Anemia Del Prematuro

Anemia del prematuro
Dr. Hugo Donato

Prosecretario, Comité de Hematología, Sociedad Argentina de Pediatría
Consultor en Hematología, Servicio de Neonatología,
Sanatorio de la Trinidad, Buenos Aires
Doctor Heber Gustavo Castaæeda

Lic. María Luz Brambilla
Diseño didáctico
Introducción

En los últimos veinticinco años se ha producido un importante y sostenido
ascenso en los porcentajes de supervivencia de los recién nacidos (RN) de pre-
término, en especial los de muy bajo peso de nacimiento (MBPN) (< 1.500 g).
En la actualidad las unidades de terapia intensiva neonatológica de alta com-
plejidad comunican supervivencias del 85-90% para los prematuros de MBPN,
incluso en nuestro país.
Como consecuencia de esta mejoría en la supervivencia a largo plazo, es ca-

da vez mayor el número de neonatos que requieren tratamiento con transfusio-
nes múltiples por padecer anemia del prematuro (AP) y que, por lo tanto, están
expuestos a un mayor riesgo de desarrollar serias complicaciones secundarias.
En esta Unidad didáctica analizaremos la situación de los neonatos de pre-

término expuestos a padecer AP, los tratamientos disponibles en la actualidad
y los criterios transfusionales.
Doctor
Objetivos
Heber Gustavo Castaæeda
• Describir la fisiopatogenia de la anemia del prematuro.
• Identificar a los recién nacidos de pretérmino expuestos a padecer una AP

que requieran un tratamiento específico.
• Analizar cada una de las terapéuticas actuales.

• Adoptar criterios transfusionales estrictos.
• Establecer las indicaciones de nuevas estrategias tendientes a minimizar los

requerimientos transfusionales.
75
Esquema conceptual
ANEMIA DEL PREMATURO
Etiopatogenia
Mecanismos
Tratamiento
Transfusiones
Requerimientos
Hierro
Doctor Heber
Ácido fólico Gustavo Castaæeda
Vitamina E
Eritropoyetina recombinante humana
Ensayos clínicos
Indicaciones
Otras estrategias
Criterios transfusionales
Anemia del prematuro

Etiopatogenia
Para comenzar, debemos definir a qué llamamos anemia del prematuro.
El RN de término presenta en el momento de nacer valores elevados de

hemoglobina (Hb) circulante (media: 16,8 g/dL) como consecuencia de
la hipoxia relativa a que está sometido in utero.

Es sabido que el principal estímulo para la liberación de eritropoyetina
(Epo) es la hipoxia tisular; en situaciones en que la presión parcial de oxígeno
disminuye, las células del intersticio peritubular renal reciben la información
para la síntesis de eritropoyetina y su posterior liberación al plasma para alcanzar
76
la médula ósea, donde actuará sobre las células progenitoras eritropoyéticas
estimulando su proliferación y diferenciación, para poder compensar así la caí-
da de los niveles de oxígeno tisular.
Si bien el mecanismo a través del cual se recibe la información del gra-

do de oxigenación tisular aún no se conoce por completo, se sugiere la
existencia de un sensor de tipo hem proteína con un núcleo central de cobal-
to, que al pasar de la forma oxi a deoxi induce la producción del RNA mensa-
jero de la eritropoyetina.
A partir del nacimiento, y como consecuencia del brusco aumento en la ten-

sión de oxígeno respirada, se produce una inhibición en la secreción de eritro-
poyetina que tiene como consecuencia una caída dramática de la síntesis de
hemoglobina, que alcanza en el segundo día de vida el 50% y en el décimo
día menos del 10% de los valores intrauterinos. El mantenimiento de esta si-
tuación en las semanas siguientes, sumado a la destrucción normal por enve-
jecimiento que van sufriendo los hematíes (que ya de por sí tienen una vida
media acortada con relación al eritrocito del niño mayor), produce una gra-
dual y sostenida disminución de la concentración de hemoglobina circulante,
que alcanza su punto mínimo entre la octava y la décima semanas de vida con
valores que oscilan entre 8,9 y 12,5 (media: 10,7) g/dL. En este momento, y co-
mo respuesta a la hipoxia tisular producida, se reanuda la producción de eri-
tropoyetina, lo que se traduce en un lento ascenso de la hemoglobina circulan-
te que se mantiene durante toda la infancia.
Una síntesis de la fisiopatogenia de este proceso se observa en la figura 1.
Tensión de O2 Destrucción
respirada normal de los Hb circulante
(nacimiento) hematíes
(envejecimiento)
Estimulación de
Inhibición de la
secreción de
eritropoyetina
la síntesis de
eritropoyetina
2,3 DPG Hb circulante Hipoxia tisular

Hb F
Desviación a la Extracción Tensión venosa

derecha de la curva tisular de O2 central de O2
de disociación
Liberación de No hipoxia Frecuencia

O2 por la Hb tisular cardíaca
Fig. 1. Fisiopatogenia de la anemia fisiológica del RN.

77
En los RN de pretérmino la caída de la hemoglobina es más temprana
y más intensa cuanto menor es la edad gestacional (EG) (p. ej., un niño
de 28 a 30 semanas de EG puede presentar a la octava semana de vida una he-
moglobina que oscila entre 7,1 y 9,8 [media: 8,0] g/dL).
Obsérvelo en la figura 2.
19 PN (g)
800-1.000
17 1.001-1.200
1.201-1.400
1.401-1.500
15
1.501-2.000
> 2000
Hb (g/dL)
13
11
5
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26
Edad (semanas)
Semanas
de vida 800-1.000 1.001-1.200 1.201-1.400 1.401-1.500 1.501-2.000 > 2.000
0 16,8
1 17,9
2 16 16,4 16,2 15,6 15,6 17,3
3 15,6
4 10 12,8 13,4 11,7 11 14,2
5 12,7
6 8,7 10,5 10,9 10,5 9,6 11,9

7
8 8 9,1 9,9 9,8 9,8 11,1
9 10,7
10 8 8,5 9,8 9,9 10,1 11,2
78
11
12
13 9,8 9,8 9,8 9,8 10,2 11,3
14
15

16
17 11,3 11,3 11,3 11,3 11,3 11,5
18
19
20
21 11,6 11,6 11,6 11,6 11,8 11,5
22
23
24
25
26 12 12 12 12 11,8 12
Fig. 2. Valores normales de hemoglobina según el peso al nacer.

Por lo tanto, el conocimiento de este peculiar comportamiento y de los valores
mínimos normales con relación a la EG y a la edad cronológica es de fundamen-
tal importancia para no considerar como anemia a un proceso fisiológico. En el
cuadro 1 figuran los valores de referencia para la edad cronológica según la EG.
Cuadro 1. Valores normales de hemoglobina según el peso al nacer
Doctor Heber Gustavo

Peso al nacimiento (g) Castaæeda
Edad < 1.000 1.001-1.500 1.501-2.000 > 2.000
2 semanas 16,0 (13,6) 16,3 (11,3) 14,8 (11,8) 16,6 (13,4)
1 mes 10,0 (6,8) 10,9 (8,7) 11,5 (8,2) 13,9 (10,0)
2 meses 8,0 (7,1) 8,8 (7,1) 9,4 (8,0) 11,2 (9,4)
3 meses 8,9 (7,9) 9,8 (8,9) 10,2 (9,3) 11,5 (9,5)
4 meses 11,3 (9,1) 11,3 (9,1) 11,3 (9,1) 12,2 (10,3)
5 meses 11,6 (10,2) 11,6 (10,2) 11,8 (10,4) 12,4 (10,7)
6 meses 12,0 (9,4) 12,0 (9,4) 11,8 (10,7) 12,6 (11,1)
12 meses 12,3 (11,0) 12,3 (11,0) 12,3 (11,0) 12,3 (11,0)
2 años 12,5 (11,5) 12,5 (11,5) 12,5 (11,5) 12,5 (11,5)
Valor medio y límite inferior normal ( ) expresados en g/dL.

79
Sin embargo, ahora sabemos que por razones todavía desconocidas algunos
RN de pretérmino, fundamentalmente los de MBPN, llegarán a desarrollar una
sintomatología de anemia sin que puedan ser capaces de desencadenar una
respuesta eritropoyética adecuada frente al descenso en la concentración de
hemoglobina y la hipoxia tisular. De esta manera se produce una anemia ca-
racterizada por presentar niveles marcadamente disminuidos de eritropoyeti-
na en relación con el grado de anemia existente, con cantidad normal de pro-
genitores eritropoyéticos –unidades formadoras de brotes eritroides (burst for-
ming unit-erythroid: BFU-E) circulantes y unidades formadoras de colonias eri-
trocitarias (colony-forming unit-erythroid: CFU-E) medulares– que responden
adecuadamente a la estimulación con eritropoyetina.
Ahora bien, ¿podemos entonces decir que la AP es simplemente una

exageración del descenso fisiológico de la hemoglobina?
La respuesta es negativa.
Como puede observarse en la figura 3, los mecanismos involucrados son
múltiples; vamos a analizarlos en detalle.
? Mejor
oxigenación
tisular

Secreción de
eritropoyetina Transfusiones
repetidas
(con Hb adulta)
Síntesis de Anemia
eritrocitos Extracciones
frecuentes
Dilución de
la masa
eritrocitaria
Hemólisis
Crecimiento Destrucción de hematíes Complicaciones

acelerado por envejecimiento (Vida (sepsis, shock, etc.)
media = 30-50 días)

Fig. 3. Mecanismos involucrados en la anemia del prematuro.
80
Todos los niños nacen con valores similares de eritropoyetina circulante,
independientemente de su edad gestacional. Luego del nacimiento, y a dife-
rencia de lo que sucede en los RN de término, en los de pretérmino de MBPN
los niveles de eritropoyetina no aumentan a medida que la concentración de
hemoglobina circulante disminuye; se llega así a una situación en la cual se al-
canzan valores que son de 10 a 100 veces menores que los esperados para el
grado de anemia.
Doctor Heber
En el cuadro 2 se muestran losGustavo Castaæeda
valores de hematócrito (Hto) y eritropoyeti-
na en el momento del nacimiento y durante las primeras 4 semanas de vida en
un grupo de 18 RN de pretérmino de menos de 1.500 g.
Cuadro 2. Dosaje de eritropoyetina durante las primeras 4 semanas de vi-

da en 18 RN de pretérmino de menos de 1.500 g de peso al nacer
Edad Hematócrito Eritropoyetina

(días) (%) (mU/mL)
0 50,3 ± 7,0 18,5 ± 11,2
7 41,3 ± 6,3 14,0 ± 4,9
14 37,2 ± 6,5 13,9 ± 6,4
21 33,1 ± 4,9 15,5 ± 5,0

28 31,9 ± 3,9 15,8 ± 6,5
Aquí podemos observar cómo el valor de hematócrito desciende un 40% en

28 días mientras que los niveles de eritropoyetina circulante se mantienen
constantes durante ese lapso.
Esta falta de correlación entre el descenso de la hemoglobina circulante y

el aumento en la producción de eritropoyetina es más evidente cuanto más de
pretérmino es el niño: Yamashita y col. estudiaron la relación entre los niveles
de hemoglobina y de eritropoyetina en RN de término, RN de pretérmino en-
tre 1.500 y 2.500 g, y RN de pretérmino de menos de 1.500 g. Los autores ob-
servaron que en el primer grupo existía una correlación inversa significativa
entre ambos valores, mientras que en el grupo de RN de pretérmino de me-
nor peso ésta era nula.
La causa precisa por la cual los prematuros presentan esta respuesta inade-
Doctor Heber
cuada sigue sin dilucidar. Entre elGustavo Castaæeda
90 y el 95% de la eritropoyetina que circu-
la en el adulto es sintetizada en las células intersticiales peritubulares del ri-
ñón, mientras que la restante se produce en el hígado, probablemente en las
células de Küpffer.
81
En el feto la situación es inversa, ya que su producción es sobre todo hepá-
tica. En algún momento cercano al parto, todavía no bien definido y que pare-
ce variar de una especie animal a otra, se produce el cambio de síntesis hepá-
tica a renal.
Una explicación posible para esta secreción inadecuada de eritropoyetina

en los RN de MBPN sería que el mecanismo a través del cual su producción
cambia de hepática a renal esté programado para comenzar no antes del tér-
mino de una gestación normal. Si así fuera, los prematuros producirían poca
eritropoyetina debido a que el mecanismo de síntesis hepática es poco sensi-
ble para responder al aumento posnatal de la PO2, y esta situación persistiría
hasta que comenzara la síntesis renal, al alcanzar la edad posconcepcional de
un RN de término.
Este modelo es compatible con la observación expuesta de que a menor EG,

menor es la liberación de eritropoyetina. El concepto de que existe un meca-
nismo hepático relativamente insensible es también avalado por la observa-
ción de que, si bien en los pacientes con extirpación de ambos riñones pueden
detectarse niveles circulantes de eritropoyetina, éstos no llegan a ser suficien-
tes para prevenir la anemia característica de la insuficiencia renal crónica.
Como factor agravante y, debido a las patologías inherentes a su prematu-

rez extrema, estos neonatos son sometidos a reiteradas extracciones de san-
gre para análisis de laboratorio. Así, se ha determinado que los volúmenes de
sangre extraída en las primeras 2 semanas de vida oscilan entre 20 y 40 mL,
cifra que se duplica al calcular las cantidades extraídas hasta la 12ª semana.
En el caso de niños en asistencia respiratoria mecánica, los volúmenes extraí-
dos sólo en los primeros 7 días de vida equivalen al 40-50% de su volemia
(cuadro 3).
Cuadro 3. Volumen de extracciones durante la primera semana de vida en

relación con la asistencia respiratoria mecánica (ARM)
Doctor Heber Gustavo Castaæeda Volumen extraído Extracciones

Pacientes n (mL/semana) (n/semana)
En ARM 8 33,4 ± 8,8 51
Sin ARM 11 9,6 ± 2,2 12
Total 19 19,6 ± 12,6 29

La destrucción eritrocitaria acelerada, ya sea por envejecimiento (conside-
rando una vida media de 30 a 50 días) o por hemólisis secundaria a sus pato-
logías asociadas (sepsis, shock, etc.) es otro factor interviniente en la fisiopa-
togenia de esta AP.
82
En líneas generales, podríamos decir que es posible diferenciar entre
una AP “temprana”, evidenciada en las primeras 2 semanas y deter-
minada fundamentalmente por el volumen de sangre extraída, y una AP
“tardía”, evidenciable más tarde y determinada sobre todo por la falta per-
sistente de una producción adecuada de eritropoyetina en respuesta a la hi-
poxia tisular.

Actividad 1
a. Sintetice en un esquema gráfico los mecanismos que intervienen en la fi-
siopatogenia de la AP.
b. ¿Qué debe tener en cuenta para no considerar como anemia a un proce-

so fisiológico?
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.........................................................................................................................
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c. ¿Podemos decir que la AP es simplemente una exageración del descenso

fisiológico de la hemoglobina? ¿Por qué?
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.........................................................................................................................
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d. En el cuadro donde se muestra el dosaje de eritropoyetina en RN de pre-

término de menos de 1.500 g de peso al nacer, se observa que el valor del he-
matócrito desciende un 40% en 28 días, mientras que los niveles de eritropo-
yetina se mantienen constantes. ¿Qué conclusiones saca usted al respecto?
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83
e. ¿Cuáles son los factores que agravan la AP?
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.........................................................................................................................
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f. ¿Cómo podemos tratar esta anemia?

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Veremos a continuación las estrategias terapéuticas más importantes.

Tratamiento
En la actualidad disponemos de varios elementos que pueden, en menor o
mayor medida, influir en la anemia del prematuro:
• transfusiones,
• hierro,
• ácido fólico,
• vitamina E,
• eritropoyetina recombinante humana.
Nos referiremos a continuación al papel que puede desempeñar cada uno

de ellos.
Transfusiones
Doctor Heber
Como consecuencia Gustavo
de los mecanismos mencionados, losCastaæeda
RN de pretérmi-
no de MBPN han pasado a ser uno de los principales grupos de pacientes ex-
puestos a recibir transfusiones en forma masiva.
La totalidad de los prematuros de 24 a 27 semanas de edad gestacional re-

ciben al menos una transfusión durante las primeras 2 semanas de vida, y más
del 80% de ellos recibirán transfusiones más tarde, entre la tercera y la octa-
va semanas de vida; este requerimiento transfusional disminuye al 45% –con
incidencias similares durante las primeras 2 semanas y posteriormente– en los
RN de pretérmino de 28 a 31 semanas de edad gestacional, y a menos del 5%
en los niños de 32 a 35 semanas.
84
Obsérvelo en la figura 4.
Edad
gestacional
100
24-27 s
28-32 s
Doctor Heber Gustavo Castaæeda80

33-36 s
Niños transfundidos (%)
60
40
Doctor Heber Gustavo Castaæeda20
0
Semanas 1 y 2 Semanas 3 a 8

24-27 s 28-32 s 33-36 s
Semanas 1 y 2 100 48 11
Semanas 3 a 8 81 48 5
Fig. 4. Requerimiento transfusional en RN de pretérmino.

Casi todos los estudios publicados en RN de pretérmino de menos de 1.500 g
relatan promedios de 5 a 10 transfusiones por niño, dos terceras partes de las
cuales se administran en el transcurso de las primeras 2 semanas de vida. Du-
rante ese período los volúmenes transfundidos oscilan entre 10 y 80 mL/kg y,
en cerca de la mitad de los niños, llegan a exceder su propia volemia.
85
Sin embargo, debemos tener en cuenta que aun persisten controversias con
respecto a las indicaciones adecuadas para transfundir glóbulos rojos sedimen-
tados (GRS) en el RN pretérmino de MBPN, ya que los criterios para definir
anemia por el nivel de hemoglobina circulante o por los signos clínicos atribui-
bles a ésta suelen ser arbitrarios.
Esto lleva a que muchas veces se adopten prácticas transfusionales de-

Doctor masiadoHeber Gustavo
liberales y sin mayor Castaæeda
fundamento fisiopatológico, lo que da co-
mo resultado requerimientos transfusionales inaceptablemente elevados. Pero
sabemos ahora que, utilizando criterios transfusionales muy estrictos, como los
establecidos por el grupo cooperativo norteamericano, es posible reducir de
manera considerable la incidencia señalada.
En dicho estudio, el requerimiento transfusional tardío (a partir de la tercera

semana de vida) fue de 1,6 transfusiones por niño.
En nuestro grupo multicéntrico, utilizando los mismos criterios algo modi-
ficados, el total de transfusiones recibidas por 114 RN de menos de 1.250 g
durante las primeras 8 semanas de vida fue de 1,8 por paciente:
HTO 31-35% Si recibe más de 35% de oxígeno suplementario

por máscara
Intubado en CPAP o asistencia respiratoria mecá-
Doctor Heber Gustavo Castaæeda nica con presión media de vías aéreas > 6-8 cm
H2O
HTO 21-30% Si recibe menos de 35% de oxígeno suplementa-

rio por máscara
Intubado en CPAP o asistencia respiratoria mecá-
nica con presión media de vías aéreas < 6 cm
H2O
Doctor Heber Gustavo Castaæeda Apnea y bradicardia significativas (> 9 episodios
en 12 horas o 2 episodios en 24 horas que re-
quieran ventilación con bolseo y máscara)
mientras está recibiendo dosis terapéuticas de
metilxantinas
Taquicardia > 180 por minuto o taquipnea
> 80 por minuto persistentes durante 24 horas
Aumento de peso < 10 g/día observado después
de 4 días de recibir aporte > 100 kcal/kg/día
Doctor Heber Gustavo Castaæeda Si debe ser sometido a cirugía
HTO < 21% Asintomático con reticulocitos < 1%
86
• Transfundir con cualquier valor de hematócrito si sobreviene shock
hipovolémico.
• No transfundir:
• Para sustituir la sangre extraída para análisis de laboratorio.
• Por hematócrito bajo solamente.

Es probable que dentro de estos criterios, la falta de reposición rutinaria de
los volúmenes de sangre extraídos para estudios de laboratorio haya sido el
factor de mayor influencia sobre esta importante reducción.
Más allá de la cantidad, hay que tener en cuenta que toda transfusión
conlleva el riesgo de numerosas complicaciones.
Alrededor del 3% de los niños transfundidos presentarán reacciones adver-
sas inmediatas severas (fiebre, reacción alérgica, crisis hemolítica, etc.) y otro
porcentaje desarrollará complicaciones posteriores, sobre todo infecciosas.
Éstos son algunos de los riesgos transfusionales en el período neonatal.
INFECCIONES Sífilis
Chagas
Doctor Heber Gustavo Castaæeda Hepatitis B
Hepatitis C
HIV
HTLV I/II
CMV
EBV
Kreutzer-Jacob
Doctor Heber Gustavo Castaæeda Hepatitis G, etc.
TRASTORNOS METABÓLICOS Sobrecarga de líquidos

Hiperpotasemia
Hipocalemia
Hipernatremia
Hipofosfatemia
Hipoglucemia
Doctor Heber Gustavo Castaæeda Hiperglucemia
TRASTORNOS INMUNOLÓGICOS Enfermedad injerto vs huésped

Activación del antígeno T
Aloinmunización
87
En la actualidad, se estima que la incidencia de hepatitis B postransfusional
es de alrededor de 1 por 10.000. Así, el virus de la hepatitis C (HCV) se ha
transformado en el principal agente productor de hepatitis postransfusional, al-
canza una incidencia del 10% en los pacientes politransfundidos y es respon-
sable del 90% de todas las hepatitis asociadas a transfusiones. La prevalencia
del HCV en donantes voluntarios de sangre se estima en 0,6%. La posibilidad
actual de transmisión del virus de inmunodeficiencia humana (HIV) por vía
transfusional es de alrededor de 1 por millón. El HTLV-1, retrovirus relaciona-
do con la leucemia-linfoma T del adulto (LLTA) y la paraparesia espástica tro-
pical, ha surgido últimamente como un importante agente transmisible por vía
transfusional. Su prevalencia se estima entre 0,03 y 0,9% (aunque en algunas
regiones de América del Sur llega a cifras tan elevadas como 4,9%). Ya se han
comunicado los primeros casos de LLTA postransfusional en nuestro país. La in-
fección perinatal por CMV, en franca disminución en los últimos veinte años,
sigue sin embargo produciendo una morbimortalidad importante en RN de pre-
término de menos de 1.500 g.
En definitiva, para disminuir el riesgo de posibles complicaciones, toda
transfusión realizada en el período neonatal debería:
• Tener serología de rutina (VDRL, hepatitis, HIV, etc.) negativa.

• Tener serología para CMV negativa.
• Ser realizada con filtración para leucocitos.
• Ser irradiada previamente.
• La forma habitual de efectuar las transfusiones consiste en administrar
10 a 15 mL/kg de GRS (Hto de 70 a 90%), a pasar por infusión en un
lapso de 2 a 4 horas. La mezcla anticoagulante usada para recolectar la
sangre no ofrece riesgos para los prematuros pequeños, teniendo en
cuenta la escasa cantidad de líquido extracelular que recibe el paciente
con valores tan elevados de hematócrito y la lenta velocidad de infusión.
• Durante muchos años se consideró que el uso de GRS relativamente
frescos (menos de 7 días de recolectados) era imprescindible, dado los
riesgos que implicaban el aumento del potasio plasmático y la caída
del 2,3-disfosfoglicerato intraeritrocitario que se producen con el enve-
jecimiento de los hematíes almacenados. Sin embargo, la cantidad de
potasio administrable resultante en estas condiciones es de 0,15 mEq,
infundido en forma muy lenta; comparado con el requerimiento diario
habitual de 2 a 3 mEq/kg, el riesgo es ínfimo.
Por otra parte, si bien la depleción de 2,3-difosfoglicerato intraeritrocitario

es total a los 21 días de almacenamiento, también es cierto que se regenera con
rapidez (en cuestión de horas) en los GRS luego de la transfusión; por lo tanto,
tampoco es una limitación para el uso de hematíes envejecidos.
88
Actividad 2
a. ¿Cuáles son los requerimientos transfusionales en los RN de pretérmino?

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b. ¿Cuál es el criterio para transfundir si sobreviene un shock hipovolémico?

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Doctor
c. ¿CuándoHeber Gustavo Castaæeda
no está indicado transfundir?
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.........................................................................................................................
d. ¿Cuáles son los riesgos que conlleva una transfusión en el período neo-
natal?
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Hierro
Sabemos que los RN de pretérmino presentan reservas de hierro disminui-
das, menores cuanto menor sea la edad gestacional, ya que la acumulación de
hierro en los depósitos (sobre todo en el hígado) se realiza en los últimos 2 me-
ses de vida intrauterina.
Pero es importante destacar que el hierro sólo comenzará a utilizarse

en la fase de reactivación de la eritropoyesis, es decir, luego de alcan-
zado el nadir más bajo de los niveles de hemoglobina circulante.
Hasta ese momento, y dado que, como ya dijimos, la eritropoyesis está in-
hibida, la utilización de hierro es mínima.
89
Por lo tanto, debe quedar claro que la intensidad de la AP no es influi-
da por la administración o no de hierro.
Sin embargo, todo RN de pretérmino debe recibir hierro en forma profilác-

tica para tener depósitos adecuados cuando comience la reactivación de la eri-
tropoyesis, ya que de no ser así presentará posteriormente una anemia ferro-
pénica. Las dosis y el momento de comenzar su administración varían según
la edad gestacional.
Veamos a continuación la profilaxis de la ferropenia en los RN de pretérmino.
• RN de pretérmino de 1.500 a 2.500 g

2 mg/kg/día, comenzando no después del segundo mes y hasta los
12 meses.
• RN de pretérmino de 800 a 1.500 g

Doctor Heber
3 a 4 mg/kg/día,
12 meses.
comenzandoGustavo Castaæeda
no después del primer mes y hasta los
• RN de pretérmino de menos de 800 g

5 a 6 mg/kg/día, comenzando no después del primer mes y hasta los
12 meses.
Doctor Heber
Actividad 3 Gustavo Castaæeda
a. La intensidad de la AP, ¿es influida por la administración de hierro?
¿Por qué?
.........................................................................................................................
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b. Sintetice la profilaxis de la ferropenia en los RN prematuros.

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90
Ácido fólico
Aunque alrededor del 70% de los RN de pretérmino llegan a tener valores
de folatos por debajo de lo normal, la aparición de anemia megaloblástica por
déficit de folatos es excepcional y suele observarse cuando coexisten factores
agravantes (diarrea prolongada, etc.).
Asimismo, dada su inocuidad y óptima tolerancia, siempre es conveniente

su administración.
• El requerimiento diario normal es de 20 a 50 µg (cantidad conteni-

da en 500 cm3 de fórmula maternizada) por lo que, desde el punto
de vista práctico, es más que suficiente la administración de 1 mg
por día por vía oral.

Actividad 4
Señale si la siguiente afirmación es verdadera o falsa y justifique su respues-
ta: “La aparición de anemia megaloblástica por déficit de folatos es muy fre-
cuente”.

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Vitamina E

La vitamina E es un potente agente antioxidante. Una de sus funciones
es proteger la membrana eritrocitaria de la peroxidación lipídica. En los
RN de pretérmino, sobre todo los de MBPN, los niveles plasmáticos y tisula-
res están disminuidos, por lo que sus eritrocitos son anormalmente suscepti-
bles a la lisis por peroxidación.
Hace más de treinta años, Oski y Barnes describieron por primera vez el
Doctor
cuadro clínicoHeber Gustavo
y de laboratorio de Castaæeda
la así llamada anemia por déficit de vita-
mina E. Los estudios posteriores permitieron inferir que esta susceptibilidad a
la peroxidación estaba aumentada en los niños que presentaban el cuadro
descrito, por las altas concentraciones de ácido linoleico en las fórmulas en-
tonces utilizadas (que incrementaba su cantidad en la composición lipídica de
91
la membrana del glóbulo rojo, ya que ésta está en relación directa con el ti-
po de ácidos grasos de la dieta) y por la administración de hierro (agente co-
factor en la peroxidación).
Sin embargo, las fórmulas modernas, así como la leche materna, contienen
cantidades suficientemente bajas de ácido linoleico y elevadas de vitamina E,
de manera tal que la relación vitamina E: ácido linoleico excede los 0,6 mg/g,
nivel en el cual la deficiencia de vitamina E no se manifiesta.
Basados en estos datos, Zipurski y col. realizaron en 1987 un estudio de
178 prematuros de menos de 1.500 g, distribuidos aleatoriamente para recibir
α-tocoferol (25 UI/día) o placebo durante 6 semanas; además, todos fueron ali-
mentados con fórmulas que contenían menos de 12% de ácido linoleico y no
se les administró hierro suplementario. A las 6 semanas, no hubo diferencias
entre ambos grupos en la concentración de la hemoglobina circulante, el re-
cuento reticulocitario, la morfología eritrocitaria, la masa globular total, el vo-
lumen de sangre transfundido o el recuento plaquetario.
Los autores llegaron a la conclusión de que, con las fórmulas actuales,

no hay evidencia de que la administración extra de vitamina E sea de
utilidad para prevenir la AP.

Por lo tanto, y considerando además que la vitamina E tiene varios po-
sibles efectos tóxicos (hepatomegalia, agregación plaquetaria, enteroco-
litis necrosante, etc.), su administración rutinaria en los prematuros no está in-
dicada en el presente.

Actividad 5
a. La administración de vitamina E, ¿sirve para prevenir la AP? ¿Por qué?
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92
Eritropoyetina recombinante humana
En la búsqueda de alternativas a la terapia transfusional, entre 1987 y 1990
se establecieron los fundamentos teóricos y fisiopatológicos necesarios para
justificar la utilización de eritropoyetina recombinante humana.
Una vez comprobado que la síntesis inadecuada de eritropoyetina era uno

de los mecanismos principales en la patogenia de la AP, Shannon y col. y
Rhondeau y col. demostraron que los progenitores eritropoyéticos de los RN
de pretérmino de MBPN respondían adecuadamente a la estimulación con eri-
tropoyetina recombinante humana. Los trabajos posteriores de Stockmann, Ch-
ristensen, Phibbs y Shannon permitieron establecer los lineamientos teóricos
generales para aplicar en los ensayos clínicos en preparación, quedando así
planteados varios interrogantes:
• ¿Es inocua?
•
•
¿Actúa en vivo?
¿Cuál es la dosis óptima?
• ¿Cuándo debe comenzarse el tratamiento?
• ¿Cuándo debe detenerse el tratamiento?
• ¿Cuáles son los requerimientos nutricionales óptimos necesarios (hierro, vi-
tamina E, ácido fólico, proteínas)?
• ¿Qué sucede con la eritropoyetina endógena al suspender el tratamiento?
• ¿Afecta a las otras líneas hemopoyéticas?
• ¿Se desarrollarán anticuerpos antieritropoyetina?
• ¿Cuál es el costo?
Como veremos a continuación, si bien se han realizado enormes progresos

en la investigación, aún no se ha alcanzado una respuesta definitiva para algu-
nos de estos interrogantes.
Ensayos clínicos
Doctor Heber
Como culminación Gustavo
de este proceso, en 1990 Halperin y Castaæeda
col. comunicaron
el primer ensayo clínico. En un estudio piloto no controlado, administraron
eritropoyetina recombinante humana en dosis entre 75 y 300 UI/kg/semana a
7 RN de pretérmino de MBPN y obtuvieron como resultado un pico reticuloci-
tario entre la segunda y la tercera semanas de tratamiento, incremento del vo-
lumen eritrocitario total circulante y corrección o estabilización de la anemia
en 6 pacientes. Sin embargo, en 3 de los respondedores se produjo un descen-
so secundario del hematócrito durante la terapia o después de su suspensión.
La conclusión fue que el efecto podría estar influido por una variedad
de factores, entre los cuales la disponibilidad de hierro desempeñaría
un importante papel.
93
Entre 1991 y 1992, se dieron a conocer los resultados de la “primera gene-
ración” de ensayos clínicos caracterizados por utilizar las dosis de eritropoye-
tina recombinante humana habitualmente usadas en la insuficiencia renal cró-
nica (10 a 500 UI/kg/semana), comienzo del tratamiento entre la segunda y la
tercera semanas de vida y suplemento de hierro inferior a 3 mg/kg/día. Los re-
sultados se presentan en el cuadro 4.

Neutro-
penia
No
Sí
Sí
Sí
transfu-
Menos
siones
No
No
No
Efecto sobre
?
de Hb y de reticu-
Aumento Aumento
locitos

No
Sí
Sí
Sí
Hto
No
No
No
No
Cuadro 4. Ensayos clínicos con eritropoyetina recombinante humana
21-70 días
10-35 días
25-59 días
21-35 días
comienzo
Edad
al

(mg/kg/día)
hierro
Dosis
2-8
2
3
600 × 3 semanas
200 × 6 semanas
10-200 × 4 se-
75-600 × 4 se-
eritropoyetina
(UI/kg/sem)

manas
manas
Dosis
Placebo: 10
Control: 66
Población
estudiada
Trans: 9
Epo: 10
Epo: 10
Epo: 16
Epo: 18

Ohls y Christen-
Shannon y col.,
Halperín y col.,
Beck y col.,
sen, 1991
Autor
1991
1991
1992
94
Analicemos este cuadro.
En ninguno de estos estudios se observó un ascenso en los valores del he-

matócrito, pero en la mayoría se evidenció una respuesta reticulocitaria de al-
guna magnitud en respuesta al tratamiento. Sin embargo, en ninguno se pudo
demostrar una disminución en el requerimiento transfusional.
Doctor Heber
La conclusión Gustavo
de estos primeros Castaæeda
trabajos fue que la administración de
eritropoyetina recombinante humana en dosis menores de 500 UI/kg/se-
mana no induce una respuesta reticulocitaria significativa y no tiene efecto so-
bre el requerimiento transfusional, mientras que su uso en dosis de 300 a 500
UI/kg/semana sí produce una respuesta reticulocitaria importante, pero que no
es suficiente como para disminuir dicho requerimiento transfusional.
Doctor
Entre 1993 Heber Gustavo
y 1995 se publicó una “segunda generación”Castaæeda
de ensayos clíni-
cos realizados, en general, con dosis de eritropoyetina recombinante humana
mayores (500 a 1.250 UI/kg/semana) y con suplemento de hierro mayor de
3 mg/kg/día. Pudo evidenciarse en todos un aumento de reticulocitos y una
disminución significativa en la cantidad de transfusiones recibidas.
En el cuadro 5 pueden observarse los resultados de los principales estudios

de esta serie.
95

96
Efecto sobre
Dosis Edad Aumento Aumento Menos

Población Dosis Epo hierro al de Hb y de transfu-
Autor estudiada (UI/kg/sem) (mg/kg/día) comienzo Hto reticulocitos siones Neutropenia
Soubasi y col., Epo: 25 300 × 6 semanas 3 7 días No Sí No No

1993 Control: 19
Emmerson y col., Epo: 16 100-300 × 5 sema- 6 (inicio 7 días No Sí Sí No

1993 Placebo: 8 nas día 28)
Messer y col., 1993 Epo (a): 10 (a) 300 3 a 15 gradual 10 días Sí Sí Sí No

Epo (b): 11 (b) 600
Epo (c): 10 (c) 900
Control: 20 × 8 semanas
Meyer y col., 1994 Epo: 40 600 × 6 semanas 2a6 15-56 días Sí Sí Sí No

Placebo: 40 (según ferritina)
Donato y col., Epo (a): 8 (a) 150 6 21 días No Sí Sí No

1994 Epo (b): 8 (b) 300
Epo (c): 7 (c) 750 × 8 semanas
Placebo: 9
Shannon y col., Epo: 77 500 × 6 semanas 6 24 días Sí Sí Sí No

1995 Placebo: 80
Detengámonos en el análisis de este cuadro:
El análisis de los datos lleva a la conclusión de que la administración de eri-

tropoyetina recombinante humana en dosis superiores a 500 UI/kg/semana,
complementada con hierro a no menos de 6 mg/kg/día induce una estimula-
ción marcada de la eritropoyesis y disminuye de manera significativa el reque-
rimiento transfusional aún cuando persisten controversias sobre este último
aspecto.*
• Comenzar el tratamiento a las 2 o 3 semanas de vida y continuarlo
durante 6 a 8 semanas parece el esquema más efectivo.
Detallaremos a continuación los lineamientos para comenzar un protocolo

de tratamiento con eritropoyetina recombinante humana.
Doctor Heber
Cuadro 6. Esquema terapéuticoGustavo Castaæeda
• Eritropoyetina recombinante humana 250-300 UI/kg/dosis, 3 veces por se-

✓ Dosis mana o 100-150 UI/kg/dosis,
5 veces por semana
✓ Vía de administración Subcutánea o intravenosa
✓ Duración del tratamiento

Doctor Heber Gustavo Castaæeda 6-8 semanas
• Suplementos nutricionales
(comenzar simultáneamente con la
eritropoyetina recombinante humana)
✓ Hierro 6 mg/kg/día por vía oral o una dosis

equivalente por vía intravenosa

✓ Ácido fólico (opcional) 1-2 mg/día, por vía oral
✓ Vitamina E (opcional) 5-20 mg/día, por vía oral
Sin embargo, aún no está claramente establecida la utilidad de su administra-

ción desde las primeras horas de vida para disminuir el requerimiento transfu-
sional en las primeras 2 semanas, durante las cuales el principal factor causan-
te de la anemia es la magnitud de las extracciones para análisis de laboratorio.
Los pocos trabajos publicados sugieren su utilidad, pero la interpretación de
sus resultados sigue siendo controversial.
Veámoslo en el cuadro 7.
(*) Las opiniones vertidas por el autor sobre la administración de la eritropoyetina no
son compartidas por la Dirección del PRONEO.
97

98
Transfusiones/pacientes
Dosis Edad
Peso al Población Dosis Epo hierro al
Autor nacimiento estudiada (UI/kg/sem) (mg/kg/día) comienzo Epo No Epo
Carnielli y col., < 1.750 g Epo: 11 1.200 3 2 días 0,8 3,1

1992 Control: 11
Maier y col., < 1.500 g Epo: 120 750 × 6 semanas 2 3 días 0,9 1,3
1994 Control: 121
Ohls y col., < 1.500 g Epo: 10 1.400 × 2 semanas 6 1 día 0,2 1,4
1995 Placebo: 10
Ohls y col., < 750 g Epo: 15 1.400 × 2 semanas 1 1-3 días 0,7 4,7
1997 Placebo: 13
Los resultados del estudio realizado por Carnielli y col. están muy influidos
por el elevado peso de la población estudiada, la exclusión de los niños más
graves, los criterios transfusionales liberales adoptados y la falta de administra-
ción de hierro a los niños del grupo control.
En el estudio cooperativo europeo, el más numeroso, no hubo grupo pla-

cebo, y los pacientes más graves también fueron excluidos del protocolo. La
importancia de los estudios de Ohls y col. queda limitada por el pequeño ta-
maño de las poblaciones estudiadas y el corto tiempo de seguimiento poste-
rior (3 semanas).
En nuestro estudio cooperativo, comparamos los resultados del comienzo tem-

prano de la administración de eritropoyetina recombinante humana (48–72 horas
de vida) con el comienzo habitual a los 15 días de vida. Observamos que no mo-
dificó ni la cantidad de transfusiones recibidas durante las primeras 2 semanas
ni el requerimiento transfusional total a lo largo de 8 semanas.
• Por lo tanto, no se justifica la administración sistemática temprana de
eritropoyetina recombinante humana a todos los RN pretérmino con
peso de nacimiento inferior a 1.250 g.
No obstante, sabemos que las necesidades transfusionales están fuertemen-

te correlacionadas con el volumen de sangre extraída y éste, a su vez, está en
relación con el menor peso de nacimiento, la edad posnatal temprana y la se-
veridad de las enfermedades intercurrentes; como consecuencia, los prematu-
ros más pequeños y más enfermos necesitan transfusiones con mayor frecuen-
cia. Dentro del estudio, al comparar el requerimiento transfusional en el sub-
grupo de pacientes de menos de 800 g y con pérdidas por extracción mayores
de 30 mL/kg, se observó una disminución significativa en el número total de
transfusiones en los niños que habían comenzado a recibir eritropoyetina en
forma temprana en comparación con los que la habían comenzado a recibir
tardíamente (3,4 vs 5,4 transfusiones por paciente).
Si bien estos resultados indicarían que el uso temprano de eritropoyeti-

na recombinante humana parece estar indicado en esta población de
RN de pretérmino extremos, se deben aun esperar otros resultados confirmato-
rios para poder afirmar esa hipótesis.

Si se analiza todo lo expuesto hasta aquí sobre el tratamiento con eritropo-
yetina recombinante humana y se consideran las dosis habitualmente usadas
en otras patologías (desde 75 hasta 450 UI/kg/semana) surge una pregunta:
¿Por qué es necesario utilizar dosis tan elevadas en el RN de pretérmino?
99
Hay varias explicaciones posibles para justificarlo.
En primer lugar, la cantidad de sangre extraída para determinaciones de la-

boratorio, la supervivencia eritrocitaria acortada y la rápida velocidad de cre-
cimiento que tienen estos niños demandan una producción eritrocitaria au-
mentada –en relación con la del niño mayor o la del adulto– para poder alcan-
zar un nivel adecuado de hemoglobina.
Doctor
En segundoHeber
lugar, existen datosGustavo Castaæeda
experimentales que apoyan la hipótesis de
que son necesarias altas dosis de eritropoyetina recombinante humana pa-
ra alcanzar un nivel terapéutico adecuado en los neonatos. Estudios efectua-
dos en animales recién nacidos demostraron que en ellos la eritropoyetina
tiene mayor depuración plasmática, vida media acortada, mayor velocidad
de producción y volumen de distribución aumentado, en comparación con
los adultos.
Doctor Heber
Los resultados Gustavo
obtenidos en neonatos Castaæeda
humanos no hipóxicos confirmaron
que la velocidad de desaparición de la eritropoyetina plasmática luego del na-
cimiento es el doble de rápida que en los adultos. Se ha especulado con la hi-
pótesis de que la existencia de un volumen de distribución aumentado podría
hacer que los progenitores hemopoyéticos “blanco” quedaran expuestos a me-
nor cantidad de eritropoyetina recombinante humana. Así, como las CFU-E son
las que presentan mayor sensibilidad a la estimulación por eritropoyetina, do-
sis bajas de eritropoyetina recombinante humana serían suficientes para indu-
cir su proliferación y diferenciación, pero no para reclutar a las más primiti-
vas BFU-E.
Ahora bien, cuando sea preciso comenzar un tratamiento con eritropo-

yetina recombinante humana en un RN de pretérmino de MBPN, debe-
mos tener muy en cuenta algunos aspectos importantes relacionados con los
suplementos nutricionales necesarios para que sea efectivo.

Existe coincidencia general en que la existencia de niveles subóptimos de
hierro en el momento de comenzar el tratamiento, consecuencia de depósi-
tos deplecionados al nacimiento y de pérdida adicional debida a extracciones
de sangre excesivas, es uno de los principales factores limitantes de la efica-
cia de la eritropoyetina recombinante humana en los RN de MBPN.
100
Si bien algunos aspectos relativos a vía de administración, el momento de
comienzo y los controles de laboratorio adecuados permanecen aún en discu-
sión, podemos afirmar que:
• La cantidad de hierro que debe administrarse para complementar

un tratamiento con eritropoyetina recombinante humana a dosis
elevadas no debe ser inferior a 6 mg/kg/día. La administración es
igualmente efectiva e inocua tanto por vía oral como por vía intra-
venosa.
• También hay que destacar que su indicación temprana, desde los pri-
meros 7 días de vida, ha demostrado ser bien tolerada y carente de
efectos adversos de importancia.
DoctorPasando a Heber Gustavo

otro aspecto, es sabido Castaæeda
que las anemias hemolíticas, indepen-
dientemente de su etiología, tienen requerimientos aumentados de ácido fóli-
co para poder sostener una eritropoyesis que está varias veces aumentada con
respecto a la normal.
• Creemos que el mismo razonamiento es válido para la eritropoyesis in-

crementada inducida por eritropoyetina recombinante humana. Por tal
motivo, administramos suplementos elevados (2 mg/día) de ácido fó-
lico a los prematuros tratados.
El significado real de este aporte deberá ser dilucidado en un futuro, pero ya

existen datos concernientes a la concentración de folato intracelular en hema-
tíes recién formados de RN de pretérmino de MBPN en tratamiento con eritro-
poyetina recombinante humana que parecen confirmar esta hipótesis.
Doctor Heber
Para finalizar, Gustavo
debemos responder a este interrogante: ¿esCastaæeda
necesaria la uti-
lización de vitamina E?
Muchos autores consideraron necesario administrarla en sus estudios con

eritropoyetina recombinante humana teniendo en cuenta que estos niños tie-
nen bajas concentraciones séricas de vitamina E y reciben hierro en dosis re-
lativamente altas y desde edad temprana.
Doctor Heber
Por el contrario, Gustavo
otros autores decidieron no administrarlaCastaæeda
junto con la eri-
tropoyetina recombinante humana, ya sea por no considerarlo necesario de
acuerdo con lo demostrado por Zipurski y col., o para evitar el riesgo de ex-
poner a los pacientes a alguna de sus posibles toxicidades.
101
Analizando desde este punto de vista todos los estudios publicados, no
se han encontrado diferencias entre los resultados obtenidos con su uso
o sin él, y tampoco se describieron cuadros asimilables a la anemia por déficit
de vitamina E en los ensayos en que ésta no se ha utilizado. En nuestra opinión,
su administración no es necesaria.
Doctor
Uno de losHeber
mayores reparos al Gustavo Castaæeda
comenzar los estudios clínicos con eritropo-
yetina recombinante humana en RN era la de los probables efectos adversos.
Dado que los hematíes, los granulocitos y las plaquetas derivan de una misma
célula madre hemopoyética pluripotencial (stem-cell), se planteó la posibili-
dad de que la marcada estimulación de la eritropoyesis inducida por la eritro-
poyetina recombinante humana podría producir una disminución recíproca de
la granulocitopoyesis y la trombopoyesis, a través de un mecanismo de com-
petición por estas “células madre”.
Doctor
De hecho,Heber Gustavo
algunos de los primeros Castaæeda
estudios clínicos describían una dis-
minución del recuento absoluto de neutrófilos como consecuencia del tra-
tamiento con eritropoyetina recombinante humana en RN de MBPN, y algu-
nos autores llegaron a calificar a la neutropenia como el mayor efecto ad-
verso de dicha terapia. Sin embargo, los estudios posteriores no mostraron
una caída significativa del recuento de neutrófilos asociada al tratamiento;
más aún, algunos estudios demostraron que la incidencia de neutropenia
era similar en niños tratados con placebo o con eritropoyetina recombi-
nante humana.
En nuestro primer estudio la incidencia de recuento absoluto de neutrófilos

menor de 500 por mm3 fue de 2/23 (8,7%) niños tratados con eritropoyetina re-
combinante humana vs 1/7 (14,3%) en los tratados con placebo, mientras que
el estudio cooperativo norteamericano informó una neutropenia menor de
1.000 por mm3 en 15/77 (19,4%) niños tratados vs 17/80 (21,2%) en los que
recibían placebo.
De acuerdo con estos resultados, una disminución del recuento absolu-
to de neutrófilos durante los primeros meses de vida parece ser normal
en los RN de pretérmino de MBPN.
Con respecto a la trombopoyesis, y contrariamente a lo que se suponía, al-

gunos resultados informaron trombocitosis (plaquetas > 500 × 109/litro) como
consecuencia del tratamiento con eritropoyetina recombinante humana. La ex-
plicación para esta observación aun no está clara, pero podría deberse a las si-
militudes estructurales y funcionales existentes entre la eritropoyetina y la
trombopoyetina.
102
Hasta la fecha, todos los estudios publicados coinciden en lo relativo a la
inocuidad de la eritropoyetina recombinante humana, independientemente de
la dosis administrada:
• No se describió hipertensión arterial, convulsiones ni disfunción de órga-

nos.
• No se produjeron aumentos excesivos en los valores de hematócrito, que
podrían llevar a un incremento excesivo de la viscosidad sanguínea.
• No hubo reacciones locales severas en el sitio de la inyección.
• La administración por vía intravenosa tampoco se asoció con ninguna ma-
nifestación adversa.
La única observación que debe tenerse en cuenta es la realizada por

Emmerson y col.: 2 de sus 16 pacientes tratados con eritropoyetina re-
combinante humana fallecieron de muerte súbita 4 semanas después de haber
finalizado el tratamiento. Sin embargo, no fue posible establecer ninguna rela-
ción causa-efecto y este hecho no se repitió en ninguno de los numerosos es-
tudios realizados hasta la fecha.
Dado que se sabe que los RN de MBPN tienen un riesgo de sufrir un síndro-
me de muerte súbita infantil mucho mayor que los demás niños, este hallaz-
go parece haber sido puramente casual.
Doctor
Otro efectoHeber
no deseado posibleGustavo Castaæeda
de obtener durante el tratamiento era que la
administración de eritropoyetina recombinante humana llevara a una inhibi-
ción de la producción de eritropoyetina endógena. El hecho de que varios en-
sayos hayan demostrado que los niveles séricos basales de eritropoyetina son
similares en los pacientes tratados que en los no tratados ha descartado esa po-
sibilidad. Tampoco se comunicó hasta ahora la aparición de anticuerpos anti-
eritropoyetina en RN.

Otras medidas
De acuerdo con lo expuesto y comprendiendo el importante progreso que
significó el tratamiento con eritropoyetina recombinante humana en el ma-
nejo de la AP, su uso no debe hacer olvidar la necesidad de adoptar otras
estrategias útiles para reducir de manera significativa el número de trans-
fusiones.
Los datos comunicados por la Universidad de Iowa son demostrativos de la
importancia que pueden adquirir otros factores que no sean el tratamiento far-
macológico con eritropoyetina recombinante humana. Allí, el porcentaje de
prematuros de menos de 1.500 g que recibieron transfusiones disminuyó de
103
78% en 1989, a 52% en 1991 y a 32% en 1993. La cantidad de transfusiones
por paciente durante el mismo período se redujo de 10,0 a 4,5. Este descenso
se atribuyó a la conjunción de varios factores, como la incorporación del tra-
tamiento con surfactante, el uso de mejores respiradores, la extracción de me-
nores volúmenes de sangre para laboratorio y la aplicación de criterios trans-
fusionales más conservadores.
Doctor
Desde Heber
este punto de vista, Gustavo
algunos autores siguen aúnCastaæeda
sin aceptar la in-
dicación de la eritropoyetina recombinante humana como tratamiento
de rutina en la AP, destacando los nuevos aportes que podrían minimizar la ex-
posición de estos prematuros a los hemoderivados.
A continuación presentamos las estrategias para reducir las transfusiones:

Disminuir el número y el volumen Utilizar micrométodos que requieran
de extracciones para estudios de menor volumen
laboratorio Efectuar monitoreos no invasivos
Eliminar los análisis no imprescindibles
Establecer criterios transfusionales No transfundir para reposición

más estrictos Replantear las indicaciones
Disminuir la incidencia de enfermedad Corticoides a la madre
respiratoria mediante Surfactante
Óptima asistencia respiratoria mecánica
Óxido nítrico
¿Clampleo tardío del cordón umbilical?

Utilización de eritropoyetina
recombinante humana
A partir de la tercera semana de vida
¿Precozmente?
Nuevas prácticas transfusionales Donante limitado

Autotransfusión con sangre de placenta
104
Analicemos estas estrategias:
La utilización de microtécnicas de laboratorio que requieran cada vez me-

nor cantidad de sangre es sumamente importante, como también el reemplazo
de algunas determinaciones de laboratorio por técnicas de monitoreo transcu-
táneo (oxígeno, anhídrido carbónico, saturación).
La eliminación de estudios “de rutina” que no sean realmente imprescindi-

Doctor Heber
bles para el manejo del pacienteGustavo Castaæeda
es prioritaria y también adoptar programas
transfusionales de donante limitado (“dador único”), cuya utilidad fue demos-
trada por Liu y col. al comunicar que una misma unidad de sangre podía ser
usada durante 35 días sin complicaciones, para poder así realizar múltiples
transfusiones de pequeños volúmenes a partir de la misma unidad de sangre.
La utilización de autotransfusión con sangre de placenta recolectada en el

momento del parto (por los volúmenes factibles de recolección) sería especial-
mente útil en RN de pretérmino de más de 28 semanas de edad gestacional.
Para algunos casos especiales, las limitaciones a la indicación de transfu-

siones basadas en parámetros fisiológicos, como oxigenación tisular y com-
pensación cardíaca, ya que existe evidencia sugestiva de que en un número
de estos prematuros los mecanismos compensatorios son suficientes para evi-
tar la hipoxia tisular (siempre que los niveles de hemoglobina no sean inferio-
res a 6,5 g/dL).
Actividad 6
a. ¿La utilización de eritropoyetina recombinante humana es inocua? ¿En
qué coinciden los estudios publicados?
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.........................................................................................................................
.........................................................................................................................
.........................................................................................................................
b. ¿Cuál es la dosis óptima?

.........................................................................................................................
.........................................................................................................................
.........................................................................................................................
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105
c. ¿Cuándo debe comenzarse el tratamiento?
.........................................................................................................................
.........................................................................................................................
.........................................................................................................................
.........................................................................................................................
d. Sintetice las conclusiones de los diferentes ensayos clínicos en la utiliza-

Doctor
ción de dosis Heber Gustavo
de eritropoyetina recombinante humana. Castaæeda
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.........................................................................................................................
.........................................................................................................................
.........................................................................................................................
e. Señale si la siguiente afirmación es verdadera o falsa y justifique por qué:

“Está totalmente justificada la administración temprana rutinaria de eritropoye-
tina recombinante humana a todos los prematuros con peso de nacimiento in-
ferior a 1.250 g”.
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.........................................................................................................................
.........................................................................................................................
.........................................................................................................................
f. ¿Cuáles son las estrategias para reducir el número de transfusiones? Sinte-

Doctor
tice sus ventajas. Heber Gustavo Castaæeda
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Conclusión
Luego de la lectura de esta Unidad didáctica, podemos concluir sobre va-
rios aspectos.
La anemia del prematuro es una patología de etiología multifactorial. Si

bien todos los RN de pretérmino presentan una caída en la concentración de
hemoglobina circulante en las primeras semanas de vida, los más expuestos a
recibir transfusiones son los de MBPN, sobre todo los niños de menos de 1.000 g
de peso de nacimiento.
La anemia en las primeras 2 semanas de vida está determinada fundamen-

talmente por las extracciones para análisis de laboratorio, mientras que más
tarde el principal mecanismo involucrado es la síntesis inadecuada de eritro-
poyetina.
106
Las transfusiones con GRS, si bien son efectivas para corregir la anemia, pre-
sentan una serie de riesgos potenciales que obligan a limitar sus indicaciones
al máximo.
El replanteo de los criterios transfusionales clásicos y su reemplazo por

otros mucho más estrictos ha dado como resultado una disminución
marcada en la cantidad de transfusiones por administrar.
La utilización de eritropoyetina recombinante humana como alternativa a
la terapia transfusional, administrada en dosis superiores a 500 mg/kg/semana,
se ha mostrado eficaz para disminuir el requerimiento transfusional después
de la segunda semana de vida.
Por el contrario, su uso más temprano, a partir de las 48-72 horas de vida,
no parece mostrar la misma eficacia.
Son medidas complementarias importantes:
• uso de técnicas de laboratorio que requieran menores volúmenes de

sangre,
• reemplazo de algunas de ellas por monitoreos transcutáneos,
Doctor Heber
• eliminación Gustavo Castaæeda
de estudios prescindibles.
Deben complementar estas medidas:
• adopción de nuevas estrategias transfusionales destinadas a disminuir

la exposición a múltiples donantes, como:
✓implementación de programas de dador único,
Doctor✓utilizar autotransfusión con sangre de placenta.

Heber Gustavo Castaæeda
Antes de finalizar esta Unidad didáctica analizaremos los errores observados
con mayor asiduidad en el manejo de la anemia del prematuro y la manera de
evitarlos:
107
¿A quiénes se
considera
anémicos?
Error Solución
Considerar como anémicos a RN que Tener disponible para consulta una
tienen niveles de hemoglobina o hema- tabla con los valores normales de he-
tócrito normales. moglobina y hematócrito en relación
con la edad gestacional y la edad cro-
nológica

¿Cuántas
extracciones de
sangre se realizan?
Doctor Heber
Error
GustavoSolución
Castaæeda
Realizar extracciones excesivas de Reconsiderar las indicaciones y los
sangre para laboratorio métodos de cada determinación, elimi-
nando las que no sean imprescindibles y
eligiendo los que utilicen menos canti-
dad de sangre
¿Cuál es mi error? ¿Cómo perfeccionarme?

108
¿Es conveniente
administrar hierro
tempranamente?
Error Solución
Considerar que la administración Conocer los mecanismos involucra-
temprana de hierro puede evitar o ate- dos en su fisiopatogenia
nuar la AP
¿Cuáles son
los criterios
de transfusión?
Doctor Heber
Error
GustavoSolución
Castaæeda
Transfundir con criterios excesiva- Adoptar criterios transfusionales más
mente liberales, minimizando los riesgos estrictos (especialmente evitando la re-
que trae aparejados cada transfusión posición rutinaria de los volúmenes ex-
traídos para estudios de laboratorio)

109
¿Todos los RN
deben recibir tratamiento
con ERH?
Error Solución
Creer que todos los RN de pretérmino Saber que la intensidad de la anemia
deben recibir tratamiento con eritropo- justifica el uso rutinario de eritropoyeti-
yetina recombinante humana na recombinante humana sólo en aque-
llos RN de pretérmino de PN < 1.250 g
¿Qué dosis
de hierro hay
que utilizar?
Doctor Heber
Error
GustavoSolución
Castaæeda
Utilizar dosis insuficientes de hierro Los temores sobre potenciales efec-
(ya sea para suplementar un tratamiento tos tóxicos del hierro a dosis mayores
con eritropoyetina recombinante huma- de 3 mg/kg/día no se han confirmado.
na o simplemente, como profilaxis de la Por el contrario, con el uso de dosis has-
anemia ferropénica en meses posterio- ta 8 mg/kg/día no se han informado
res) debido a su toxicidad efectos adversos significativos, ni por
vía oral ni por vía parenteral

110
¿Cuándo se debe
comenzar la administración
de hierro?
Error Solución
Comenzar con la administración de Los temores sobre potenciales efec-
hierro (ya sea para suplementar un trata- tos tóxicos del hierro en las primeras
miento con eritropoyetina recombinante semanas de vida no se han confirma-
humana o, simplemente, como profila- do. Por el contrario, comenzando con
xis de la anemia ferropénica en meses su uso dentro de la primera semana,
posteriores) en forma tardía debido a su aun en dosis hasta 6 mg/kg/día, no se
toxicidad si es utilizado en las primeras han observado efectos adversos signi-
semanas de vida ficativos, ni por vía oral ni por vía pa-
Doctor Heber Gustavo Castaæeda renteral

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Lecturas sugeridas
Bifano EM, Curran TR. Minimizing donor blood exposure in the neonatal intensive ca-
re unit. Clin Perinatol 1995; 22:657-69.
Donato H, Vain N, Rendo P et al. Effect of early vs. late administration of human recom-
binant erythropoietin on transfusion requirements in premature infants: Results of a ran-
domized, placebo-controlled, multicentered trial. Pediatrics 2000.
Donato H, Vain N, Rendo P. Tratamiento con eritropoyetina recombinante humana en
periodo neonatal: indicaciones y controversias. Arch Arg Pediatr 1996; 94:28-45.
Doyle JJ. The role of erythropoietin in the anemia of prematurity. Sem Perinatol 1997;
21:20-7.
Maier RF, Obladen M, Scigalla P et al. The effect of epoetin beta (recombinant human
erythropoietin) on the need for transfusion in very-low-bith-weight infants. N Engl J Med
1994; 330:1173-8.

Ohls RK, Osborne KA, Christensen RD. Efficacy and cost analysis of treating very low
birth weight infants with erythropoietin during their first two weeks of life: A randomi-
zed, placebo-controlled trial. J Pediatr 1995; 126:421-6.
Shannon K, Keith JF, Mentzer WC et al. Recombinant human erythropoietin stimulates
erythropoiesis and reduces erythrocyte transfusions in very low birth weight preterm in-
fants. Pediatrics 1995; 95:1-8.
Shannon K. Recombinant human erythropoietin in neonatal anemia. Clin Perinatol
1995; 22:627-40.

Strauss RG. Red blood cell transfusion practices in the neonate. Clin Perinatol 1995;
22:641-55.
Yamashita H, Kukita J, Ohga S et al. Serum erythropoietin levels in term and preterm in-
fants during the first year of life. Am J Pediatr Hematol Oncol 1994; 16:213-8.
112

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Dr. Hugo Donato

Doctor Heber Gustavo Castaæeda

Doctor Heber Gustavo Castaæeda

Como consecuencia de esta mejoría en la supervivencia a largo plazo, es ca-

En esta Unidad didáctica analizaremos la situación de los neonatos de pre-

• Identificar a los recién nacidos de pretérmino expuestos a padecer una AP

• Analizar cada una de las terapéuticas actuales.

• Establecer las indicaciones de nuevas estrategias tendientes a minimizar los