 3) calificación del desempeño (PQ, por
sus siglas en inglés). Para conocer más sobre la calificación, ver Calificación de Instrumentos Analíticos á1058ñ.

2.1 Calificación de la Instalación

Los requisitos para calificación de la instalación recaban pruebas de que el hardware y el software han sido instalados
adecuadamente en el sitio deseado.

2.2 Calificación Operativa

En la calificación operativa se caracteriza el desempeño del instrumento usando estándares para verificar que el sistema
funcione dentro de las especificaciones deseadas. El propósito de la calificación operativa es demostrar que el desempeño del
instrumento es adecuado. Dado que existen tantos enfoques diferentes para medir los espectros NIR, se recomienda la
calificación operativa usando estándares con propiedades espectrales conocidas. Esto puede lograrse usando los controles de
desempeño del instrumento y materiales de referencia certificados (CRM, por sus siglas en inglés) rastreables externos, según
corresponda. Como en el caso de cualquier dispositivo espectroscópico, se deben calificar la exactitud de la longitud de onda,
la linealidad fotométrica y el ruido característicos de los instrumentos NIR frente a las especificaciones deseadas para la aplicación
prevista.
Las pruebas de calificación operativa descritas en las secciones siguientes son solo ejemplos típicos. Se pueden usar otras
pruebas y muestras para establecer especificaciones para la calificación operativa. Con frecuencia, los proveedores del
instrumento cuentan con muestras y parámetros de prueba disponibles como parte del paquete de calificación de la instalación/
calificación operativa. Las especificaciones de aceptación dadas en esta sección son aplicables para uso general específicamente,
mientras que las especificaciones para instrumentos y aplicaciones particulares pueden variar, dependiendo del método analítico
usado y de la exactitud deseada del resultado final.

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2.2.1 CARACTERIZACIÓN DEL DESEMPEÑO DEL INSTRUMENTO

Usar el aparato según las instrucciones del fabricante y realizar la verificación prescrita a intervalos regulares. Para aplicaciones
en línea (in-line u on-line), se debe justificar científicamente el uso de medios alternativos de control del desempeño del
instrumento. Por ejemplo, usar los estándares internos del fabricante o usar canales/sondas separados, con justificación
científica, para demostrar el desempeño del instrumento. Pueden necesitarse pruebas de aptitud del sistema antes del barrido
de la muestra y se deben evaluar los atributos del instrumento que tienen la mayor variación (normalmente ruido fotométrico y
exactitud de la longitud de onda). Se debe evaluar el riesgo de la frecuencia con la que se realiza cada prueba de desempeño,
dependiendo del tipo, aplicación y entorno del instrumento. Por ejemplo, los instrumentos colocados en entornos desfavorables,
tales como aquellos con temperatura y humedad cambiantes, necesitarán pruebas de desempeño frecuentes.
Siempre que sea posible, en los procedimientos para determinar la exactitud y linealidad de la longitud de onda, los analistas
deben usar los materiales de referencia certificados en lugar de las soluciones preparadas en el laboratorio. Estos materiales
deben provenir de una fuente reconocida y acreditada y deben incluir asignaciones de valor rastreables, verificadas
independientemente, con un cálculo de incertidumbre asociado. Los materiales de referencia certificados deben mantenerse
limpios y sin polvo. Se debe realizar la recertificación de manera periódica para mantener la validez de la certificación.

2.2.2 EXACTITUD DE LA LONGITUD DE ONDA

Los espectros NIR de la muestra y/o los materiales estándares de referencia se pueden usar para demostrar el desempeño
adecuado de la dispersión de la longitud de onda del instrumento con respecto a las especificaciones deseadas. La exactitud
de la longitud de onda se caracteriza por lo general a partir de un espectro único (obtenido con la misma resolución espectral
que la utilizada para obtener el valor estándar), usando un mínimo de tres picos que abarquen un intervalo espectral adecuado
del instrumento.
Verificación de la escala de longitud de onda (excepto para el aparato con filtro): Verificar la escala de la longitud de onda

l
utilizada, que generalmente se encuentra en la región entre 780 y 2500 nm aproximadamente (aproximadamente 12 800 a

ia
aproximadamente 4000 cm−1) o en el intervalo espectral previsto usando uno o más estándares de longitud de onda adecuados
que tengan máximos o mínimos característicos dentro del intervalo de las longitudes de onda que se utilizarán en una
metodología. Los instrumentos con transformada de Fourier (FT, por sus siglas en inglés) tienen un intervalo de frecuencia lineal
y, por lo tanto, es suficiente una certificación de la longitud de onda en una sola frecuencia. Se puede usar el ER Aptitud del
Sistema en el IR Cercano USP para verificar la longitud de onda. Se deben usar materiales adecuados para demostrar el
desempeño de la dispersión de la longitud de onda. Con la debida justificación, se pueden usar estándares alternativos. Se
fic
puede encontrar información adicional sobre las consideraciones para la calibración en el capítulo á1856ñ.
Las tolerancias típicas para cumplir con los valores estándares son las siguientes:
• ±1,0 nm a 780 nm (±16 cm−1 a 12 800 cm−1)
• ±1,0 nm a 1200 nm (±8 cm−1 a 8300 cm−1)
• ±1,0 nm a 1600 nm (±6 cm−1 a 6250 cm−1)
• ±1,5 nm a 2000 nm (±4 cm−1 a 5000 cm−1)
O

• ±3,0 nm a 2500 nm (±2 cm−1 a 4000 cm−1)

Para el material de referencia usado, aplicar la tolerancia para la longitud de onda más cercana (o número de onda) a partir de
la información indicada arriba para cada pico usado. Para instrumentos de arreglo de diodos, la resolución en píxeles (longitud
de onda entre píxeles) puede alcanzar hasta 10 nm. La resolución en píxeles debe ser coherente con la resolución espectral
requerida. Los algoritmos de búsqueda de picos son críticos para la exactitud de la longitud de onda. Desde un punto de vista
práctico, ±2 nm es apropiado para la exactitud de la longitud de onda del pico cuando se usa dicha instrumentación.
Alternativamente, consulte las especificaciones del fabricante para la aceptación.

2.2.3 LINEALIDAD FOTOMÉTRICA Y ESTABILIDAD DE LA RESPUESTA

La linealidad fotométrica se caracteriza por lo general en el intervalo de 10% a 90% de reflectancia (o transmitancia). Las
aplicaciones NIR basadas en mediciones de absorbancia mayores que 1,0 pueden requerir estándares con propiedades de
reflectividad entre 2% y 5% de reflectancia (o transmitancia) para caracterizar el desempeño del instrumento a baja reflectancia.
El propósito es demostrar una relación lineal entre la reflectancia y/o transmitancia en el NIR y la respuesta del instrumento en
todo su intervalo de barrido. Las verificaciones posteriores del modelo fotométrico pueden usar como valores establecidos los
valores de absorbancia iniciales observados.
Medir cuatro estándares fotométricos distribuidas a través de todo el intervalo de absorbancia del método de trabajo. Las
tolerancias típicas para una relación lineal son 1,00 ± 0,05 para la pendiente y 0,00 ± 0,05 para la ordenada al origen de un
gráfico de la respuesta fotométrica medida en función de la respuesta fotométrica de los estándares. Se pueden usar tolerancias
alternativas para aplicaciones específicas cuando se justifique. Una tolerancia de ±2% es aceptable para la estabilidad a largo
plazo.

2.2.4 RUIDO FOTOMÉTRICO

El software de instrumentos NIR puede incluir procedimientos incorporados para determinar el ruido del sistema de forma
automática y para suministrar un informe estadístico del ruido o la relación señal/ruido (S/N) en el intervalo operativo del
instrumento. Además, es conveniente complementar tales controles con mediciones que no dependan de forma directa de los
procedimientos suministrados por los fabricantes. Los procedimientos típicos incluyen la medición de los espectros de los
materiales de referencia rastreables con reflectancia alta y baja. Determinar el ruido fotométrico usando estándares de
reflectancia adecuados. Las tolerancias para estos procedimientos deben demostrar la relación señal/ruido apta para la
aplicación prevista. Seguir la metodología y especificaciones del fabricante.

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Ruido de alto flujo: El ruido del instrumento se evalúa a flujo luminoso alto, midiendo la reflectancia o transmitancia del
estándar de referencia con respecto al mismo material de referencia (p. ej., estándar de reflectancia al 99%) que funciona como
muestra y como referencia de fondo a la vez.
Ruido de bajo flujo: Se puede emplear el mismo procedimiento con un material de referencia de reflectividad más baja (p.
ej., estándar de reflectancia al 10%) para determinar el ruido del sistema a un flujo luminoso reducido. La fuente, los elementos
ópticos, el detector y los equipos electrónicos contribuyen sustancialmente al ruido en estas condiciones.

2.3 Calificación del Desempeño

El objetivo de la calificación del desempeño es garantizar que el instrumento funcione dentro de los límites especificados con
respecto a parámetros operativos críticos. En determinados casos, cuando el instrumento ha sido configurado para una medición
específica, podría ya no ser posible o deseable medir los estándares de referencia de calificación fotométrica (señal) y longitud
de onda usados en la calificación operativa. Siempre que la calificación operativa del instrumento haya mostrado que el equipo
esté apto para uso, se puede usar un solo estándar externo de verificación del desempeño de manera continua (p. ej.,
diariamente o antes de su uso). El estándar de verificación del desempeño debe corresponderse lo más cercanamente posible
con el formato de las muestras en el análisis a realizar y debe usar parámetros similares de adquisición de espectros. Las
mediciones cuantitativas de un estándar externo de verificación del desempeño se pueden usar para verificar tanto la exactitud
de la longitud de onda como la precisión fotométrica. La comparación favorable de una serie de espectros de verificación del
desempeño demuestra la adecuada operación continua del instrumento.
Los procedimientos específicos, los criterios de aceptación y los intervalos de tiempo para caracterizar y monitorear el
desempeño de un instrumento NIR se seleccionan dependiendo del instrumento y de la aplicación prevista. Muchas aplicaciones
NIR usan modelos previamente validados que relacionan la respuesta espectral NIR con una propiedad física o química de
interés. La demostración del desempeño estable del instrumento durante periodos extensos proporciona cierta garantía de que

l
se pueden obtener mediciones confiables de los espectros de las muestras usando modelos quimiométricos previamente
validados.

ia
3. PROCEDIMIENTO

Los espectros NIR se pueden obtener de varias presentaciones de muestras, incluidos sólidos, polvos, suspensiones espesas,
fic
geles, líquidos, películas y gases. Asimismo, se puede hacer la medición a través de películas de plástico o vidrio que
normalmente son usadas para contención. Normalmente, la espectroscopía NIR no requiere ninguna preparación de la muestra
debido a que los detectores tienen un amplio intervalo dinámico, y el tiempo de adquisición puede ser ajustado por el usuario.
Se deben incluir parámetros de adquisición, o intervalos para estos, aceptables como parte del procedimiento de prueba
analítico. Es igualmente importante que el tratamiento previo de datos sea implementado adecuadamente de forma que la
sensibilidad de medición prevista no se reduzca posteriormente. Valores específicos para las pruebas tales como el ruido del
espectrómetro y el ancho de banda dependerán del instrumento elegido y del propósito requerido. Por este motivo, las pruebas
específicas del instrumento para estos parámetros no se incluyen en este capítulo. Se pueden encontrar detalles adicionales en
O

el capítulo á1856ñ.

4. VALIDACIÓN Y VERIFICACIÓN

El objetivo de la validación de un procedimiento NIR, como en la validación de cualquier procedimiento analítico, es

demostrar que la medición es adecuada para su uso previsto. La espectroscopía NIR es algo diferente de las técnicas
espectroscópicas vibracionales convencionales porque no es una técnica primaria. Se puede lograr la validación mediante la
evaluación de la variabilidad (precisión) y comparación con un estándar de referencia o resultado de un método primario
validado (exactitud). El procedimiento para validación se relaciona con las características de validación fundamentales
requeridas para cualquier procedimiento analítico. El tratamiento previo de los datos es con frecuencia un paso vital en el análisis
quimiométrico de los datos espectrales NIR. Existen muchos tratamientos previos de datos adecuados; la selección debe basarse
en un criterio científico sólido y en la aptitud para la aplicación prevista.

Cambio en la redacción:
4.1 Validación
Los criterios de validación descritos a continuación solo son necesarios cuando un procedimiento de espectroscopía NIR está
previsto para uso como alternativa al procedimiento de la monografía para el análisis de un artículo oficial. El objetivo de la
validación del procedimiento es demostrar que la medición es adecuada para su uso previsto, incluyendo: determinación
cuantitativa del componente principal en un fármaco o producto farmacéutico (pruebas de Categoría I); determinación
cuantitativa de impurezas o pruebas de límite (Categoría II); y pruebas de identificación (Categoría IV; ver Validación de
Procedimientos Farmacopeicos á1225ñ, Tabla 2). Dependiendo de la categoría de la prueba, el proceso de validación del
procedimiento analítico para un método de espectroscopía NIR requiere el análisis de la exactitud, precisión, especificidad,
límite de detección, límite de cuantificación, linealidad, intervalo y robustez, según corresponda. Nótese que los procedimientos
de espectroscopía NIR validados pueden no ser transferibles a todas las configuraciones de espectrómetros NIR debido a las
diferencias en sus características de desempeño inherente.
En el capítulo á1225ñ se proporcionan definiciones y guías generales sobre la validación de procedimientos analíticos sin
indicar criterios de validación específicos para cada característica. Las siguientes secciones están previstas para proporcionar al
usuario criterios de validación específicos que representen las expectativas mínimas para esta tecnología, asumiendo que se

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usan las especificaciones típicas para la Categoría I USP del 98,0%–102,0% para fármacos y del 90,0%–110,0% para productos
farmacéuticos. Las características reales del desempeño de la validación dependerán de las especificaciones establecidas y deben
proporcionar evidencia adecuada de que la capacidad de medición es suficiente para dichas especificaciones. Para determinadas
aplicaciones particulares, se pueden necesitar criterios más estrictos para demostrar aptitud para el uso previsto.

4.1.1 EXACTITUD
La exactitud se demuestra al mostrar el grado de concordancia entre el valor que se ha obtenido y ya sea un valor verdadero
convencional o un valor de referencia aceptado de un procedimiento de referencia. La exactitud se puede determinar por
comparación directa entre los resultados de la validación y los valores de referencia reales o aceptados. La concordancia
adecuada con los valores de referencia se basa en la capacidad de medición requerida para una aplicación específica. El propósito
es demostrar una relación lineal entre los resultados espectroscópicos NIR y los valores reales. Si se usa un modelo quimiométrico,
se puede determinar la exactitud usando las metodologías del capítulo á1039ñ. El error del procedimiento de referencia puede
conocerse 1) basándose en los datos históricos, 2) por medio de resultados de la validación específicos del procedimiento de
referencia, o 3) por el cálculo del error estándar del laboratorio (SEL, por sus siglas en inglés).
Para procedimientos de Categoría I y Categoría II, se puede determinar la exactitud realizando estudios de recuperación con
la matriz apropiada a la cual se han añadido concentraciones conocidas del analito. También es una práctica válida comparar
resultados de pruebas obtenidos usando el procedimiento de espectroscopía NIR sometido a validación con los obtenidos con
un método analítico alternativo establecido.
Criterios de validación
Criterio 1: La concordancia adecuada entre los valores ▲de error estándar de predicción (SEP, por sus siglas en
inglés)▲ (ERR 1-may-2020) y SEL se basa en la capacidad de medición requerida para una aplicación específica. Para más información,
ver el capítulo á1039ñ.
Criterio 2: Además de los procedimientos de Categoría I y Categoría II, recuperación del 98,0%–102,0% para fármacos, del

l
95,0%–105,0% para la valoración de productos farmacéuticos, y del 70,0%–150,0% para el análisis de impurezas. Estos criterios
se deben cumplir en todo el intervalo previsto.

ia
4.1.2 PRECISIÓN
La precisión de un procedimiento espectroscópico NIR expresa el grado de concordancia entre una serie de mediciones en
las condiciones prescritas. Las mediciones de la precisión se expresan por lo general como la desviación estándar relativa de
fic
una serie de resultados y debe ser apta para la aplicación prevista. Se deben considerar dos niveles de precisión para los
procedimientos de espectroscopía NIR: repetibilidad y precisión intermedia.
Repetibilidad: La repetibilidad se puede demostrar mediante la evaluación estadística de múltiples resultados del
procedimiento NIR, cada uno de los cuales proviene de un análisis repetido de una muestra después de reposicionarla entre
adquisiciones espectrales. La precisión del sistema se puede obtener directamente de la tabla de análisis de varianza (ANOVA).
Se puede evaluar el procedimiento analítico midiendo las concentraciones de seis preparaciones de muestra preparadas
independientemente y al 100% de la concentración de la prueba de valoración. De manera alternativa, se puede basar en
O

mediciones de tres determinaciones repetidas de tres muestras independientes con diferentes niveles de analito. Los tres niveles
deben ser lo suficientemente cercanos de modo que la repetibilidad sea constante en todo el intervalo de concentración. Si se
hace esto, la repetibilidad en las tres concentraciones puede combinarse para comparación con los criterios de aceptación.
Criterios de validación: La desviación estándar relativa es no más del 1,0% para la valoración de fármacos, no más del 2,0%
para la valoración de productos farmacéuticos, y no más del 20,0% para el análisis de impurezas.
Precisión intermedia: Los analistas deben evaluar los efectos de cambios en las variables, tales como realizar el análisis en
diferentes días, usando diferente instrumentación, o que el método sea realizado por dos o más analistas en el estudio de
repetibilidad. Como mínimo, cualquier combinación científicamente justificada de al menos dos de estos factores que, en total,
den seis experimentos (basados en la aplicación prevista) proporcionará una estimación de la precisión intermedia.
Criterios de validación: La desviación estándar relativa es no más del 1,0% para la valoración de fármacos, no más del 3,0%
para la valoración de productos farmacéuticos, y no más del 25,0% para el análisis de impurezas.

4.1.3 ESPECIFICIDAD
El alcance de las pruebas de especificidad depende de la aplicación prevista. La demostración de la especificidad por lo general
se logra mediante los siguientes enfoques:
Cualitativo: Las pruebas de identificación son aplicaciones comunes de la espectroscopía NIR cualitativa. La identificación se
consigue comparando un espectro de la muestra con un espectro o espectros de referencia, por ejemplo, estableciendo una
relación matemática (modelo quimiométrico). La especificidad del procedimiento de identificación por NIR se demuestra
obteniendo una identificación positiva de las muestras junto con resultados negativos de materiales que no deberían cumplir
con los criterios para identificación positiva. Los materiales para demostrar la especificidad se deben seleccionar basándose en
un criterio científico sólido y riesgo específico para la aplicación (p. ej., materiales manipulados en la misma área).
Cuantitativo: Las aplicaciones cuantitativas de la espectroscopía NIR por lo general establecen en primer lugar una relación
matemática (modelo quimiométrico) entre la respuesta espectral NIR y una propiedad física o química de interés. La
demostración de la especificidad con respecto a una propiedad física o química de interés se basa en interpretar tanto los
atributos espectrales del NIR como los parámetros quimiométricos en términos de la aplicación prevista. La demostración de
la especificidad puede incluir lo siguiente:
• Las regiones espectrales se pueden correlacionar con la propiedad de interés.
• La verificación de la información espectroscópica relevante que se usa en el modelo matemático se puede realizar mediante
el examen de las longitudes de onda utilizadas por el análisis de regresión para la calibración (p. ej., en modelos de regresión

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lineal múltiple) o los vectores de carga para cada factor (p. ej., en modelos de mínimos cuadrados parciales o de la regresión
de componentes principales).
• Se puede examinar e interpretar la variación en los espectros de las muestras de calibración
• La variación en la composición del material y la matriz de la muestra pueden demostrar no tener efecto importante sobre
la cuantificación de la propiedad de interés en el intervalo especificado para el procedimiento.
Para procedimientos de Categoría I y Categoría II, se demuestra la especificidad cumpliendo los requisitos de exactitud.
Para pruebas de Categoría IV, se debe confirmar la identidad del analito mediante comparación con las sustancias de
referencia apropiadas.

4.1.4 LÍMITE DE CUANTIFICACIÓN

Dado que los métodos NIR son usualmente macrotécnicas, normalmente no hay necesidad de determinar el límite de
cuantificación. Sin embargo, se debe demostrar la aptitud para el propósito en todo el intervalo operativo del analito.

4.1.5 LINEALIDAD
Los procedimientos cuantitativos generalmente intentan demostrar una relación lineal en la función entre la respuesta
espectral NIR y la propiedad de interés. Aunque no se requiere demostrar una respuesta lineal para todas las aplicaciones NIR,
el modelo escogido debe representar apropiadamente la relación.
La linealidad de los procedimientos de espectroscopía NIR depende de variables tales como efectos de la matriz y tratamiento
previo de datos. La validación de la linealidad en los procedimientos NIR se puede llevar a cabo examinando no menos de 5
muestras que abarquen el intervalo operativo y graficando las funciones de respuesta espectral NIR frente a los valores reales o
aceptados para la propiedad de interés. Muchas aplicaciones pueden requerir modelos de orden superior, y se cuenta con

l
diversos procedimientos estadísticos para la evaluación de la bondad del ajuste. Se pueden usar otros procedimientos
estadísticos y gráficos aplicables, según sea apropiado.

ia
El coeficiente de correlación de Pearson, r, mide la fuerza y dirección de la asociación entre dos variables (x e y), en este caso,
concentración y absorbancia. El coeficiente de determinación, r2, es una medida de la fracción de la variación de los datos que
está adecuadamente modelada y no es una medida de linealidad. La linealidad depende del error estándar de la función de
calibración (y, por lo tanto, del procedimiento de referencia) y del intervalo de los datos de calibración. Por tanto, aunque los
valores muy cercanos a 1,00, tales como 0,99 o mayores, indican por lo general una relación lineal, los valores más bajos no
fic
distinguen entre falta de linealidad y variabilidad.
Criterios de validación: El coeficiente de determinación, r2, debe ser no menos de 0,995 para pruebas de Categoría I y no
menos de 0,99 para pruebas cuantitativas de Categoría II. La inspección visual de los gráficos de residuos no debe revelar un
patrón significativo. Para mayor orientación sobre procedimientos multivariados, ver á1039ñ.

4.1.6 INTERVALO
El intervalo especificado de un procedimiento de espectroscopía NIR depende de la aplicación específica. El intervalo por lo
O

general se establece confirmando la capacidad de medición adecuada (exactitud y precisión) en el intervalo operativo
propuesto. Se deben usar controles para garantizar que no se acepten resultados fuera del intervalo validado. En determinadas
circunstancias, puede no ser posible o deseable ampliar el intervalo validado para incluir la variabilidad de la muestra por fuera
del intervalo validado. La ampliación del intervalo de un procedimiento de espectroscopía en el NIR requiere la demostración
de la capacidad de medición adecuada dentro de los límites del intervalo ampliado. Como ejemplos de situaciones en las que
solamente se puede disponer de un intervalo de muestras limitado, se encuentran las muestras de un proceso controlado de
fabricación y muestras en proceso. El intervalo limitado de un procedimiento no excluye el uso de un procedimiento de
espectroscopía NIR.
Criterios de validación: Para procedimientos de Categoría I, el intervalo de validación para criterios de aceptación centrados
alrededor del 100,0% es 80,0%–120,0%. Para criterios de aceptación no centrados, el intervalo de validación va desde el 10,0%
por debajo del límite inferior hasta el 10,0% por encima del límite superior. Para uniformidad de contenido, el intervalo es
70,0%–130,0%. Para procedimientos de Categoría II, el intervalo de validación abarca normalmente el 50,0%–120,0% de los
criterios de aceptación.

4.1.7 ROBUSTEZ
La robustez de una medición analítica debe demostrarse durante el desarrollo haciendo cambios deliberados a los parámetros
experimentales. Los parámetros de medición de espectroscopía NIR seleccionados para demostrar la robustez variarán
dependiendo de la aplicación y de la interfase de la muestra con el instrumento. Los parámetros de medición críticos asociados
con la robustez a menudo se identifican y caracterizan durante el desarrollo del método. Los parámetros de medición típicos
incluyen lo siguiente:
• Efecto de las condiciones ambientales (p. ej., temperatura, humedad y vibración)
• Efecto de la temperatura de la muestra
• Manipulación de la muestra (p. ej., profundidad de la sonda de fibra óptica, compresión del material, profundidad o
espesor de la muestra)
• Influencia de los cambios del instrumento (p. ej., cambio de la lámpara, tiempo de calentamiento)

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4.2 Verificación
Los reglamentos de Buenas Prácticas de Fabricación vigentes de los EE. UU. [21 Código de Reglamentos Federales (CFR, por
sus siglas en inglés) 211.194(a)(2)] indican que no es necesario que los usuarios de los procedimientos analíticos descritos en
USP–NF validen estos procedimientos si se incluyen en una monografía. Por el contrario, simplemente deben verificar su aptitud
bajo las condiciones de uso reales.
El objetivo de la verificación del método es demostrar que el procedimiento, tal como está prescrito en las monografías
específicas, está siendo ejecutado con exactitud, sensibilidad y precisión adecuadas. En el capítulo Verificación de Procedimientos
Farmacopeicos á1226ñ se indica que si la verificación del procedimiento farmacopeico, de conformidad con la monografía, no
resulta satisfactoria, es posible que el procedimiento no sea adecuado para su uso con el artículo en análisis. Puede ser necesario
desarrollar y validar un procedimiento alternativo conforme a lo permitido en Advertencias Generales.
Aunque no se requiere la revalidación completa de un procedimiento oficial, la verificación del procedimiento de
espectroscopía NIR farmacopeico incluye la determinación de ciertos parámetros de validación. Cuando el método que se
verifica es para identificación, el único parámetro necesario es la especificidad. Para aplicaciones cuantitativas, los parámetros
de validación adicionales, tales como exactitud y precisión, deben ser analizados de acuerdo con lo indicado en el capítulo
Validación de Procedimientos Farmacopeicos á1225ñ, Validación, según corresponda.
Estándares de Referencia USP á11ñ
ER Aptitud del Sistema en el IR Cercano USP▲ (USP 1-may-2020)

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https://online.uspnf.com/uspnf/document/4_GUID-EC7431B5-E08C-465F-A71D-BD04F30B017F_3_es-ES 6/6