Cronobiología y

trastornos del ritmo

circadiano.

Dra O. Romero
Unidad Multidisciplinar de Sueño.
Hospital Vall d´Hebron. Barcelona
Introducción
Desde cel. Eucariota hasta ser humano: periodos de
Actividad máx-nula

Homeostasis: Reajuste de los parámetros

fisiológicos frente a las perturbaciones del medio
externo

Cronobiología: es una disciplina de la fisiología que

estudia los ritmos biológicos, incidiendo tanto en su
origen como en sus características y sus
implicaciones.

Ritmos biológicos: Fenómenos cíclicos no son

respuestas pasivas sino adaptaciones incrustadas en
el genoma.
Objetivos

Concepto de ciclo, ritmo, ritmo biológico- circadiano

Sistemas Reguladores

Reloj interno, sincronizadores. MAMIFEROS-

HUMANOS

Trastornos de sueño por alteración de ritmo circadiano

Ciclo, ritmo, ritmo circadiano
Ciclo: Un fenómeno que
se repite en el tiempo

Ritmo: Recurrencia de un
fenómeno en un intervalo
de tiempo más o menos
regular

tau : periodo
Fr : 1/
Amplitud

Fourier
Wavelets
Cosinor
Ritmos biológicos. Propiedades
Carácter hereditario, están genéticamente
determinados

Ubicuidad: se han detectado ritmos biológicos en

casi todos los fenómenos estudiados

Según su frecuencia. Ritmos:

¾ Ultradianos
¾ Circadianos
Fenómenos geofísicos
¾ Infradianos
circadiano
Sistemas Reguladores

Sistema Homeostático: Necesidad de sueño

que se acumula durante la vigilia

Sistema Circadiano: estructuras para la

sincronización con el entorno:
NSQ: Reloj biológico interno. Pacemarker
LUZ: Puesta en hora. Encarrilamiento
Reloj interno, sincronizadores
Núcleo supraquiasmático (NSQ)
Sincronizador ambiental o “zeitgeber”. Estímulo luminoso
Vía retinohipotalámica

Haz retino-hipotalámico

Nucleo supraquiasmático

Pineal
 NSQ
¾ Descubierto simultaneamente en 1972 como reloj
interno en rata:
Moore RY, Eichler VB. Brain Res
Stephan FK, Zuker I. Acad Sci USA

¾ Su destrucción comporta pérdida de ritmos

¾ Su trasplante en animales arrítmicos, restablece el

ritmo

¾ Cultivos de sus células in vitro mantiene ritmos

metabólicos y de actividad eléctrica.
NSQ. Aferencias
Determinados por el reloj interno NSC*

Haz retinolo-hipotalámico

-Vía retinohipotalámica. Glutamato

-Geniculado lateral. Neuropeptido Y, R-
Gaba

-N. Del Rafe. Serotonina

-Retroalimentación. MT1-MT2
NSQ. Eferencias
ƒN Paraventricular.
Simpático. G. Pineal

ƒN Dorsomedial
ƒRegión Tuberal
ƒN Talámicos Paraventriculares
ƒArea preóptica
ƒN septal lateral
ƒSustancia gris mesencefálica

Pineal.
Melatonina
Núcleo supraquiasmático
Sincronizador ambiental
o “zeitgeber”. Estímulo
luminoso

Vía reticulohipotalámica

Aferencias hipotalámicas
neuronales y humorales.
Vías de acoplamiento
Ritmo circadiano
Ritmos circadianos humanos

Se mantienen en
condiciones de aislamiento.
Aschoff-1960

Desincronización interna

Tª corporal Tº cutánea
Melatinina PA
Cortisol Sueño-vigilia
Excreción K Excreción Ca

Weber1979
Ritmos circadianos humanos

Mantienen orden
temporal interno

Están vinculadas a un
oscilador interno
Otros Osciladores
Food entrainable oscilator (FEO): Encarrila ritmo
según alimentación.

Osciladores periféricos:
Balsalobre A. Clock genes in mammalian peripherical tissues. Cell
Tissue res 2002

NSQ:

Dorsoventral: oscilador más autónomo

Ventrolateral: encarrilamiento, fibras de retina

Hamada T. J Neurosci 2001
Lucas RL. Behav Brain Res 2001
Mecanismo genético
Gen Cry: induce Criptocromo

Genes Pre 1, Per 2, Per 3

Genes Clock y Bmall, activados por Criptocromo-Per2

Criptocromo-Per1 entra en el núcleo e inhibe la

expresión de genes Cry y Per
Modelo circadiano-homeostático
Componente
homeostático:
necesidad de sueño
que se acumula
durante la vigilia

Componente
circadiano
Ritmo circadiano de Tº-sueño

Tº cutánea inversa a Tª corporal

Tejidos perifericos amortiguan enfriamiento y calentamiento por

vasoC y vasoD

Regualción de Tª en ärea pre-optica : Proyecciones termoaferentes.

Fármacos que promueven pérdida de calor (Melatonina, adenosina,

temzepan…) facilitan el sueño.
 Circadian Light
Melatonin Regulatory
system (NSQ)
Other

Sistema
Thermic Thermoregulatory Sleepiness/sleep
imputs system (POAH) regulatory system
(VLPO)

Sleep behavior
Trastornos de sueño por
alteración de ritmo circadiano
Prevalencia
Desconocida:

¾ 32% de trabajadores nocturnos y 26% de turnos

¾ 83% Retraso de fase

¾ 12% ritmo libre

¾ Menos de 2% ritmo irregular o avance de fase

Herramientas de valoración
Diarios, agendas de sueño

Actigrafia

Cuestionarios
¾ Morningness-eveningness questionnaire. Horne-Östberg
¾ Munich chronotype questionnaire

Marcadores de fase biológica

¾ Curva de temperatura corporal (CBT)
¾ Ritmo de melatonina (DLMO)
Diarios, agendas de sueño
Actigrafia
•Registro prolongado de actividad motora
•Sensores piezo-eléctricos
•Movimientos en 2-3 direcciones
•Mano o pierna no dominante
•Aproximan ritmo sueño-vigilia.
 Alteracion fin de
Actigrafia normal
semana
 Sd. Sueño
Actigrafia normal
insuficiente
Cuestionarios
Morningness-Eveningness
Descrito por Horne y Ostberg. 1976

Traducido de una previa versión 1973 en sueco

Preferencias horarias para realizar diferentes

situaciones.
Ej: Si no tiene nada organizado para hacer hoy a que
hora se levantaría

Munich chronotype questionnaire

Curva de temperatura corporal (CBT)
Sonda rectal.

Muy objetivo.

24 horas de duración.

Ambiente normal.

Contraindicaciones:hemorroides..

Temperatura cutánea

Inverso a la Tªcentral

La vasoD periférica disminuye el

calor corporal

La vasoC periférica eleva la Tª

Temperatura normal

4.00h am
Determinación de Melatonina
Determinación de Melatonina

Sintesis a partir
de la serotonina
Determinación de Melatonina

On-set: inicio de la
producción

Acrofase: tiempo del

pico máximo de
producción

Off-set: tiempo en
que finaliza la
producción
On-set: inicio de la producción
Acrofase: tiempo del pico máximo de producció
Off-set: tiempo en que finaliza la producción
Dim light melatonin Onset

DLMO: momento en
que la producción de
melatonina llega a 4
pg/ml

No es necesario curva
de 24h

5 muestras saliva
Trastornos de sueño por
alteración de ritmo circadiano
— Alteraciones endógenas:
{ Trastornos en la fase del ciclo de sueño
¾ Retraso de fase
¾ Avance de fase
{ Ciclo sueño-vigilia con periodo diferente a 24h
¾ Ritmo sueño-vigilia irregular
¾ Ritmo libre

— Alteraciones exógenas
¾ Alteraciones por trabajo a turno
¾ Síndrome de desincronización transmeridiana. Jet lag
Trastornos en la fase del ciclo de sueño
Retraso de fase
Descrito en 1981 por Weitzman y Czeisler

Horario estable de sueño pero desplazado

Etiología desconocida

Polimorfismo en gen hPer3

Patofisiología:
ƒ Tau más larga
ƒ Alteraciones en la curva de respuesta a luz

Factores de riesgo: edad, sexo, exposición a la luz

Retraso de fase

Hospital Universitari Vall d'Hebron - Servei de Neurofisiologia Clínica

Varón 28 años Fichero procesado: 2727124.T3_ (Mon Nov 13 08:24:52 2006)

No AP de interés Lecturas Preproceso Ajuste

Dificultad para levantarse por 38

la mañana desde siempre

Analítica. RMN normal 37,5

Pérdida de trabajos

T e m p e ra tu ra
37

Mesor: 36,72º
36,5
TTO: Amplitud: 0,56º
Acrofase: 1084 min desde
Normas higiénicas 36
inicio

Fototerapia Ajuste: 87,46 %

Oscilaciones: 1 5 ± 3 9 ciclos
Melatonina 35,5 9 :0 0
1 0 :0 0

1 :0 0
2 :0 0
3 :0 0
4 :0 0
5 :0 0
6 :0 0
7 :0 0
0
1 1 :0 0
1 2 :0 0
1 3 :0 0
1 4 :0 0
1 5 :0 0
1 6 :0 0
1 7 :0 0
1 8 :0 0
1 9 :0 0
2 0 :0 0
2 1 :0 0
2 2 :0 0
2 3 :0 0
0 :0 0 0
7 :0

7 :0
7 :0
7 :0
7 :0
7 :0
7 :0
7 :0
7 :0
:
7
:0 7
:0 7
:0 7
:0 7
:0 7
:0 7
:0 7
:0 7
:0 7
:0 7
:0 7
:0 7
:0 7
:0 7
8 :0

HORA
Retraso de fase. Control 6 meses

Hospital Universitari Vall d'Hebron - Servei de Neurofisiologia Clínica

Fichero procesado: 2727124.T3_ (Tue Apr 21 09:01:29 2009)

Lecturas Preproceso Ajuste

38

37,5
T e m p e ra tu ra

37

36,5 Mesor: 36,77º

Amplitud: 0,48º
Acrofase: 748 min desde inicio
36
Ajuste: 84,55 %
Oscilaciones: 1,9 ± 8,5 ciclos
35,5
9 :3 0 0
1 0 :0 0

1 :3 0 0
2 :3 0 0
3 :3 0 0
4 :3 0 0
5 :3 0 0
6 :3 0 0
7 :3 0 0
0
1 1 :0 0
1 2 :0 0
1 3 :0 0
1 4 :0 0
1 5 :0 0
1 6 :0 0
1 7 :0 0
1 8 :0 0
1 9 :0 0
2 0 :0 0
2 1 :0 0
2 2 :0 0
2 3 :0 0
0 :3 :0 0

1 :0
1:

1:
1:
1:
1:
1:
1:
1:
1
:3 1
:3 1
:3 1
:3 1
:3 1
:3 1
:3 1
:3 1
:3 1
:3 1
:3 1
:3 1
:3 1
:3 1
8 :3

HORA
Niña 14a, acude por hipersomnia diurna de 2 a de evolución
no AP de interès
EA: roncopatia, sueño inquieto.
PSNG: IAH 5/H (ds:10, dl: 0,5) no PLMS, Ef: 95%

Hospital Universitari Vall d'Hebron - Servei de Neurofisiologia Clínica

Fichero procesado: 5260203.T3_ (Wed Sep 30 09:35:07 2009)

Lecturas Preproceso Ajuste

38

37,5

37

Temperatura
36,5 Mesor: 36,78º
Amplitud: 0,46º
Acrofase: 592 min desde inicio

Ajuste: 74,66 %
Oscilaciones: 1,9 ± 9,8 ciclos
36

35,5
0

0
00

00

00

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1:

1:

1:

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18

19

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22

23
HORA
Noelia Nuñez
Avance de fase
{ Menos frecuente que el retraso de fase

{ No suelen acudir al especialista

{ Más frecuente en ancianos.

{ Sensación de sueño en últimas horas de la tarde.

{ EEG, RMN, PSG normales

{ En pacientes jóvenes. Mutación del gen Per2. Remplaza

una serina por glicina en la proteina Per2, lo cual produce
un acumulación más rápida de Per2 y se acorta el ciclo
molecular.
Ritmo sueño-vigilia irregular
Ausencia de marcapasos

Asociado a patologias
neurológicas

Retraso mental,
demencias

Alzheimer
Ritmo libre-Free running
Los pacientes muestran
ritmos circadianos similares
a aislamiento del exterior

Más frecuente en invidentes

Generalmente asociado a
trastorno psiquiátrico

Inicio hacia los 20a y inicio

raro después de los 30

Más frecuente en varones

Favorecido por horarios

atípicos ó poca luz
Free-running

Varón 40 a

Fumador 20c/dia.

Consumo de cannabis y
estimulantes de 14-32a

Brote psicótico hace 10 a

Tto: Fluoxetina, diacepan

Melatonina. Vit B12

Alteración por trabajo a turnos
La gran
heterogeneidad de
horarios laborales
hace difícil unificar
criterios

En USA uno de cinco

trabajadores realiza
turnos
Alteracion por trabajo a turnos
Asociado a
deprivación de sueño
o sd. de sueño
insuficiente

Factores de riesgo:
edad, sexo, tiempo
de exposición a la
luz, “madrugadores
Sd desincronización transmeridiana.
Jet lag

¾ Fatiga durante el día e

imposibilidad de dormir por la
noche

¾ Sensación de indigestión

¾ Disminución de la capacidad de
concentración

¾ Aumento de irritabilidad.

¾ Cefalea
Jet lag
Si la estancia en la nueva
zona no compensa el
reajuste completo

La adaptación es mejor al
oeste

3-5 mg melatonina por la

tarde hora local en el lugar
de destino reducen la
percepción de los síntomas
Tratamiento

Normas higénicas

Cronoterapia

Fototerapia

Melatonina. Ramelteon,
agomelatina

Ejercicio

vit B12

Zolpiden, modafinil
 Normas higénicas

Básicas en todos los trastornos de sueño

Imprescindibles en las alteraciones circadianas

Estrategias para favorecer tolerancia a turnos.

-Educar al trabajador.
-Disfrutar de buena luz durante la noche.
-Evitar luz intensa a primeras horas de la
mañana.
-Retrasar discretamente el momento de ir a
dormir.
-Evitar cafeina y comidas copiosas.
Fototerapia
En las 6h posteriores al mín Tª 5.00am-11.00am
adelanta el reloj circadiano
TTO en Sd. de Retraso de fase

En las 6h anteriores al mín Tª 23.00-5.00

Retrasa el reloj
TTO en Sd de Fase Adelantada
Jet lag
Forzaremos un Retraso de fase:
Para vuelos superiores a 9h el este y todos al oeste
Luz entre 23.00 h-5.00 h del origen (6 h previas al min Tª)
Evitar exposición entre las 5.00 h-11.00 del origen

Forzaremos un Avance de fase

Para vuelos menores de 9 h el este
Luz en las 6 horas posteriores al mínimo tª corporal (5.00 h-
11.00 h)
Melatonina
Hormona segregada en pineal

Sintetizada desde triptófano

Se metaboliza en hígado: 6-sulfatoxi-melatonina
Vida media 3-45 min

Interacciones:
• Betabloqueantes disminuyen su producción en
pineal
• Omeprazol estimula citocromo P45
Melatonina

Efecto hipnótico
Produce vasoD cutánea. Disminuye tª corporal.
Sueño

Efecto Circadiano
En las horas posteriores al mín Tª retrasa la fase
En las horas posteriores al máx Tª avanza la fase
Melatonina

En Retraso de fase
5 horas antes del DLMO
Nunca antes de 19.00 h

En Avance de fase
10 h después del DLMO
Otros

-Agonistas de Melatonina
Circadin
Ramelteon
Agomelatina

-Vit B12

-Zolpiden/ Modafinilo
 Hospital Universitari Vall d'Hebron - Servei de Neurofisiologia Clínica
Fichero procesado: 5384671.T3_ (Wed Oct 01 10:04:44 2008)

Lecturas Preproceso Ajuste

38,5

38

37,5
Temperatura

37

Mesor: 36,93º
36,5 Amplitud: 0,55º
Acrofase: 656 min desde inicio

36 Ajuste: 82,38 %
Oscilaciones: 2,1 ± 6,5 ciclos
35,5
00

00

00

00

00

00

00

00

00

00

00

00

00

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1:

1:

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HORA
Marta Ruiz
 Marta Ruiz
Hospital Universitari Vall d'Hebron - Servei de Neurofisiologia Clínica
Fichero procesado: 5007218.T3_ (Fri Sep 04 09:25:37 2009)

Lecturas Preproceso Ajuste

38,5

38

37,5
Temperatura

37

Mesor: 37,03º
36,5
Amplitud: 0,6º
Acrofase: 671 min desde inicio

36 Ajuste: 90,75 %
Oscilaciones: 1,4 ± 3,7 ciclos

35,5
0

0
00

00

00

00

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00

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HORA
Temp normal
Trastorno de personalidad
Gracias
Gracias