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Recordatorio del metabolismo general

TEMA 01. Recordatorio del metabolismo general

1. METABOLISMO GENERAL
El metabolismo es el conjunto de todas las reacciones químicas catalizadas por enzimas que se
producen en la célula. Es una actividad coordinada y con propósitos definidos en la que cooperan muchos
sistemas multienzimáticos.
El METABOLISMO desempeña cuatro funciones específicas:
1) Obtener energía química del entorno, a partir de la degradación de moléculas ricas en energía (en
heterótrofos: alimentos  nutrientes  energía).
2) Transformar los nutrientes en precursores de las macromoléculas celulares.
3) Sintetizar las macromoléculas celulares a partir de los precursores.
4) Formar y degradar las biomoléculas necesarias para las funciones especializadas de las células
(hormonas, neurotransmisores...).
El metabolismo se divide en dos procesos conjugados, el catabolismo y el anabolismo.
CATABOLISMO. Es la fase degradativa, en la que las moléculas nutritivas orgánicas, ricas en energía,
que provienen del exterior o de las reservas celulares, se degradan para producir compuestos finales más
pequeños y sencillos, pobres en energía. El catabolismo va, pues, ligado a la liberación de energía. Parte de
la energía liberada puede conservarse, mediante reacciones enzimáticas acopladas, en forma de ATP y otra
parte como átomos de hidrógeno ricos en energía, transportados por coenzimas reducidos como el
NAD(P)H.
ANABOLISMO. Es la fase constructiva o biosintética en la que se sintetizan moléculas complejas a
partir de precursores más sencillos, lo que requiere un aporte de energía. La energía necesaria para la
biosíntesis de componentes celulares proviene de la hidrólisis del ATP. También el anabolismo se precisa
átomos de H de alta energía, que son cedidos por las coenzimas reducidas (NAD(P)H, FADH2).

Las reacciones del metabolismo están ligadas en una trama de secuencias llamadas rutas
metabólicas. Una ruta metabólica es una secuencia de reacciones bioquímicas que relacionan entre sí dos
tipos de compuestos importantes, el compuesto inicial de la ruta y el producto o productos finales. Entre
ambos, los productos de transformación sucesivos se denominan intermediarios metabólicos o
metabolitos. El conjunto de enzimas que catalizan las sucesivas transformaciones de una ruta metabólica
es un “sistema multienzimático”.
Aunque el metabolismo comprende centenares de reacciones diferentes, las rutas metabólicas
centrales son pocas e idénticas (o muy parecidas) en la mayor parte de los organismos. Las rutas
metabólicas pueden ser lineales, ramificadas o cíclicas.

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Las rutas catabólicas son convergentes (una gran diversidad de componentes celulares acaban en
una ruta final común, con pocos productos finales) mientras que las anabólicas son divergentes (se forman
muchos productos finales diferentes a partir de una pequeña variedad de precursores).

Existen dos importantes razones por las que las rutas anabólicas y catabólicas diferentes:
− Razones energéticas. La ruta seguida en la degradación de una biomolécula puede ser
energéticamente imposible para efectuar la biosíntesis. La degradación de una molécula orgánica
compleja es habitualmente un proceso “cuesta abajo“, que tiene lugar con liberación de energía,
mientras que la biosíntesis es un proceso “cuesta arriba“ que precisa del consumo de energía, que
solo puede aportarse en cantidades pequeñas fijas.
− Necesidad de regulación independiente. Las rutas anabólicas y catabólicas paralelas deben diferir,
por lo menos, en una etapa enzimática, de modo que puedan regularse independientemente. Si
solo se emplease una ruta reversible, la disminución de la velocidad de la ruta catabólica,
provocada por la inhibición en uno de sus enzimas, iría ligada a la disminución del ritmo de la
correspondiente ruta anabólica.

1.1. REGULACIÓN DEL METABOLISMO

El metabolismo es un proceso regulado que cumple el principio de máxima economía:
La velocidad global del catabolismo está controlada por las necesidades energéticas de la célula y no por
la concentración de las moléculas combustibles. Las células consumen exactamente la cantidad de
nutrientes suficiente para atender a las demandas energéticas en cada momento. Análogamente, la
velocidad de biosíntesis está ajustada a las necesidades inmediatas.
Esta regulación tiene lugar mediante diferentes mecanismos:
1. Regulación de la actividad enzimática. Las enzimas son capaces de cambiar su actividad catalítica
en respuesta a moduladores específicos (activadores o inhibidores).
2. Mediante la regulación hormonal se controla la concentración de un enzima en la célula
(regulación genética).
3. Otra importante estrategia que permite un control más preciso es la compartimentalización de las
diferentes rutas metabólicas en las células, lo que favorece la regulación independiente. En las
células eucariotas, las enzimas que catalizan cada una de las rutas metabólicas se localizan, con
frecuencia, en un orgánulo específico.

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2. PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS

2.1. METABOLISMO DE GLÚCIDOS: GLUCOLISIS /GLUCONEOGÉNESIS/FERMENTACIÓN LÁCTICA

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GLUCOLISIS
La glucolisis, glucólisis o glicólisis es la vía metabólica a través de la cual se oxida glucosa y permite
obtener energía para la célula. Consta de 10 reacciones enzimáticas consecutivas que convierten a la
glucosa en dos moléculas de piruvato, el cual puede de seguir otras vías metabólicas y rendir una mayor
cantidad de energía. Es la vía inicial del catabolismo (degradación) de carbohidratos.

GLUCONEOGÉNESIS
Es una ruta anabólica que permite la biosíntesis de glucosa a partir de precursores no glucídicos.
Incluye la utilización de varios aminoácidos, lactato, piruvato, glicerol y cualquiera de los intermediarios del
ciclo de los ácidos tricarboxílicos (o ciclo de Krebs) como fuentes de carbono para la vía metabólica. Todos
los aminoácidos, excepto la leucina y la lisina, pueden suministrar carbono para la síntesis de glucosa. Los
Ácidos grasos de cadena par no proporcionan carbonos para la síntesis de glucosa, pues el resultado de su
β-oxidación (Acetil-CoA) no es un sustrato gluconeo-génico; mientras que los ácidos grasos de cadena
impar proporcionarán un esqueleto de carbonos que derivarán en Acetil-CoA y Succinil-CoA (que sí es un
sustrato gluconeogénico por ser un intermediario del ciclo de Krebs).

FEREMENTACION LÁCTICA

2.2. DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA Y CICLO DE KREBS

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El ciclo de Krebs (ciclo del ácido cítrico o ciclo de los ácidos tricarboxílicos) es una ruta metabólica
que forma parte de la respiración celular en todas las células aeróbicas. En células eucariotas se realiza en
la matriz mitocondrial. En las procariotas, el ciclo de Krebs se realiza en el citoplasma
En organismos aeróbicos, el ciclo de Krebs es parte de la vía catabólica que realiza la oxidación de
glúcidos, ácidos grasos y aminoácidos hasta producir CO2, liberando energía en forma utilizable (poder
reductor y GTP).
El metabolismo oxidativo de glúcidos, grasas y proteínas frecuentemente se divide en tres etapas,
de las cuales el ciclo de Krebs es la segunda. En la primera etapa, los carbonos de estas macromoléculas
dan lugar a moléculas de acetil-CoA de dos carbonos, e incluye las vías catabólicas de aminoácidos (p. ej.
desaminación oxidativa), la beta oxidación de ácidos grasos y la glucólisis. La tercera etapa es la
fosforilación oxidativa, en la cual el poder reductor (NADH y FADH2) generado se emplea para la síntesis de
ATP según la teoría del acomplamiento quimiosmótico.
El ciclo de Krebs también proporciona precursores para muchas biomoléculas, como ciertos
aminoácidos. Por ello se considera una vía anfibólica, es decir, catabólica y anabólica al mismo tiempo.

2.3. DEGRADACIÓN (-OXIDACIÓN) Y SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

2.3.1. -OXIDACIÓN
La beta oxidación (β-oxidación) es un proceso catabólico de los ácidos grasos en el cual sufren
remoción, mediante la oxidación, de un par de átomos de carbono sucesivamente en cada ciclo del
proceso, hasta que el ácido graso se descompone por completo en forma de moléculas acetil-CoA, que
serán posteriormente oxidados en la mitocondria para generar energía química en forma de (ATP). La β-
oxidación de ácidos grasos consta de cuatro reacciones recurrentes.
El resultado de dichas reacciones son unidades de dos carbonos en forma de acetil-CoA, molécula
que pueden ingresar en el ciclo de Krebs, y coenzimas reducidos (NADH y FADH2) que pueden ingresar en la
cadena respiratoria.

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No obstante, antes de que produzca la oxidación, los ácidos grasos deben activarse con coenzima A
y atravesar la membrana mitocondrial interna, que es impermeable a ellos.

Activación de los ácidos grasos

El paso previo a esas cuatro reacciones es la activación de los ácidos grasos a acil coenzima A (acil
CoA, R–CO–SCoA), la cual tiene lugar en el retículo endoplasmático (RE) o en la membrana mitocondrial
externa, donde se halla la acil-CoA sintetasa (o ácido graso tioquinasa), la enzima que cataliza esta reacción:

CH3-(CH2)n–COOH + ATP + CoASH →Acil-CoA sintetasa→ CH3-(CH2)n–CO–SCoA + AMP + PPi + H2O

El ácido graso se une a la coenzima A (CoASH), reacción que consume dos enlaces de alta energía del ATP.

Traslocación a la matriz mitocondrial

Posteriormente debe usarse un transportador, la carnitina, para traslocar las moléculas de acil-CoA
al interior de la matriz mitocondrial, ya que la membrana mitoncondrial interna es impermeable a los acil-
CoA.
La carnitina se encarga de llevar los grupos acilo al interior de la matriz mitoncondrial por medio
del siguiente mecanismo.

La carnitina es fuertemente inhibida por el malonil-CoA, uno de los pasos reguladores en el proceso de
lipogénesis.
1. La enzima carnitina aciltransferasa I (CATI) de la membrana mitocondrial externa elimina el
coenzima A de la molécula de acil-CoA y, a la vez, la une a la carnitina situada en el espacio
intermembrana, originado acilcarnitina; el CoA queda libre en el citosol para poder activar otro
ácido graso.
2. A continuación, una proteína transportadora, llamada translocasa, situada en la membrana
mitocondrial interna, transfiere la acilcarnitina a la matriz mitoncondrial y, paralelamente, la
carnitina aciltransferasa II (CATII) une una molécula de CoA de la matriz al ácido graso, regenerando
así el acil-CoA.
3. La carnitina se devuelve al espacio intermembrana por la proteína transportadora y reacciona con
otro acil-CoA, repitiéndose el ciclo.
La carnitina, también reconocida como vitamina B11, es un derivado aminoacídico (amina cuaternaria).
Además de permitir la translocación de los ácidos grasos a la matriz mitocondrial, también participa en el
circuito vascular reduciendo niveles de triglicéridos y colesterol en sangre, permitiendo la internalización de
ácidos grasos en diferentes órganos. Se sintetiza, principalmente, en el hígado, riñones y cerebro (tejido
nervioso) a partir de los aminoácidos L-metionina y la L-lisina.

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β-oxidación

2.3.2. Biosíntesis de ácidos grasos

Los ácidos grasos son biomoléculas muy importantes para los seres vivos. Son los principales
constituyentes de los triglicéridos (aceites y grasas, que actúan como reserva energética) y de los
fosfolípidos (que forman el armazón de las membranas celulares). Su biosíntesis es, pues, de crucial
importancia para todos los organismos.
El principal precursor de los ácidos grasos es el malonil-CoA, una molécula que aporta dos de sus
tres átomos de carbono al esqueleto carbonado del ácido graso en crecimiento. El malonil-CoA proviene, a
su vez, del acetil-CoA. Todas las reacciones de síntesis de ácidos grasos tienen lugar en el citosol de las
células animales (principalmente en el hígado, tejido adiposo y glándulas mamarias de los animales
superiores) y en el estroma en las células vegetales.
Síntesis de malonil-CoA
En la síntesis de los ácidos grasos interviene un
intermediario que no participa en la degradación (beta-oxidación),
el malonil-CoA. El malonil-CoA se forma a partir de acetil-CoA y de
bicarbonato, reacción que consume ATP y que está catalizada por la
acetil-CoA carboxilasa, enzima que requiere biotina como cofactor.

Elongación
Como en la β-oxidación, la elongación ocurre a través de cuatro reacciones recurrentes. En
humanos (al igual que en otros mamíferos) las cuatro actividades residen en una gran enzima dimérica, la
ácido graso sintasa.

En el primer ciclo se condensan un acetil-ACP y un malonil-ACP (restos acil- y malonil- unidos a una
proteína transportadora de acilos, ACP: Acyl Carrier Protein), por lo que se juntan 4 carbonos de golpe. En
los ciclos siguientes se añadirá un malonil-ACP en cada ciclo (con incorporación de dos carbonos a la cadena

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naciente). El producto final del proceso es siempre ácido palmítico, un ácido graso saturado de 16
carbonos, que es inmediatamente esterificado con la coenzima A, para formar palmitoil-CoA (lo mismo se
hace con cualquier ácido graso proveniente de la dieta). A partir de él, una vez transportado al retículo
endoplasmático liso, pueden sintetizarse otros ácidos grasos.

En vista de lo anterior, la estequiometría en la síntesis de ácidos grasos es la siguiente:

8 Acetil-CoA + 14 (NADPH + H+) + 7 ATP → Ácido palmítico (C16) + 8 CoA + 14 NADP+ + 7 (ADP + Pi) + 6 H2O

Dado que el Ac. palmítico tiene 16 carbonos, se requieren 7 ciclos (de 4 carbonos el primero y 2 los
siguientes) para formarlo. Por ello se necesitan:
• 8 Acetil-CoA: uno por cada ciclo (para transformarse en 7 malonil-CoA) más uno extra en el
primero, que se condensa tal cual.
• 7 ATP: necesario uno en cada ciclo para transformar el Acetil-CoA en Malonil-CoA.
• 14 NADPH: Dos por ciclo.

2.4. METABOLISMO DE AMINÁCIDOS

Los aminoácidos son las unidades químicas o elementos constitutivos de las proteínas. Un
aminoácido es una molécula orgánica con un grupo amino (-NH2) y un grupo carboxilo (-COOH). Los
aminoácidos más frecuentes y de mayor interés son aquellos que forman parte de las proteínas. Dos
aminoácidos se combinan en una reacción de condensación entre el grupo amino de uno y el carboxilo del
otro, liberándose una molécula de agua y formando un enlace amida que se denomina enlace peptídico. La
unión de varios aminoácidos da lugar a cadenas llamadas polipéptídicas o proteínas, biomoléculas que
cumplen numerosas e importantes funciones en la célula.
Tanto las proteínas que de adquieren a través de la dieta como otras intracelulares se degradan
rindiendo aminoácidos.

Hay 20 rutas catabólicas diferentes para la degradación de cada uno de los aa estándar. En el
hombre estas rutas degradativas individuales de los aminoácidos sólo aportan del 10 al 15% de la
producción energética corporal. Por lo tanto, son mucho menos activas que la glucólisis y la oxidación de
ácidos grasos. La actividad de las rutas catabólicas puede variar mucho de un aa a otro, según el equilibrio
entre las necesidades para los procesos biosintéticos y la cantidad disponible de un aminoácido dado.
Los aminoácidos procedentes de la degradación de las proteínas de la dieta o de las intracelulares
se degradan perdiendo el grupo amino (bien por desaminación oxidativa, bien por transaminación) y la
cadena carbonada restante se transforma hasta metabolitos que puedan incorporarse a las rutas del
metabolismo de carbohidratos.

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La mayoría de los aa se metabolizan en el hígado, donde el exceso de NH4+ se excreta libre o se

transforma hasta urea o ácido úrico para su excreción, dependiendo de la especie animal. En mamíferos, el
amonio libre es tóxico; la eliminación del Nitrógeno procedente de la degradación de aa en tejidos
periféricos debe de transportarse en formas no tóxicas hasta el hígado donde se transforma en urea para
su excreción. Se transporta, fundamentalmente, en forma de Gln y Ala:
• En los tejidos extrahepáticos el Glu recoge el amoniaco en forma de nitrógeno amídico dando lugar a
Gln que es transportada por la sangre hasta llegar a las mitocondrias hepáticas, donde descarga el NH4+.
• Desde el músculo esquelético es la Ala la encargada de transportar el grupo amino hasta el hígado.
Además, en el citosol de los hepatocitos la los aa excedentes procedentes de la dieta ceden su
grupo amino al -cetoglutarato para formar Glu. El Glu pasa a las mitocondrias donde pierde el grupo
amino en forma de NH4+.
Tanto el Glu, como la Gln, como la Ala liberan del grupo amino en el hígado para que allí entre a
formar parte de la urea, producto de excreción del N aminoacídico en las especies ureotélicas (mamíferos).
La urea se sintetiza a través de una ruta metabólica compleja denominada ciclo de la urea.

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(No hay que saberse el ciclo de la urea)

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