Bioquímica. Tercer Parcial. Clase 5.

Metabolismo de Carbohidratos (II PARTE)

NEOGLUCOGÉNESIS
Es la síntesis de moléculas nuevas de glucosa a partir de precursores que no son carbohidratos (lactato, piruvato,
glicerol y algunos aminoácidos). La neoglucogénesis se efectúa principalmente en el hígado y en menor
proporción en el riñón (cuando hay acidosis metabólica que lo pueden padecer los diabéticos o un ayuno muyyy
prolongado). Es necesario que se dé la gluconeogénesis ya que el sistema nervioso central (principalmente el
cerebro), la médula renal, los testículos y los eritrocitos necesitan glucosa como única fuente de carbono. Además
la gluconeogénesis permite mantener las concentraciones de glucosa dentro los límites adecuados en sangre; y
proporciona precursores para el almacenamiento de glucógeno.

La gluconeogénesis es importante cuando tenemos un ayuno prolongado ya que existe un órgano que se alimenta
única y exclusivamente de glucosa (el cerebro). Además, la glicemia (niveles de azúcar en sangre) debe mantenerse
constante todo el tiempo y los niveles de glucosa en el hígado también deben mantenerse constante.

Si nosotros dejamos de comer, y tenemos un ayuno de 24 horas, la glucosa se va a obtener del glucógeno. Después
que comemos, el período post-pandrial dura de 0 a 2 horas, de 2 a 6 horas viene el periodo post-absortivo.
Despúes de las 6 horas de comer hasta las 24 o 27 horas ocurre el verdadero ayuno, llamado ayuno temprano.
Después de un día sin comer hasta 3 días ocurre el ayuno intermedio y más de 3 días sin comer ocurre el ayuno
prolongado.

Después que se degrada todo el glucógeno, comienzan a activarse una serie de mecanismos buscando que esa
glicemia suba, y uno de esos mecanismos es la GLUCONEOGÉNESIS. 

Como se da la gluconeogénesis?- Reacciones de la gluconeogénesis.

Son las mismas reacciones que las de la glicólisis pero a la inversa, excepto en las reacciones catalizadas por
enzimas irreversibles (hexoquinasa, fosfofructoquinasa1 y la piruvato quinasa)

1. Reacción 1- Paso de piruvato a fosfoenolpiruvato: El piruvato (3 átomos de carbonp) se carboxila por una
enzima llamada piruvato carboxilasa para formar oxaloacetato (molécula de 4 átomos átomos de carbono)
y éste se va a convertir en fosfoenolpiruvato por otra enzima llamada fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, en
presencia de GTP, la cual va a fosforilar y descarboxilar el oxaloacetato y llegar al fosfoenolpiruvato.

La piruvato carboxilasa se activa ya que tiene como modulador alostérico positivo al Acetil CoA (el Acetil CoA es, a
su vez, modulador alostérico negativo de la enzima piruvato deshidrogenasa, que se encarga de convertir el
piruvato en Acetil CoA –recordar glicólisis-) ya que cuando la glicólisis está en exceso, se produce mucho Acetil CoA
a partir de los ácidos grasos (beta oxidación que se produce en un ayuno prolongado, una vez que se degrada todo
el glucógeno), y éste va activar la producción de glucosa.
2. Reacción 2- Conversión de la fructosa-1,6-bifosfato en fructosa-6-fosfato: Esta conversión ocurre gracias a
una enzima llamada fructosa-1-6-
bifosfatasa, la cual remueve grupos fosfato.
Lo importante de esta enzima es que es
inhibida por AMP y fructosa-2,6-bifosfato y
activada alostéricamente por el Citrato.

3. Reacción 3- Formación de Glucosa a partir de la glucosa-6-fosfato: La glucosa-6-fosfato no puede salir de

la célula, es por ello que necesita
convertirse en glucosa. Esta reacción es
dada por la enzima Glucosa-6-Fosfatasa
que se encarga de desfosforilar. El único
órgano que tiene esta enzima es el hígado
y en menor proporción el riñón cuando
existe un ayuno muy prolongado y en
pacientes diabéticos por acidosis;
Cerebro y musculo esquelético carecen
de la enzima por lo que no pueden liberar
glucosa al torrente sanguíneo.

Sustratos Gluconeogénicos

1. Lactato: Una vez transformado el piruvato a lactato, el lactato va a viajar en sangre y llega al hígado; en el
hígado, el lactato, por la enzima lactato
deshidrogenasa, se transforma en piruvato y
éste por gluconeogénesis se transforma en
glucosa. El músculo y el hígado están unidos
por el “Ciclo de Cori”. Existen otras células
que también puede liberar lactato, como por
ejemplo los eritrocitos y otras células que
carecen de mitocondrias o con
concentraciones bajas de oxígeno.

2. Glicerol: Otro precursor de la gluconeogénesis. En los adipocitos se encuentra acumulado los

triacilgliceridos; cuando estamos en un ayuno prolongado se activa una enzima que se llama lipasa
 sensible a hormona, la cual actúa sobre los triacilgliceridos para formar ácidos grasos libres + glicerol. Ese
glicerol viaja por sangre al hígado, el cual es el UNICO órgano que posee una enzima llamada glicerol
quinasa, la cual fosforila al glicerol para que se transforme en glicerol-3-fosfato, donde éste es substrato de
una enzima llamada glicerol-3-fosfato-deshidrogenasa y se va a transformar en dihidroxiacetona fosfato,
con el paso de NAD a NADH+H+. Hay que recordar que ese dihidroxiacetona fosfato se va a transformar en
gliceraldehído-3-fosfato en la glicólisis.

3. Aminoácidos: Alanina (Ciclo de la Glucosa-Alanina): En el tejido muscular existen abundantes proteínas

las cuales están constituidas por
aminoácidos. Uno de esos
aminoácidos es el glutamato, el cual
tiene un grupo amino que va a ser
transferido al piruvato y éste se va a
transformar en ALANINA; esa alanina
sale del musculo esquelético por la
sangre y llega al hígado. En el hígado
esa alanina vuelve a perder su grupo
amino y se transforma nuevamente
en piruvato que entrará en
gluconeogénesis.
GLUCOGENOGÉNESIS (GLUCOGÉNESIS) – Esto se da en periodo post pandrial
Simplemente es la síntesis de glucógeno. Cuando nosotros acabamos de comer, parte de esa abundante glucosa
ingerida formará ese glucógeno.

4. Biosíntesis de la UDP-Glucosa. Isomerización de la Glucosa-6-Fosfato a Glucosa-1-fosfato

La glucosa, al llegar a la célula del hígado, lo

primero que hace es fosforilarse en el
carbono 6 y se forma la glucosa-6-fosfato.
Esa Glucosa-6-fosfato por acción de una
enzima llamada Fosfoglucomutasa se
transforma en glucosa-1-fosfato. La
fosfoglucomutasa tiene un grupo fosfato
añadido, y el va a formar un intermediario
llamado glucosa-1,6-bifosfato antes de
llegar a glucosa-1-fosfato. Esa glucosa-1,6-bifosfato perderá un grupo fosfato en el carbono 6 obteniendo el
producto final.

Luego esa glucosa-1-fosfato reacciona con el UTP (uridinatrifosfato) en presencia de una enzima llamada UDP-
Glucosa pirofosforilasa, la cual hará que el
grupo fosfato de la glucosa-1-fosfato
ejerza un ataque nucleofílico para
enlazarse con el primer fosfato del
UTP liberandose un grupo formado por
dos fosfato (pirofosfato), todo esto para
formar UDP-glucosa+ pirofosfato.
5. Mecanismo de acción de la glucógeno sintasa

La enzima glucógeno sintasa libera el UDP de la UDP-Glucosa, permitiendo que la glucosa se una a un primer o
cebador de glucógeno previamente sintetizada, a través de enlace alfa-1,4.

La glucógeno sintasa va a seguir añadiendo glucosa y más glucosa hasta llegar a 11 residuos. Cuando llega a 11
residuos de glucosa, actúa una enzima llamada enzima ramificante o amilo,1-4,1-6 transglicosilasa, la cual
“picará” 7 residuos de los 11 ya formados y unirá esos 7 residuos de glucosa a la primera molécula de glucosa por
medio de un enlace alfa 1-6.
Es importante saber que existe una molécula Primer o cebadora que permite que se sintetice el glucógeno, esa
molécula se llama GLICOGENINA. La glicogenina es una proteína que actúa tanto como cebador como enzima que
cataliza su auto-ensamblaje, la cual tiene actividad intrínseca de glicosil transferasa. El primer residuo de glucosa se
une al grupo OH de la Tyrosina 194 de la glicogenina. El primer o cebador se autoensamblará hasta formar aprox. 8
residuos de glucosa, y luego a partir de allí si actúa la glucógeno sintasa añadiendo más glucosa.

Regulación de la síntesis de glucógeno

El glucagón (hígado) es una hormona que se libera cuando estamos en periodo de ayuno; entonces el glucagón y la
epinefrina (musculo esquelético e hígado) se unen a un receptor que es capaz de activar a una adenilato ciclasa
(recordemos que en transducción de señales, la adenilato ciclasa actúa sobre el ATP para producir AMP cíclico).
Una vez formado el AMP cíclico, éste activa a una proteinquinasa (llamada glicógeno sintasa quinasa) la cual va a
fosforilar al glicógeno sintasa inactivandola. La insulina por su parte, activa una protein fosfatasa que desfosforila a
la glucógeno sintasa activandola.
La protein fosfatasa activada por la insulina, puede ser inhibida alostéricamente por el glucagón y la epinefrina, y
activada alostericamente por la misma insulina, por la glucosa-6-fosfato y por la molécula fe glucosa.

v
GLUCOGENOLISIS (periodo de ayuno- a partir de 6 hr. sin comer)
En este metabolismo va actuar una
enzima llamada glucógeno
fosforilasa, la cual es capaz de inducir
la ruptura del enlace glicosídico por
un mecanismo que se llama
pirofosforólisis (agregación de un
grupo pirofosfato), liberándose así
moléculas de glucosa-1-fosfato. La
glucógeno fosforilasa actúa sobre los
extremos no reductores del
glucógeno, hasta que alcanza 4
residuos previos al punto de
ramificación alfa 1-6, donde comienza
a actuar la enzima desramificante.

Mecanismo de acción de la
enzima desramificante
Luego que se liberan los residuos de glucosa-1-fosfato, éste va a ser substrato de una enzima llamada
Fosfoglucomutasa la cual transformara esa glucosa-1-fosfato a glucosa-6-fosfato. Esta glucosa-6-fosfato pueden
tener diferentes caminos: puede ir al musculo esquelético para glicolisis o puede ir al hígado para liberar la glucosa
a sangre por la glucosa-6-fosfatasa. (solo se encuentra en el Higado)

Regulación de la glucogenólisis: Modulación de la actividad glucógeno fosforilasa.

VÍAS DE LAS PENTOSAS FOSFATO (activa en periodo post pandrial)

En el organismo, en un momento determinado, se puede requerir de la utilización de carbohidratos de 3 átomos
de Carbono, de 4 C, de 5, de 6, de 7… La vía de la pentosa fosfato permite la creación de azucares con diversos
numero de átomos de C y de NADPH. Esta vía comienza con la glucosa-6-fosfato, y ella puede pasar a dos fases:
Una oxidativa (donde ocurre conversión de la Glucosa-6-fosfato a ribulosa-5-fosfato y producción de NADPH –
necesario para la síntesis de ácidos grasos-) y una No Oxidativa (se convierten 3 azúcares fosfatos de 5 carbonos,
en dos azúcares fosfatos de 6 C y uno de 3 C).

Fase oxidativa

En esta fase, la glucosa-6-fosfato se convierte en 6-fosfogluconolactona por acción de una enzima llamada glucosa-
6-fosfato deshidrogenasa, la cual quita un hidrogenión y lo cede al NADP para crear NADPH que irá a la síntesis de
ácidos grasos. Esa 6-fosfogluconolactona por acción de una enzima llamada lactonasa, rompe el anillo y se forma
6-fosfato-gluconato. El 6-fosfatogluconato por medio de otra enzima llamada 6-fosfogluconato deshidrogenasa, se
convierte en ribulosa-5-fosfato y se forma adicionalmente otro NADPH que irá a la síntesis de ácidos grasos.

Reacción inicial de la fase No oxidativa

La ribulosa-5-fosfato se isomeriza a RIBOSA-5-fosfato (presente en ácidos nucleicos) por medio de una enzima
llamada fosfopentosa Isomerasa.

Fase no oxidativa

En esta fase se precisa de la acción de dos tipos de enzimas:

6. Transcetolasas: Catalizan la transferencia de un fragmento de 2 átomos de carbono de una cetosa donante
a una aldosa aceptor.

7. Transaldolasas: Catalizan la transferencia de un fragmento de 3 átomos de carbono de una aldosa donante

a una cetosa aceptor.

En esta fase, la ribosa-5-fosfato por una epimerasa puede formarse xilulosa-5-fosfato. A partir de la xilulosa-5-
fosfato por medio de una transcetolasa, se forma gliceraldehído-3-fosfato. Si la ribosa-5-fosfato toma estos dos
carbonos liberados por la xilulosa-5-fosfato, se crea un azúcar de 7 átomos de carbono llamado seudoheptulosa-7-
fosfato.

Luego actúa una transaldolasa sobre la seudoheptulosa-7-fosfato, formando la eritrosa-4-fosfato; si al

gliceraldehido 3 fosfato se les da los 3 átomos de carbono liberados por la seudoheptulosa-7-fosfato, se forma la
fructosa-6-fosfato y ésta por isomerización puede convertirse en glucosa-6-fosfato. La eritrosa-4-fosfato puede
convertirse por una transcetolasa en fructosa-6-fosfato.

EN RESUMIDAS CUENTAS LO IMPORTANTE DE ESTO ES QUE SE CREAN DIFERENTES INTERMEDIARIOS PARA

LAS DISTINTAS RUTAS METABÓLICAS

La vía de las pentosas fosfato está activa en tejido adiposo ya que favorece la síntesis de ácidos grasos (como
por ejemplo la producción de leche materna). También esta activa en las glándulas suprarrenales donde se
sintetizan hormonas esteroideas que requieren de NADPH.

Esta vía también es importante ya que está activa en células de crecimiento (por lo tanto es mas activa en
niños).
La principal enzima regulable de la vía de las pentosas fosfatos es la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, la
cual es inhibida por el NADPH y activada por el Glutation.