REVISIÓN DE LA NEUROBIOLOGÍA DEL SUEÑO DESDE UNA PERSPECTIVA CLÍNICA

DOI: 10.5665 / SLEEP.1112

Neurobiología del sueño desde una perspectiva clínica

Rodrigo A. España, PhD 1; Thomas E. Scammell, médico 2

1 Departamento de Fisiología y Farmacología, Ciencias de la Salud de la Universidad Wake Forest, Winston Salem, Carolina del Norte; 2 Departamento de Neurología, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston,

MA

Muchos sistemas neuroquímicos interactúan para generar vigilia y sueño. La vigilia es promovida por neuronas en la protuberancia, el mesencéfalo y el hipotálamo posterior que producen
acetilcolina, norepinefrina, dopamina, serotonina, histamina y orexina / hipocretina. La mayoría de estos sistemas de excitación ascendente activan de manera difusa la corteza y otros objetivos del
prosencéfalo. El sueño NREM es impulsado principalmente por neuronas en el área preóptica que inhiben los sistemas de excitación ascendente, mientras que el sueño REM está regulado
principalmente por neuronas en la protuberancia, con una influencia adicional que surge en el hipotálamo. La inhibición mutua entre estas regiones que regulan la vigilia y el sueño probablemente
ayude a generar una vigilia y un sueño completos con transiciones rápidas entre estados. Esta revisión actualizada de estos sistemas debería permitir a los médicos e investigadores comprender
mejor los efectos de los medicamentos,

Palabras clave: Despertar, despertar, locus coeruleus, núcleo tuberomamilar, núcleo dorsal del rafe, tálamo, área preóptica ventrolateral
Citación: España RA; Scammell TE. Neurobiología del sueño desde una perspectiva clínica. DORMIR 2011; 34 (7): 845-858.

INTRODUCCIÓN de promover la excitación. 3 Poco después del descubrimiento del sueño REM a mediados de la

Los médicos de medicina del sueño a menudo se encuentran con preguntas que requieren década de 1950, Jouvet y otros establecieron que este estado es impulsado por circuitos en la

una comprensión de la neurobiología del sueño: ¿Cómo ciertas lesiones cerebrales producen protuberancia. 4-6 Durante las últimas décadas, las últimas generaciones de investigadores y

coma o hipersomnolencia? ¿Por qué los antidepresivos a menudo reducen el sueño REM? médicos se han basado en estas ideas e identificado muchos sistemas distintos, cada uno de

¿Por qué las personas con narcolepsia tienen problemas para mantenerse despiertas? ¿Cómo los cuales contribuye a aspectos específicos del comportamiento de sueño-vigilia.

mejoran las anfetaminas el estado de alerta y la vigilia? Para ayudar con estas y otras

preguntas similares, este artículo proporciona una descripción general de los circuitos básicos

que controlan el sueño y la vigilia. Este artículo es una evolución de uno que escribimos hace
varios años. 1 y se ha actualizado para incluir muchos de los últimos descubrimientos sobre los
circuitos y la neuroquímica del sueño, más información sobre los fármacos que se utilizan en la
práctica clínica y algunas reflexiones sobre medicamentos que ahora se encuentran en
ensayos clínicos. Esperamos que esto proporcione al lector perspectivas útiles sobre los
trastornos del sueño, cómo las drogas influyen en el sueño y la vigilia, y cómo las lesiones en
diferentes regiones del cerebro pueden afectar el sueño.
Hace casi 100 años, los médicos y neurocientíficos pioneros comenzaron a
identificar las regiones cerebrales generales que regulan el sueño y la vigilia. Después
de una epidemia de encefalitis letárgica alrededor de 1915-1920, el barón Constantin
von Economo descubrió que los pacientes con encefalitis del hipotálamo posterior y del
mesencéfalo rostral a menudo tenían somnolencia aplastante, mientras que aquellos
con lesión en el área preóptica generalmente tenían insomnio severo. 2
Por lo tanto, planteó la hipótesis de que el área preóptica y el hipotálamo anterior
adyacente contenían neuronas que promovían el sueño, mientras que las
neuronas del hipotálamo posterior y el mesencéfalo rostral promovían la vigilia.
En la década de 1940, Moruzzi y Magoun encontraron que la estimulación de la
formación reticular rostral hacía que el EEG de un animal anestesiado cambiara
de ondas lentas al patrón desincronizado de bajo voltaje típico de la vigilia, lo que
sugiere que esta región general es capaz
La formación reticular
La formación reticular es una región heterogénea que atraviesa el núcleo del tallo
cerebral desde la médula hasta el mesencéfalo y hasta el hipotálamo posterior. Poco
después de que Moruzzi y Magoun demostraran que la formación reticular rostral
puede activar la corteza, lesiones experimentales en animales y observaciones clínicas
en pacientes con ictus o tumores confirmaron que la formación reticular rostral es
necesaria para generar vigilia, ya que estas lesiones suelen producir hipersomnolencia
o coma. 7,8 Por lo tanto, muchos investigadores plantearon la hipótesis de que la
formación rectangular recibía información de varios sistemas sensoriales y promovía la
vigilia a través de proyecciones excitatorias hacia el tálamo, el hipotálamo y el
prosencéfalo basal. Más recientemente, los investigadores han reconsiderado la idea
de una formación reticular monolítica y en su lugar atribuyen sus funciones a la
actividad de sistemas específicos que promueven la excitación usando acetilcolina,
glutamato o neurotransmisores monoamínicos (por ejemplo, norepinefrina, histamina,
serotonina y dopamina). ). En general, se considera que estos neurotransmisores
producen excitación a través de efectos generalizados, a menudo excitadores, en las
neuronas diana. Además, pueden actuar como neuromoduladores para mejorar otras
entradas excitadoras o inhibidoras de estas células. Por tanto, esta modulación puede
amplificar las señales neuronales en gran parte del cerebro para reclutar los muchos
sistemas necesarios para los comportamientos de vigilia. Por lo tanto, el término
formación reticular es útil desde el punto de vista anatómico, pero se puede obtener
más información al comprender las células y vías específicas contenidas dentro de
esta región general.

Presentado para publicación febrero de 2011 Presentado en

forma revisada final marzo de 2011 Aceptado para

publicación marzo de 2011 Sistemas neuroquímicos que promueven el despertar

Envíe la correspondencia a: TE Scammell: Departamento de Neurología, Centro Médico Beth

Israel Deaconess, 330 Brookline Ave., Boston, MA 02215; Tel: (617) -735-3260; Fax: (617) Acetilcolina (ACh)
-735-3252; Correo electrónico: tscammel @ bidmc.harvard.edu El prosencéfalo basal (BF) y el tronco encefálico contienen grandes grupos de
neuronas colinérgicas que promueven la vigilia y la REM.

SUEÑO, vol. 34, No. 7, 2011 845 Neurobiología del sueño para el médico — España y Scammell
 Las neuronas colinérgicas en el LDT / PPT están activas principalmente durante la
vigilia y el sueño REM, y promueven la activación cortical al liberar ACh en el
tálamo. 17,18

Los estudios farmacológicos que manipulan la neurotransmisión de ACh ofrecen

más evidencia de su importancia en el control del sueño y la vigilia. La ACh, la
nicotina y los agonistas de los receptores muscarínicos como la pilocarpina producen
una actividad cortical desincronizada y aumentan la vigilia. 19,20 Se producen efectos

BF similares con la fisostigmina, que bloquea la degradación enzimática de ACh. Por el

Tálamo
(ACh / GABA) contrario, los agentes que reducen la señalización de ACh, incluidos los antagonistas

LDT muscarínicos escopolamina y atropina, producen inmovilidad y ondas lentas del EEG. 21,22
PPT
(ACh)
Raphe
TMN (5-HT)
LC
(DECIR AH)
(NORDESTE)
SN / VTA
vPAG Norepinefrina (NE)
(DA)
La NE es producida por varios núcleos del tronco encefálico y puede ayudar a generar
excitación durante condiciones que requieren mucha atención o activación del sistema
nervioso simpático. La principal fuente de NE en el prosencéfalo es el locus coeruleus

Figura 1 —Una variedad de sistemas neuroquímicos promueven la excitación a través de
proyecciones al prosencéfalo. Las regiones corticales y subcorticales son excitadas por
neurotransmisores monoaminérgicos que incluyen norepinefrina (NE) del locus coeruleus
(LC), serotonina (5-HT) de los núcleos del rafe dorsal y mediano, histamina (HA) del núcleo
tuberomamilar (TMN); y dopamina (DA) de la sustancia negra, área tegmental ventral y gris
periacueductal ventral (SN / VTA / vPAG). Las neuronas del prosencéfalo basal (BF)
promueven la activación cortical utilizando acetilcolina (ACh) y ácido γ-aminobutírico (GABA).
Las neuronas de los núcleos tegmentales laterodorsal y pedunculopontino (LDT / PPT)
liberan ACh para excitar las neuronas del tálamo, el hipotálamo y el tronco encefálico.
(LC), un núcleo alargado justo debajo del piso del cuarto ventrículo. Las neuronas LC se
activan más rápidamente durante la vigilia, son mucho menos activas durante el sueño
NREM y son casi silenciosas durante el sueño REM. 23,24 Los niveles extracelulares de NE
están relacionados linealmente con la actividad neuronal de LC, observándose las
mayores tasas de liberación durante la vigilia. 25 La NE también es producida por neuronas
en la médula ventral que median las respuestas autónomas y, aunque mucho menos
estudiadas, estas células también pueden promover la excitación. 26

Los estudios farmacológicos proporcionan algunas de las pruebas más

sólidas de que la EN regula la vigilia y el sueño. Por ejemplo, la infusión de NE o
de los agonistas noradrenérgicos isoproterenol y fenilefrina en el ventrículo
lateral o BF aumenta los índices de vigilia conductual y EEG. 27 Las neuronas LC
tabla 1 —Perfiles de actividad de los sistemas de neurotransmisores durante el sueño / vigilia
son nor-
Inhibido malmente por NE a través de α 2 receptores, y el bloqueo de esta retroalimentación
Neurotransmisor Vigilia Sueño NREM Sueño REM negativa con yohimbina aumenta la actividad de LC y
Acetilcolina ↑↑ - ↑↑ también aumenta la vigilia. 28,29 Por el contrario, inactiva bilateral
Monoaminas ↑↑ ↑ - ción de la LC con el α 2- clonidina agonista, o coadministración
Orexina / Hipocretina ↑↑ - - ción de ambos α 1 y los antagonistas noradrenérgicos β (prazosina y timolol) aumentan
MCH - - ↑↑ el sueño NREM. 30,31

VLPO / MNPO - ↑↑ ↑↑ El sistema NE puede ser especialmente importante para promover la excitación en
condiciones que requieren responder a un estímulo importante para el comportamiento, un

Actividad neuronal: ↑↑, tasa de activación rápida; ↑, velocidad de disparo más lenta; -, poco o
ningún disparo.
dormir y también participar en el aprendizaje, la memoria y la cognición. El BF es
una región que rodea la parte frontal del hipotálamo que incluye el tabique
medial, el núcleo preóptico magnocelular, la banda diagonal de Broca y la
sustancia innominata (Figura
1). La mayoría de las neuronas colinérgicas BF están activas durante la vigilia y el sueño
REM, y promueven directamente los ritmos EEG rápidos a través de proyecciones hacia
la corteza y el hipocampo (Tabla 1). 9-12 El BF también contiene una gran población de
neuronas que producen el neurotransmisor inhibidor ácido γ-aminobutírico (GABA), y es
probable que estas activen la corteza al reducir la actividad de las interneuronas
corticales inhibidoras. 13,14
desafío cognitivo o estrés. En términos generales, un animal puede estar somnoliento y
desatento si la actividad de LC es demasiado baja, distraído y ansioso si la actividad de LC
es demasiado alta, pero óptimamente atento y excitado con niveles intermedios de
actividad. El tono NE está claramente relacionado con la cognición, ya que las neuronas LC
en los monos se disparan de forma fásica en respuesta a un estímulo sobresaliente que
señala una recompensa como la comida, pero estas células no responden a un estímulo
que distrae. 32 Integrando estas ideas, Aston-Jones y sus colegas han propuesto que la
actividad en el LC puede promover la excitación de una manera que optimiza la atención y
el desempeño de la tarea. 33 Además, las neuronas LC y NE de la médula ventral están
activas durante el estrés. 23,34 La necesidad de este sistema es clara en ratones que carecen
de EN porque después de la exposición a un estresante leve, se duermen más rápidamente
que los ratones de control. 35 De manera similar, las ratas con lesiones de LC muestran
considerablemente menos excitación conductual y activación cortical cuando se enfrentan a
nuevos estímulos. 36 Por otro lado, un tono NE excesivo con

Un segundo grupo importante de neuronas colinérgicas se encuentra en la

protuberancia dentro de los núcleos tegmentales laterodorsal y pedunculopontino (LDT /
PPT). A diferencia del BF, las neuronas LDT / PPT se proyectan principalmente a regiones la ansiedad puede contribuir al insomnio, y el α 1 la pra-zosina antagonista puede
subcorticales que incluyen el tálamo, el hipotálamo lateral y el BF. 15,16 Como la mayoría de reducir las vívidas pesadillas y la excitación nocturna de
las neuronas BF, Trastorno de estrés postraumático. 37

SUEÑO, vol. 34, No. 7, 2011 846 Neurobiología del sueño para el médico — España y Scammell
 Tabla 2 —Efectos de los fármacos de uso común sobre el sueño y la vigilia

Tipo de fármaco Ejemplos de Efecto farmacológico Mecanismo neurobiológico Efectos clínicos

Serotonina selectiva Fluoxetina Incrementar los niveles extracelulares 5-HT inhibe el sueño REM Disminución del sueño REM
inhibidores de la recaptación Fluvoxamina de 5-HT células productoras
(ISRS) Citalopram

Tricíclico Amitriptilina Incrementar los niveles extracelulares 5-HT y NE inhiben las células Disminución del sueño REM
antidepresivos Nortriptilina de 5-HT y NE productoras de sueño REM

Clomipramina
Desipramina

Tradicional, Anfetamina Incrementar los niveles extracelulares Aumento de DA y NE Mayor vigilia

similar a la anfetamina Dextroanfetamina de DA y NE señalización
estimulantes Metilfenidato

Promotora del despertar, no Modafinilo Incrementar los niveles extracelulares Mayor señalización de DA Mayor vigilia
estimulantes tradicionales Armodafinilo de DA

Benzodiazepinas Diazepam Mejore la señalización GABA a través de GABA inhibe la excitación Aumento del sueño
Clonazepam GABA A receptores sistemas
Lorazepam
Triazolam

No benzodiazepina Zolpidem Mejore la señalización GABA a través de GABA inhibe la excitación Aumento del sueño
hipnóticos sedantes Zaleplon GABA A receptores sistemas
Zopiclona

Antihistamínicos clásicos Difenhidramina Bloquear los receptores HA H

1
Señalización HA reducida Aumento del sueño
Triprolidina

Antipsicóticos típicos Haloperidol Bloquear los receptores de DA Señalización DA reducida Aumento del sueño
Clorpromazina

Histamina (HA)
La HA juega un papel esencial en la promoción de la vigilia, pero se sabe
poco sobre qué aspectos de la excitación gobierna. 38 El núcleo tuberomamilar
(TMN) es un pequeño grupo de células adyacentes al cuerpo mamilar en la base
del hipotálamo posterior. Aunque son pocas, estas células inervan gran parte del
prosencéfalo y el tronco encefálico y son la única fuente de HA en el cerebro.
Similar al patrón visto en el LC y otros núcleos monoaminérgicos, las tasas de
activación de TMN y la liberación de HA son más altas durante la vigilia, más
bajas durante el sueño NREM y
más bajo durante el sueño REM. 39,40 Administración de HA o una H 1-
El agonista del receptor aumenta la activación cortical y la vigilia.
mientras reduce el sueño NREM y REM. 41,42 Por el contrario, los medicamentos que reducen la
somnolencia diurna observada con narcolepsia. 50-54 Este efecto promotor de la vigilia
probablemente esté mediado por un tono HA aumentado como
la respuesta a un antagonista H está ausente en ratones que carecen de receptores H.
3 1
55
Aún no está claro qué aspectos de la excitación están mediados por el sistema
HA. HA mejora la atención y el rendimiento psicomotor, 56 y puede promover
comportamientos motivados como la búsqueda de alimentos. 57 Además, los ratones
que carecen de HA tienen menos vigilia al comienzo de su período activo, 58 sugiriendo
que HA puede ser especialmente importante para iniciar la excitación. Como la inercia
del sueño al despertar es común en muchos pacientes con hipersomnia idiopática, es
posible que la señalización baja de HA sea un factor contribuyente.

señalización de HA, incluidos los antihistamínicos clásicos,

como la H 1 los antagonistas de los receptores difenhidramina, pirilamina y dosis
bajas de doxepina aumentan el sueño NREM y REM
(Tabla 2). 41-46
Durante los últimos años, se ha desarrollado una nueva clase de fármacos que
promueven la vigilia para dirigirse a los receptores H de histamina autoinhibidores. 47,48 La
justificación clínica de estos agentes parece sólida, ya que muchas personas con
3
Serotonina (5-HT)
Comprender cómo el 5-HT promueve la excitación es un desafío porque: hay muchas
fuentes de 5-HT; La 5-HT se une a al menos 15 receptores diferentes con efectos
variados, y se ha demostrado que la 5-HT influye en muchos otros aspectos del
comportamiento, incluidos el estado de ánimo, la ansiedad, la agresión y el apetito. La
5-HT es producida por neuronas en el núcleo del rafe dorsal y otros núcleos del rafe

narcolepsia o hiperactividad idiopática esparcidos a lo largo de la línea media del tallo cerebral, y juntas estas neuronas inervan
somnia tienen niveles reducidos de HA, 49 y bloqueo de H 3 recep- muchas regiones del cerebro que pueden influir en el comportamiento de sueño / vigilia,
tors deben aumentar la señalización HA. Por ejemplo, H 3 antagonistas (o agonistas incluyendo el área preóptica, prosencéfalo basal, hipotálamo y tálamo. Los primeros
inversos) como ciproxifan o tiprolisant promueven estudios sugirieron que 5-HT
vigilia y desincronía EEG y mejorar el exceso

SUEÑO, vol. 34, No. 7, 2011 847 Neurobiología del sueño para el médico — España y Scammell

DA Terminal DA
DAT
Receptor de DA
VMAT
Postsináptico
neurona
Figura 2 —Una sinapsis de dopamina prototípica. En condiciones normales, los potenciales de
acción en una terminal nerviosa de DA hacen que las vesículas llenas de DA se fusionen con la
membrana presináptica, y la DA se libera en la hendidura sináptica donde puede unirse a los
receptores de DA postsinápticos. La DA se elimina de la hendidura sináptica principalmente
mediante el transportador de DA (DAT). Una vez que la DA está de vuelta dentro de la terminal
presináptica, se vuelve a empaquetar en vesículas sinápticas para su liberación futura a través del
transportador de monoamina vesicular (VMAT). Las anfetaminas aumentan la concentración
sináptica de DA a través de dos mecanismos principales: Las anfetaminas interfieren con la
recaptación de DA a través del DAT y alteran el empaquetamiento vesicular de DA, lo que aumenta
los niveles citosólicos de DA que luego pueden filtrarse a través del DAT a través del transporte
inverso.
podría ayudar a producir NREM y posiblemente sueño REM, pero trabajos más
recientes indican que 5-HT generalmente promueve la vigilia y suprime el sueño REM.
Las tasas de activación de las neuronas del rafe dorsal y los niveles extracelulares de
5-HT son más altas durante la vigilia, mucho más bajas durante el sueño NREM y más
bajas durante el sueño REM, un patrón muy similar al de los sistemas NE y HA. 59,60 En
apoyo de esta función de promoción de la vigilia, los agonistas
del 5-HT 1A, 5-HT 1B, 5-HT 2, o 5-HT 3 los receptores aumentan la vigilia. 61-65 De
relevancia clínica, se producen efectos similares
con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) como fluoxetina y
citalopram que aumentan la vigilia y reducen el sueño REM tanto en personas como
en roedores. 66-70 Además, las drogas
ese bloque 5-HT 2 Se cree que los receptores como la ritanserina o la agomelatina
promueven el sueño NREM y, por lo tanto, están en desarrollo.
ment como tratamientos para el insomnio. 62,64,71-73
Dopamina (DA)
La DA ha estado implicada en la regulación de una variedad de procesos
conductuales y fisiológicos que incluyen la función motora, la motivación, la recompensa
y el aprendizaje. Además, la DA ejerce potentes efectos promotores de la vigilia que son
de gran relevancia clínica. Por ejemplo, la somnolencia es común con antagonistas de
DA como hal-
SUEÑO, vol. 34, No. 7, 2011
operidol o clorpromazina o en pacientes con enfermedad de Parkinson que tienen una
pérdida de neuronas productoras de DA. 74-76 Adicionalmente,
D 2 Los agonistas como el ropinirol pueden producir somnolencia a través de la activación.
de autoinhibidor D 2 receptores que reducen la señalización de DA. 77,78
Sin embargo, no está claro qué neuronas DA realmente promueven
excitación. Las neuronas productoras de DA son más abundantes en la sustancia negra y el
área tegmental ventral, sin embargo, las células de estas regiones se disparan en relación
con el movimiento o la recompensa, pero, en general, no se ha encontrado que alteren sus
tasas de activación durante el sueño y desvelo. 79-82 Sin embargo, los niveles extracelulares de
DA son altos durante los períodos de vigilia y más bajos durante el sueño NREM, lo que
sugiere que algunas DAneuronas deben estar despiertas. 81
Una población candidata se encuentra en el gris periacueductal ventral de la protuberancia y
las lesiones de estas neuronas DA activas en la vigilia producen reducciones moderadas de
la vigilia. 83 Se desconocen las condiciones bajo las cuales se activan estas u otras neuronas
que promueven la vigilia de DA, pero en general, la DA puede promover naturalmente la
excitación cuando un individuo está muy motivado o es físicamente activo.
Los fármacos que aumentan la señalización de DA se utilizan con frecuencia para
mejorar la somnolencia diurna excesiva. Los estimulantes clásicos como el
metilfenidato y la anfetamina aumentan los niveles extracelulares de DA al interrumpir
la función del transportador de DA (DAT), lo que aumenta los niveles extracelulares de
DA (Figura
2). 84 Estos medicamentos suelen ser muy efectivos, pero debido a que mejoran la
señalización de DA en las vías motrices y de recompensa, tienen un alto potencial de
abuso y pueden provocar tics u otros trastornos del movimiento. En dosis más altas,
estos estimulantes también pueden bloquear la recaptación de NE y 5-HT, lo que puede
provocar taquicardia, arritmias, manía y psicosis.
El modafinilo se prescribe con frecuencia para tratar la somnolencia de la narcolepsia y
algunos otros trastornos. Clínicamente, promueve la vigilia de manera efectiva, generalmente
con menos efectos secundarios que los que se encuentran con los estimulantes clásicos. Al
igual que las anfetaminas, el modafinilo interrumpe la función DAT en humanos y roedores, 85,86
y esto es una parte necesaria de su mecanismo de promoción de la vigilia, ya que los ratones
que carecen de DAT no muestran un aumento en la vigilia.
con modafinilo, 87 y D 1 y D 2 los antagonistas de los receptores pueden bloquear la vigilia inducida
por modafinilo. 88 Aún así, si el modafinilo actúa a través del
DAT, parece sorprendente que tenga menos potencial de abuso que las anfetaminas. Una
posible explicación es que las anfetaminas producen una salida dramática de DA hacia la
sinapsis a través del transporte inverso a través del DAT, y esto puede ser muy reforzador.
Por el contrario, el modafinilo puede simplemente bloquear la recaptación de DA a través
del DAT, lo que lleva a aumentos más modestos de DA que no son tan reforzantes. Una
mejor comprensión de estos mecanismos podría impulsar el descubrimiento de
medicamentos que promueven el despertar aún mejores.
Orexina / Hipocretina
Los neuropéptidos excitadores orexina-A y -B (también conocidos como hipocretina-1 y
-2) son sintetizados por neuronas en el hipotálamo lateral y posterior y juegan un papel
esencial en la regulación de la vigilia y el sueño. 89,90 Las neuronas de orexina se proyectan
ampliamente e inervan intensamente todas las regiones de excitación descritas
anteriormente, con una inervación particularmente densa de la LC y la TMN (Figura 3). 89,91 Las
orexinas excitan las neuronas diana a través de los receptores OX1 y OX2. Como la mayoría
de las otras neuronas que promueven la vigilia, las neuronas de orexina se activan
principalmente durante la vigilia, especialmente durante la exploración activa, y permanecen
en silencio durante el sueño NREM y REM. 92,93 Los niveles de orexina son más altos durante
la vigilia, 94 y
848 Neurobiología del sueño para el médico — España y Scammell
cuando se inyectan en el cerebro, las orexinas aumentan la excitación y la actividad
conductual mientras suprimen el sueño NREM y REM. 95-97
De acuerdo con esto, la activación optogenética selectiva de las neuronas de orexina puede
desencadenar breves despertares del sueño. 98,99 Además, los antagonistas de los receptores de
orexina como el almorexant reducen la latencia del sueño y aumentan las cantidades de sueño
REM y NREM. 100-102
La evidencia más convincente de que las orexinas son necesarias para la regulación de
la vigilia y el sueño fue el descubrimiento de que la narcolepsia con cataplejía está asociada
con una pérdida de la señalización de la orexina. 103-107 Los perros con una mutación del gen del
receptor OX2 muestran muchos de los síntomas clásicos de la narcolepsia, incluida la
cataplejía cuando se les presentan alimentos apetitosos. 104 Además, los ratones que carecen
de péptidos de orexina o de neuronas productoras de orexina tienen somnolencia y cataplejía
severas. 103,108-111 Más importante aún, las personas con narcolepsia con cataplejía tienen una
pérdida severa (85% a 95%) de las neuronas de orexina y niveles muy bajos de orexina-A en
el líquido cefalorraquídeo. 106,107,112 La pérdida menos severa (20% a 60%) de las neuronas de
orexina también ocurre en otros trastornos que pueden causar somnolencia como la
enfermedad de Parkinson, atrofia multisistémica y lesión cerebral traumática. 113-117
Solo en los últimos 10 años, se ha aprendido mucho sobre las formas en que las orexinas
promueven la excitación. En general, puede ser mejor pensar en esto como un sistema para nutritivo las neuronas se hiperpolarizan durante el sueño NREM, lo que promueve un patrón
vigilia, ya que las personas y los ratones con narcolepsia tienen cantidades aproximadamente
normales de vigilia, pero tienen gran dificultad para mantener largos períodos de vigilia. 110 Las
orexinas también pueden estabilizar el sueño, ya que las personas con narcolepsia a menudo
tienen un sueño fragmentado, y las orexinas ciertamente regulan el sueño REM, como se
explica a continuación. Además, las orexinas promueven respuestas de excitación a los
desafíos homeostáticos e impulsan comportamientos motivados como buscar comida. Las
orexinas excitan directamente las neuronas de las vías de recompensa mesolímbicas y los
antagonistas de la orexina pueden reducir la motivación para buscar drogas de abuso. 118-121 Las
neuronas de orexina también se activan mediante indicadores humorales del hambre, como
niveles bajos de glucosa o niveles altos de grelina. 122,123 y mientras que los ratones normales
tienen un claro aumento de la excitación cuando se les priva de comida, los ratones que
carecen de las neuronas de orexina muestran poca respuesta. 124 Por lo tanto, uno puede ver el
sistema de orexina como ayuda a mantener la vigilia durante gran parte del día y aumentando
la excitación en condiciones motivadoras.
Actividad cortical y talámica durante el sueño y la vigilia
Todos los sistemas de excitación que hemos discutido hasta ahora están ubicados
en el LM, el hipotálamo o el tronco encefálico y ejercen efectos difusos sobre la corteza
y muchas otras regiones diana. Estos sistemas subcorticales son esenciales para la
generación de estados de sueño / vigilia y para la regulación de las transiciones entre
estos estados. Sin embargo, los patrones de actividad del EEG y de la conciencia en sí
surgen de las interacciones entre estos sistemas subcorticales, el tálamo y la corteza.
Las neuronas talámicas transmiten información hacia y desde la corteza y tienen
características eléctricas intrínsecas que ayudan a generar algunos de los ritmos
corticales que se observan en el sueño NREM. 125,126 El tálamo contiene dos tipos
principales de neuronas, neuronas de proyección talamocorticales glutamatérgicas
que transmiten información sensorial, motora y límbica a la corteza, y neuronas
GABAérgicas en el núcleo reticular del tálamo que están inervadas por las neuronas
de proyección y la corteza y, a su vez, inhiben la neuronas de proyección. Se cree que
estas conexiones recíprocas impulsan algunos ritmos corticales, incluidos los husos
del sueño. 127 Talámico
SUEÑO, vol. 34, No. 7, 2011
BF Orexina
(ACh / GABA)
LDT
PPT
(ACh)
Raphe
TMN (5-HT) LC
(DECIR AH)
(NORDESTE)
SN / VTA
vPAG
(DA)
figura 3 —Las neuronas productoras de orexina / hipocretina en el hipotálamo lateral inervan
todos los sistemas de excitación ascendente, así como la corteza cerebral.
de disparo en ráfagas y reduce su capacidad de respuesta a los estímulos sensoriales
entrantes. 128 Durante la vigilia y el sueño REM, la ACh despolariza las neuronas
talámicas para suprimir los husos y las ondas lentas y promover la transmisión de
picos únicos que transmiten información de manera eficiente a la corteza e impulsan
la actividad cortical desincronizada. 129 Durante la vigilia, las monoaminas refuerzan
este efecto. 119 El daño extenso al tálamo afecta gravemente la conciencia y la
capacidad de interactuar con el medio ambiente, pero los patrones generales de
vigilia, NREM y sueño REM persisten, lo que sugiere que el tálamo no está presente. requerido
para la generación básica de estados de sueño. 130-133
La corteza contiene una amplia variedad de neuronas y se sabe
mucho menos sobre su actividad en relación con los estados de sueño /
vigilia. El EEG refleja patrones amplios de potenciales postsinápticos
excitadores e inhibidores, que surgen principalmente de las dendritas de
las neuronas piramidales. Durante la vigilia y el sueño REM, estos
potenciales están desincronizados, lo que da como resultado una
actividad rápida de baja amplitud, pero durante el sueño NREM estas
señales están sincronizadas, lo que resulta en una actividad lenta de alta
amplitud. La liberación de ACh y monoaminas durante la vigilia
generalmente excita las neuronas corticales y aumenta su capacidad de
respuesta a los estímulos sensoriales entrantes. Las ondas delta
probablemente surgen de interacciones entre neuronas corticales y
también pueden estar influenciadas por el BF y otros sitios subcorticales. 134
Además, la intensidad de las ondas lentas corticales puede reflejar la
actividad local previa y los cambios en la fuerza sináptica, ya que las
ondas lentas durante el sueño NREM aumentan sobre la corteza motora
suplementaria después de aprender una tarea motora, pero disminuyen
con la inmovilización del brazo. 135-137
The Arousal Network: Interacciones entre sistemas de neurotransmisores que
promueven el despertar
Cada uno de los sistemas de excitación presentados anteriormente es independiente-
mente capaz de promover la vigilia, sin embargo, estos sistemas funcionan.
849 Neurobiología del sueño para el médico — España y Scammell

Orexina
VLPO
LDT
PPT
Raphe
TMN LC
SN / VTA
vPAG
Figura 4 —Vías del sueño NREM. Las neuronas del área preóptica ventrolateral (VLPO) están
activas durante el sueño NREM y reducen la actividad en los sistemas de excitación ascendente
utilizando GABA y galanina. Un subconjunto de neuronas VLPO también está activo durante el
sueño REM.
juntos para generar excitación conductual. Anatómicamente, existen
muchas interconexiones entre los sistemas. Por ejemplo, las fibras
ACh y 5-HT inervan y excitan las neuronas LC, y casi todas las
neuronas promotoras de la vigilia responden a HA, NE y orexina.
Además, estos neurotransmisores suelen producir efectos similares en
sus objetivos. Por ejemplo, todos los sistemas de excitación excitan las
neuronas talámicas y corticales. Estas interconexiones y efectos
paralelos pueden explicar por qué la lesión de cualquiera de los
sistemas de excitación a menudo produce un efecto poco duradero
sobre la vigilia. Funcionalmente, esto es adaptativo, ya que ayuda a
asegurar que la vigilia aún ocurra después de una lesión en cualquiera
de los sistemas de excitación. De hecho, hay solo unas pocas regiones
del cerebro en las que las lesiones producen reducciones duraderas de
la excitación.
La vigilia es un estado complejo y dinámico, que surge de redes de neuronas
impulsadas por procesos homeostáticos, afectivos, cognitivos y motivacionales. Por lo
tanto, es probable que cada sistema de excitación ayude a promover aspectos
específicos de la excitación conductual para que los individuos puedan detectar
estímulos sensoriales e internos y generar respuestas motoras y afectivas apropiadas. 138
Por ejemplo, NE, HA y ACh pueden ser particularmente importantes para mejorar la atención y
responder a estímulos nuevos, estresantes o destacados. De manera similar, a través de sus
proyecciones límbicas y estriatales, la DA puede promover la excitación, especialmente
cuando un individuo está motivado o es físicamente activo. Los péptidos de orexina ayudan a
mantener la vigilia y también pueden ayudar a impulsar conductas y locomoción orientadas a
objetivos. Entonces, mientras que las lesiones de algunos sistemas de excitación parecen
tener poco efecto sobre la cantidad de vigilia, los déficits en la excitación pueden revelarse
mejor examinando cuidadosamente la respuesta a circunstancias y desafíos específicos.
SUEÑO, vol. 34, No. 7, 2011
Sistemas de promoción del sueño NREM
Área preóptica
A principios del siglo XX, la mayoría de los investigadores pensaba que el sueño era una
consecuencia pasiva de la inactividad en los sistemas de excitación, pero muchos
experimentos ahora han demostrado que neuronas específicas promueven activamente el
sueño. Baron von Economo observó por primera vez que el insomnio era común en pacientes
con encefalitis que lesionaba el área preóptica (el extremo rostral del hipotálamo, justo por
encima del quiasma óptico) y el BF adyacente. 2 Esta observación sugirió que esta región
podría contener neuronas que promueven el sueño, y la investigación posterior en animales
identificó neuronas activas del sueño en el área preóptica ventrolateral (VLPO) y el área
preóptica media (MNPO). 139,140 Muchas neuronas en estos núcleos se activan con mayor
frecuencia durante el sueño NREM y, hasta cierto punto, durante el sueño REM, pero
permanecen prácticamente en silencio durante la vigilia. 141-143 Curiosamente, estas neuronas
VLPO activas durante el sueño muestran tasas de activación particularmente altas durante el
sueño NREM profundo, y las neuronas MNPO a menudo comienzan a activarse justo antes del
sueño NREM. Las lesiones del área preóptica y específicamente del VLPO reducen
notablemente el sueño, y el sueño que ocurre es ligero y fragmentado. 144,145 En conjunto, estas
observaciones sugieren que las neuronas MNPO pueden ayudar a iniciar el sueño, mientras
que las neuronas VLPO pueden ser necesarias para el mantenimiento del sueño.
Anatómicamente, el VLPO y el MNPO están bien posicionados para promover
el sueño. Las neuronas de estos núcleos contienen el neurotransmisor inhibidor
GABA y el neuropéptido inhibidor galanina, 146,147 e inervan todas las regiones
promotoras de la excitación, incluidas LDT / PPT, LC, DR, TMN y también las
neuronas de orexina (Figura 4). Por lo tanto, el VLPO y el MNPO están
hipotetizados para promover el sueño coordinando la inhibición de las regiones de
excitación durante el sueño NREM y REM. 146,148,149
Otras regiones del cerebro contienen neuronas activas en el sueño NREM, pero estas
poblaciones son menos conocidas. Por ejemplo, partes del BF y del hipotálamo lateral
contienen neuronas GABAérgicas dispersas que están activas durante el sueño NREM. 150-152
Algunas de estas células pueden inervar directamente la corteza y es posible que
modulen las redes corticales para promover la actividad de ondas lentas.
Muchos de los medicamentos que se utilizan ahora para tratar el insomnio lo hacen
mediante la promoción de la señalización GABA. Las benzodiazepinas (p. Ej., Diazepam),
los barbitúricos (p. Ej., Pentobarbital) y los agentes no benzodiazepínicos más nuevos (p. Ej.,
Zolpidem) se unen a los receptores GABA-A para potenciar los efectos de GABA. 153,154 El
hidroxibutirato de gamma (oxibato de sodio) promueve un sueño muy profundo, muy
probablemente al unirse a los receptores GABA-B. 155 Estos medicamentos pueden promover
el sueño al aumentar la señalización del VLPO y otras poblaciones activas del sueño NREM,
pero GABA puede inhibir las neuronas en todo el cerebro, y las vías precisas a través de las
cuales funcionan estos medicamentos siguen sin estar claras.
Sistemas de promoción del sueño REM
Poco después del descubrimiento del sueño REM a mediados de la década de 1950, 4,5
Los investigadores descubrieron que la protuberancia juega un papel esencial en la
generación del sueño REM. 6 Después de varias décadas de trabajo, se ha aprendido
mucho, pero aún se debaten las vías específicas que generan este estado (Figura 5).
Acetilcolina
Muchos investigadores han planteado la hipótesis de que el sueño REM está controlado
por neuronas colinérgicas ubicadas en el LDT / PPT. Estos son
850 Neurobiología del sueño para el médico — España y Scammell
 REM activado
REM atonia Motor
REM-apagado
neuronas

A B

tálamo tálamo

MCH

TMN

LDT LDT
PPT PPT
vlPAG LC
LC LPT DR
DR
SLD

Espinal Espinal
interneuronas interneuronas

Ventromedial Ventromedial
Médula Médula

REM activado REM activado

REM atonia Motor REM atonia Motor
REM-apagado REM-apagado
neuronas neuronas

Figura 5 —Vías que controlan el sueño REM. ( A) Una perspectiva clásica sobre el control del sueño REM implica interacciones entre los colinérgicos y aminérgicos.
sistema B s. Las neuronas colinérgicas activas del sueño REM en el LDT / PPT activan la señalización tálamocortical e impulsan la atonía al excitar las neuronas en la médula ventromedial que inhiben las
neuronas motoras. Durante el sueño REM, las neuronas monoaminérgicas, incluidas LC, DR y TMN, se silencian, lo que desinhibe la LDT / PPT.
y disminuye la excitación t o h F a metro la ao tu
metro
r s neuronas por NE y 5-HT. ( B) Las observaciones recientes han ampliado la visión clásica del control del sueño REM. En este modelo,

inhibición mutua entre las neuronas de sueño REM del núcleo sublaterodorsal (SLD) y las neuronas de sueño REM del gris periacueductal ventrolateral
y se cree que el tegmento pontino lateral (vlPAG / LPT) regula las transiciones hacia y desde el sueño REM. Durante el sueño REM, las neuronas SLD activan las neuronas GABA / glicina en th METRO mi C v H

médula entromedial y médula espinal que inhiben las neuronas motoras. En la mayoría de las ocasiones, el vlPAG / LPT inhibe el SLD, pero durante el sueño REM,
El vlPAG / LPT puede ser inhibido por neuronas que producen la hormona concentradora de melanina (MCH) y otros neurotransmisores. Las líneas continuas representan vías activas
durante el sueño REM, mientras que las líneas discontinuas son pathwa L ys DT inactivo durante el sueño REM.

PPT
vlPAG LC
los mismos núcleos que contienen L norteT PAG w
ake-promotin D gramo R células, sino una subpoblación Claramente importante para la atonía, ya que los fármacos que bloquean la señalización de la

lación de estos ne colinérgicos S tu L ro D ns son activos tanto en la vigilia inyectados glicina, como la estricnina, pueden aumentar notablemente el tono muscular en el sueño REM
y la vigilia. 168.169
y REMsleep o son selectivamente activos en REMsleep. 9.156-158 Cuando la región se extiende

en el tegmento pontino lateral (LPT; un heterogéneo

rostralmente desde el PPT que es lateral al agonista pericolinérgico carbacol o acetilcolinesto S real Monoaminas

gris acueductal), fármacos que mejoran la señalización de ACh, como la neostigmina, Las monoaminas como NE y 5-HT aumentan el tono muscular al excitar
academia de bellas artes pag s en mi a B l armario, directamente las neuronas motoras. 170-173 En el músculo geniogloso, la supresión
provocan REM intensos y duraderos en le te mi r pag norte . mi 15 tu 9 r - 1 o 6 norte
1 s Estafa- de este tono excitador contribuye más a la atonía que los efectos inhibidores del

Por el contrario, los antagonistas colinérgicos reducen la duración del sueño REM.
GABA y la glicina. 174,175

combates. 162,163 Además V o en r tromedial
METRO mi, ed la tu r l gramo la Las lesiones que incluyen LDT / PPT
producir reducciones significativas en el sueño REM, 164,165 sugiriendo que
el LDT / PPT es necesario para el sueño REM. tivación una R norte
Neurona R s mi I METRO norte - o th norte e LDT / PPT puede ayudar a generar la ac-
mi D METRO a - t o o F norte F ia de REM R s mi le METRO e LDT
I aep a.aT/ PP Motor
norte h
norte T UE I r s en th s e principal
fuente de ACh al tálamo, y ACh despolariza el tálamo
neuronas para promover la transmisión de información a través de quired para los
El tálamo, que impulsa la activación cortical que probablemente son las reneuronas,
complejos sueños del sueño REM. La médula tromedial LDT / PPT. 158,166 Estas células
Se desconoce si esto se aplica a la mayoría de los músculos, pero está claro que la atonía
durante el sueño REM probablemente se deba a una combinación de inhibición (GABA y
glicina) y una pérdida de excitación (NE y 5-HT).
Las monoaminas también inhiben el sueño REM en sí. Durante la vigilia, y
hasta cierto punto durante el sueño NREM, las neuronas colinérgicas activas en
REM son inhibidas por 5-HT, NE y HA. 176 Esta interacción entre las poblaciones
colinérgicas y monoaminérgicas forma la base del modelo clásico que explica la
alternancia del sueño NREM y REM durante la noche (Figura 5A). 177

también puede activar las neuronas promotoras de atonía en la vena y otro

medulares liberan neuronas motoras del tronco encefálico GABA durante el sueño REM, Estos efectos monoaminérgicos sobre el tono motor y el sueño REM pueden explicar

neurotransmisor inhibidor, la glicina, en la columna y la perpolarización e inhibición. 167 Esta muchos fenómenos que suelen observar los médicos del sueño. Los inhibidores de la

produciendo hipertensión. recaptación de NE y 5-HT a menudo aumentan el tono muscular durante el sueño y pueden

inhibición descendente es desenmascarar trastornos del comportamiento del sueño REM.

SUEÑO, vol. 34, No. 7, 2011 851 Neurobiología del sueño para el médico — España y Scammell
der (RBD) y empeoran los movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño. 178
Estos medicamentos y otros antidepresivos también suprimen fuertemente el sueño REM y,
por lo tanto, pueden reducir notablemente el sueño REM durante los polisomnogramas
nocturnos o durante el MSLT. 179
GABA
En los últimos años, las nuevas observaciones se han ampliado en el modelo
clásico de control del sueño REM (Figura 5B). Una región que ha recibido una
atención significativa es el núcleo sublaterodorsal (SLD; también denominado
subcoeruleus o LC α), que es un pequeño grupo de células ventrales al LC que
producen GABA o glutamato. 180 Muchas neuronas en el SLD están activas durante el
sueño REM, 158,181-183 y se proyectan a la médula ventromedial y al cuerno ventral de la
médula espinal, proporcionando vías a través de las cuales pueden inhibir las
neuronas motoras. La activación de la región SLD provoca atonía y actividad EEG
similar al sueño REM, 158 mientras que la inhibición del SLD promueve la vigilia y
reduce el sueño REM. Más importante aún, las lesiones de la región SLD
interrumpen la atonía del sueño REM y reducen el sueño REM. 165,180,182,184,185 Se ha
informado pérdida neuro- nal cerca de la SLD en algunos pacientes con RBD, 186 sugiriendo neuronas que inhiben el sueño REM, incluidas las neuronas monoaminérgicas, el vlPAG /
que la lesión del SLD puede contribuir a la atonía inadecuada del RBD.
Otra nueva perspectiva sobre la visión clásica del sueño REM es que las
neuronas SLD pueden estar fuertemente inhibidas por neuronas supresoras del
sueño REM en la protuberancia media. 149.182.187 Estas células GABAérgicas se
dispersan desde la parte ventral del gris periacueductal hacia el tegmento pontino
lateral (vlPAG / LPT) y las lesiones de esta región aumentan sustancialmente el
sueño REM. 188 El vlPAG / LPT inhibe el SLD, y el SLD a su vez puede inhibir el
vlPAG / LPT, dando lugar a un circuito mutuamente inhibidor que puede regular las
transiciones entre el sueño NREM y REM. 149.182
Hormona concentradora de melanina (MCH)
Mezcladas con las neuronas de orexina del hipotálamo lateral hay una gran cantidad
de neuronas activas del sueño REM que producen tanto MCH como GABA. 189-191 Estas
células inervan casi todas las mismas regiones objetivo que las neuronas de orexina,
incluidas DR y LC, 192.193 sin embargo, en contraste con los efectos excitadores de las
orexinas, tanto el MCH como el GABA son inhibidores. Las grabaciones
electrofisiológicas demuestran que las neuronas MCH se activan a un ritmo elevado
durante el sueño REM, con mucha menos activación durante el sueño NREM y una
inactividad completa durante la vigilia. 152 La cantidad de sueño REM aumenta con las
infusiones de MCH en los ventrículos laterales y disminuye con un antagonista de MCH. 191,194
De acuerdo con estas observaciones, los ratones que carecen de MCH pasan menos
tiempo en el sueño NREM y REM. 195 Por tanto, parece probable que las neuronas MCH
promuevan el sueño REM inhibiendo las regiones de activación. Este patrón es
sorprendentemente opuesto al de las neuronas de orexina y queda mucho por aprender
sobre cómo se organiza la actividad de estos sistemas entrelazados.
Mecanismos que regulan las transiciones entre el sueño y la vigilia
Los sistemas que promueven la vigilia, NREM y el sueño REM interactúan
dinámicamente en una variedad de formas para asegurar transiciones rápidas y
completas entre los estados de sueño / vigilia. 148,149 El VLPO y otras neuronas
preópticas promotoras del sueño inhiben las neuronas promotoras de la vigilia
monoaminérgicas y colinérgicas, y las neuronas preópticas mismas son inhibidas por
NE, 5-HT y
SUEÑO, vol. 34, No. 7, 2011 852
ACh. 196,197 Durante la vigilia, un tono alto monoaminérgico y colinérgico debe silenciar
completamente el VLPO, desinhibiendo así las regiones de excitación y ayudando a
asegurar la producción de una vigilia completa. Por el contrario, durante el sueño, las
neuronas preópticas se activan e inhiben las regiones de excitación, desinhibiendo así
su propio disparo. Esta inhibición mutua debería producir una vigilia y un sueño
estables al tiempo que facilita las transiciones rápidas entre el sueño y la vigilia y
minimiza el tiempo en los estados intermedios de somnolencia. Circuitos similares
mutuamente inhibidores pueden regular el sueño REM, ya que las neuronas activas
del sueño REM en el SLD inhiben y son inhibidas por neuronas en el vlPAG / LPT que
están inactivas en el sueño REM. 182
Los neuropéptidos de orexina probablemente refuerzan estos sistemas mutuamente
inhibidores. Las orexinas pueden estabilizar la vigilia mejorando la actividad en los
sistemas de excitación, asegurando un estado de alerta total y largos períodos de vigilia a
pesar del aumento de la presión homeostática a lo largo del día. 94 Durante la vigilia y
quizás en menor grado en el sueño NREM, las orexinas pueden excitar una variedad de
LPT y las entradas GABAérgicas al SLD. 96,198201 Sin embargo, la pérdida de las neuronas
orexinas en la narcolepsia con cataplejía da como resultado somnolencia persistente,
transiciones frecuentes entre estados y estados extraños como cataplejía y alucinaciones
hipnagógicas en las que parece que los elementos del sueño REM se mezclan con la
vigilia. En conjunto, estos síntomas se pueden considerar mejor como "inestabilidad del
estado de comportamiento", un fenómeno que probablemente sea causado por la pérdida
de los efectos estabilizadores de las orexinas en los circuitos mutuamente inhibidores que
regulan la vigilia, el sueño NREM y REM. 110,202
Somnógenos
La mayor parte del texto anterior describe las vías neurales que regulan los estados de
sueño / vigilia, pero estos estados también pueden estar influenciados por factores difusibles o
circulantes que actúan sobre muchas regiones del cerebro para promover el sueño. De hecho,
hace más de 100 años, los investigadores encontraron que el líquido cefalorraquídeo de los
perros privados de sueño contenía somnógenos, sustancias que promueven el sueño. 203,204 Mucha
evidencia sugiere ahora que la adenosina, las citocinas, las prostaglandinas y probablemente
sustancias adicionales sirven como señales generadoras de sueño naturales. 205
Adenosina
Durante la vigilia, la actividad metabólica del cerebro es alta y la adenosina puede
promover el sueño en respuesta a este desafío metabólico. 206-208 Cuando las células tienen
suficiente energía, casi toda la adenosina se fosforila a ATP y los niveles de adenosina son
bajos. Sin embargo, cuando las células están fatigadas, la producción de ATP es menor, los
niveles de adenosina aumentan y luego la adenosina actúa como un neuromodulador
inhibidor. Por ejemplo, la adenosina reduce la actividad de la mayoría de las neuronas
promotoras de la vigilia, pero desinhibe las neuronas VLPO. Con la vigilia prolongada, los
niveles de adenosina aumentan en el prosencéfalo basal y otras regiones, y luego
disminuyen durante el sueño de recuperación. 209 Lo más probable es que los niveles
extracelulares de adenosina estén gobernados por la actividad de los astrocitos, las células
de soporte del cerebro, porque las manipulaciones de los astrocitos reducen los aumentos
habituales del sueño y la potencia delta después de la privación del sueño. 207,209,210 Además,
los agonistas del receptor de adenosina aumentan el sueño y el poder delta NREM, mientras
que la cafeína y otros fármacos que bloquean los receptores de adenosina promueven la
vigilia. 207,211-213 Como la cafeína promueve la excitación después de la privación del sueño,
Neurobiología del sueño para el médico — España y Scammell
ción, 214 parece probable que la adenosina sea un mediador importante de la
somnolencia diaria.
Citocinas
Las citocinas son péptidos de señalización intercelular liberados por células inmunes,
neuronas y astrocitos, y varias citocinas, incluida la interleucina-1β (IL-1β) y el factor de
necrosis tumoral-α (TNF-α), promueven el sueño. 215 La administración de IL-1β en el área
preóptica de ratas reduce las tasas de activación de las neuronas activas y promueve el
sueño NREM. 216 De manera similar, las infusiones de TNF-α en el área preóptica también
promueven el sueño NREM. 217 Durante las infecciones, los productos de la pared celular
bacteriana, como el lipopolisacárido y el dipéptido de muramilo, pueden desencadenar la
producción de estas citocinas que luego aumentan el sueño NREM y reducen el sueño
REM. 218
Además, estas citocinas pueden promover el sueño fisiológico espontáneo, ya que los
niveles de ARNm y proteínas de IL-1β y TNF-α son más altos alrededor del inicio del
sueño, y el bloqueo de la señalización de IL-1β y TNF-α con antagonistas, anticuerpos
o deleción de sus receptores reducen el sueño NREM espontáneo. 219-221
Prostaglandina D2
La prostaglandina D2 (PGD2) es un lípido derivado de ácidos grasos que promueve de
forma potente el sueño NREM. 211 A diferencia de la adenosina o las citocinas que se
producen en el parénquima cerebral, es probable que la PGD2 se sintetice en las meninges
basales justo debajo del hipotálamo. 222 Los niveles de PGD2 en el líquido cefalorraquídeo
son más altos durante el período de sueño, 223 y los niveles de PDG2 aumentan con la
privación del sueño. 224 Las infusiones de PGD2 justo debajo o dentro del área preóptica
activan neuronas en el VLPO y aumentan el sueño NREM y REM, quizás aumentando las
concentraciones locales de adenosina. 225-229 Al igual que las citocinas, la PGD2 puede
contribuir a la somnolencia que se observa con la inflamación, ya que los pacientes con
enfermedad del sueño africana muestran niveles aumentados de PGD2 en el LCR. 230
Proceso C y Proceso S
El modelo de dos procesos proporciona una perspectiva macroscópica útil sobre el
control dinámico del sueño y la vigilia. Es probable que un factor homeostático
(proceso S) se acumule durante la vigilia y disminuya durante el sueño, y este factor
interactúa con un proceso circadiano (proceso C) que ayuda a regular el tiempo de
vigilia y sueño REM. 231-233 Después de un período de vigilia, se cree que la potencia
delta en el sueño NREM es un buen indicador del proceso S, 234,235 y los somnógenos
como la adenosina pueden ser el equivalente neurobiológico del Proceso S, ya que la
interrupción de la señalización de la adenosina puede mitigar el aumento habitual del
sueño NREM y el intenso poder delta del EEG que se observa después de la privación
del sueño. 210
El proceso C está impulsado por el núcleo supraquiasmático (SCN), el
marcapasos maestro que regula los ritmos circadianos del sueño, la vigilia y la
mayoría de los demás ritmos fisiológicos. 236 La actividad de las neuronas SCN
individuales es sorprendentemente rítmica, especialmente cuando se combina con
otras neuronas SCN. 237 Esta rítmica surge de bucles de retroalimentación positiva y
negativa en la transcripción y traducción de varios genes. 238 Para sincronizar su
actividad con el ciclo ambiental luz-oscuridad, el SCN utiliza información de
luminancia de células ganglionares retinianas fotosensibles que contienen el
fotopigmento melanopsina. 239 Las neuronas SCN luego transmiten estas señales de
tiempo a la zona subparaventricular adyacente, utilizando neuropéptidos como la
prokineticina 2 o
SUEÑO, vol. 34, No. 7, 2011
factor de crecimiento transformante-α. 240,241 Luego, esta señal pasa a través del
núcleo dorsomedial del hipotálamo y a las regiones del cerebro que regulan el
sueño y la vigilia, como el LC, el VLPO y el hipotálamo lateral. 242 El SCN también
regula el ritmo diario de la temperatura corporal y, a través de estos ciclos de
temperatura, el SCN puede incorporar la actividad circadiana en las células de
todo el cuerpo. 243 Los ritmos circadianos están estrechamente relacionados con el
metabolismo, y una ruptura en esta coordinación de los ritmos central y periférico
puede contribuir a la obesidad y la intolerancia a la glucosa que es común en
personas con trastornos del sueño por turnos o sueño insuficiente. 244
CONCLUSIONES
Desde los días de von Economo y luego de Moruzzi y Magoun, se ha aprendido
mucho sobre la neurobiología del sueño y la vigilia. Ahora sabemos que las neuronas
que producen ACh y monoaminas como NE, 5-HT, DA y HA promueven varios
aspectos. de vigilia. Además, las orexinas / hipocretinas ayudan a mantener largos
períodos de vigilia mientras suprimen el sueño REM. El sueño NREM está regulado
principalmente por vías neurales que se originan en el VLPO y otras regiones
preópticas, pero también está influenciado por somnógenos difusibles como la
adenosina. El sueño REM es impulsado por neuronas en la protuberancia que producen
ACh y GABA. Estos descubrimientos proporcionan un marco útil para comprender mejor
los trastornos del sueño y los efectos de los medicamentos sobre el sueño.
Sin embargo, a pesar de estos avances, muchas preguntas de importancia clínica
siguen sin respuesta. ¿Qué falla en estos circuitos para causar parasomnias como el
sonambulismo y los movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño? ¿En
qué condiciones son especialmente necesarios sistemas específicos de promoción del
sueño y la vigilia? ¿Cómo es reconstituyente el sueño? ¿Cuáles son las funciones del
sueño NREM y REM? Sin lugar a dudas, la investigación futura del sueño proporcionará
información útil sobre las causas subyacentes de los trastornos del sueño y conducirá a
terapias nuevas y más poderosas para tratarlos.
EXPRESIONES DE GRATITUD
Los autores agradecen al Dr. P. Valko, D. Kroeger y C. Burgess por sus atentos
comentarios sobre este manuscrito. La redacción de este artículo fue parcialmente
financiada por becas de investigación de los NIH (NS055367, HL095491).
DECLARACIÓN DE DIVULGACIÓN
Este no fue un estudio apoyado por la industria. El Dr. Scammell ha sido consultor de
Merck and Cephalon. El Dr. España no ha manifestado ningún conflicto de intereses
económicos.
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858 Neurobiología del sueño para el médico — España y Scammell