Interacciones farmacocinéticas

son aquellas debidas a la influencia que tiene un fármaco sobre el ciclo de otro en el
organismo. Incluye alteraciones de la absorción, distribución, metabolismo y excreción
(ADME).

MONITORIZACIÓN TERAPÉUTICA
La magnitud de la respuesta farmacológica, sea terapéutica o tóxica, se relaciona con las
concentraciones del fármaco en los lugares donde actúa. Pero, como no es posible conocer
este valor, en su lugar se recurre a la medición de sus concentraciones plasmáticas, ya que
ésta se relaciona con la concentración del fármaco en los lugares de acción y el tiempo de
permanencia.

ABSORCIÓN
los medicamentos que se administran, excepto los que se hacen por la vía endovenosa,
deben ser absorbidos. los que se hacen por vía oral deben sobrepasar la barrera
gastrointestinal, hay que evitar que en la luz gastrointestinal existan compuestos que
impidan su solución y posterior absorción.

Las interacciones farmacocinéticas relacionadas con la absorción suelen modificar la

biodisponibilidad del fármaco, por cambios en:

● pH GI: Un ejemplo de la interacciones del pH GI es el caso de atazanavir (inhibidor

de la proteasa del VIH) e inhibidores de bomba de protones(medicamentos que
funcionan al reducir la cantidad de ácido gástrico) afectan de forma relevante la
absorción del atazanavir (disminuye) por el aumento del pH gástrico y va a impedir
que se obtengan concentraciones plasmáticas eficaces.
● Quelatos: Compuestos como el Hierro inhiben la absorción de muchos agentes
terapéuticos, mediante quelación (Proceso por el cual se forman quelatos o
compuestos no absorbibles mediante la unión de un metal con un compuesto que
contiene dos o más ligandos potenciales). Las sales de hierro disminuyen la
absorción de otro medicamento (como quinolonas, metildopa, H. Tiroides,
tetraciclinas, levodopa, antiácidos y calcio, entre otros) al formar complejos
insolubles a nivel intestinal.
● Motilidad intestinal: Modifica la absorción de fármacos administrados por vía oral,
por alteración del tránsito GI y el tiempo en que puede ser absorbido. Puede verse
afectada por la situación clínica del paciente, por desórdenes intestinales mecánicos
o por un estreñimiento crónico. Pero también por algunos fármacos como laxantes,
antidiarreicos o fármacos que estimulan la motilidad GI (Metoclopramida,
trimebutina) (A veces forma parte de su efecto terapéutico o puede ser efecto
adverso). Los opiáceos (oxicodona, hidrocodona, codeína) inhiben el peristaltismo
de las fibras longitudinales de los músculos lisos.
● Toxicidad GI: Quimioterápicos, pueden causar toxicidad GI impidiendo una correcta
absorción de medicamentos administrados por vía oral. Por ejemplo la digoxina
(medicamento antiarrítmico), se reduce su biodisponibilidad en un 50% por la alta
citotoxicidad y su estrecho margen terapéutico.
DISTRIBUCIÓN
Como ya nos ha dicho la profesora, los medicamentos, una vez alcanzan la circulación
sistémica, se desplazan de forma libre o unidos a proteínas plasmáticas. La principal
vehiculizadora de fármacos es la albúmina, ésta tiene dos sitios de unión para los fármacos,
uno de carácter ácido y otro básico. La unión a estos depende de la afinidad del fármaco.

La administración de dos fármacos con una alta afinidad de unión a proteínas puede causar
toxicidad por el aumento de la exposición al fármaco con afinidad baja. Se aumenta la
proporción de fármaco libre ( o sea el activo).

Las interacciones aca son de gran importancia clínica cuando los fármacos desplazados
son de estrecho margen terapéutico (por ejemplo, AVK, antiepilépticos y antidiabéticos
orales, entre otros). En el caso de los AVK (de los que hablaremos más adelante) hay varios
fármacos que los pueden desplazar de su unión a proteínas, potenciando la actividad
anticoagulante. (los fármacos son: Ácido etacrínico, antiinflamatorios no
esteroideos((Diclofenaco, ibuprofeno, ketoprofeno, nimesulida)) carnitina, ifosfamida,
miconazol, valproico.

METABOLISMO
Como ya sabemos el metabolismo causa cambios en la estructura molecular del fármaco y
produce metabolitos que ,normalmente, son menos activos y más hidrosolubles, para hacer
más fácil su eliminación. A veces, parte de los medicamentos se eliminan antes de ejercer
su efecto, es lo que llamamos efecto de primer paso.

1. FASE 1
Se pueden presentar los siguientes 4 casos:
● Inactivación: Conversión de un fármaco activo en inactivo.
● Fármaco inactivo en activo: Profármaco. (Tamoxifeno, endoxifeno)
● Fármaco activo en activo: Actividad terapéutica similar o distinta a la del
fármaco original.
● Fármaco activo en otro, cuya actividad puede ser tóxica.

En el metabolismo oxidativo las protagonistas son las enzimas del CYP450.

El CYP3A4 es la isoenzima más predominante. Hay sustratos, quienes tienen “afinidad” por
la enzima y hay inhibidores e inductores.
Dentro de las más importantes también están los CYP 2D6 y 2C9, este último por los
fármacos que metaboliza.
el 2D6 es responsable del 30% de las reducciones de la oxidación, su presencia en el
hígado es baja y acepta un número importante de medicamentos como sustratos.
el 2C9 responsable de la metabolización de importantes fármacos de intervalo terapéutico
estrecho.

2. FASE 2
En esta fase, suele haber reacciones de conjugación en las que se enmascara un
grupo funcional por la adición de nuevos radicales.
Las enzimas más conocidas son: Glucuronosiltransferasas (UGT), N -
Acetiltransferasas (NAT), Sulfotransferasas (ST) y metiltransferasas (MT).
INHIBICIÓN E INDUCCIÓN ENZIMÁTICA
La variabilidad de las enzimas metabólicas de ambas fases, puede verse afectada por la
presencia de otras moléculas, como fármacos o por la situación clínica del paciente.

1. Inhibición:
Es la pérdida de la capacidad metabólica. Cuando el fármaco objeto (sustrato de la
isoenzima), se encuentra con el sistema enzimático inhibido, se metaboliza en
menor cantidad o lentamente, aumentando la exposición al fármaco y el riesgo de
toxicidad.
Hay inhibición competitiva (+ frecuente) y no competitiva: La primera es cuando
dos fármacos van al mismo sitio activo y el de mayor afinidad se une al receptor
impidiendo que el otro lo haga y se metabolice. La segunda es cuando la unión del
inhibidor se da en otra zona, pero tiene la capacidad de modificar el receptor,
impidiendo que el sustrato se metabolice.
Y hay también, inhibición reversible e irreversible: En la primera, el inhibidor
abandona la enzima y este mantiene su actividad metabólica (se recupera
rápidamente, se pierde efectividad). En la segunda, el inhibidor inactiva la enzima y
no permite posteriores uniones.
Con la inhibición se obtienen concentraciones mayores de sustrato con un posible
aumento de toxicidad.

2. Inducción:
Esto es un efecto contrario. puede deberse a un aumento de síntesis de las enzimas
proteicas o unas disminuciones de su degradación proteica. el aumento de la síntesis
enzimáticas es el resultado de un aumento de la formación de ARN mensajero transcripción
o en la traslación de esta proteína. la inducción de CYP por inductores prototipo conlleva a
un aumento en la velocidad de transcripción del gen.
La inducción es selectiva de forma que los agentes xenobióticos provocan la inducción de
CYP específicos, mientras que el etanol induce el CYP2E1 por un mecanismo no
transicional.
TENEMOS 5 RECEPTORES RELACIONADOS CON LA ACCIÓN ENZIMÁTICA
1. RECEPTOR AHR: su inducción expresa el CYP1A1, y CYP1A2 y el CYP1B1.
Comprendiendo los hidrocarburos aromáticos policíclicos y las digoxinas.
2. RECEPTOR PXR: media la inducción de los genes CYP3A4 y CYP3A7, entre sus
ligandos endógenos se encuentran las hormonas esteroideas (progesterona,
estrógenos, cortisol, etc) y en los exógenos la hipertrofia, la dexametasona, la
rifampicina, clotrimazol, etc.
3. RECEPTOR CAR: provoca la inducción del CYP2B6, C8, C9) puede actuar sin
necesidad de estar previamente activo por un ligando.
4. RECEPTOR PPAR-ALFA: tenemos los fármacos fibratos, que inducen las enzimas
del CYP4A, catalizador de diversos ácidos grasos (ácido araquidónico).
5. RECEPTOR GR: los glucocorticoides también pueden provocar la inducción de CYP
pero su mayoría lo hacen mediante la interacción de GR con otros receptores.

FARMACOGENÉTICA. POLIMORFISMO
en muchas ocasiones las alteraciones genéticas pueden contribuir a que se produzcan
interacciones farmacológicas.
normalmente se tienen dos copias de alelos en cada gen el TIPO SALVAJE es el más
frecuente cuando se da variantes en estos se produce polimorfismo genético, cuando estos
no funcionan o lo hacen muy poco nos encontramos con un metabolizador lento y cuando
hay muchos tenemos un metabolismo extra rápido.

PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS EN LA MEMBRANA CELULAR Gp-P

tiene la capacidad para expulsar fármacos y metabolitos endógenos fuera de la célula,
modificando la distribución en el organismo. Se localiza en la membrana apical de las
células secretoras desempeñando un papel para eliminar sustancias extrañas y metabolitos
en la luz intestinal orina, bilis e incluso en la barrera hematoencefálica para evitar exceso de
fármacos. lo encontramos en mucosa intestinal, canalículo biliar, glándulas suprarrenales.
Se encuentra en órganos vitales y en zonas de entrada y salida del organismo.

EXCRECIÓN
proceso por el cual el fármaco y sus metabolitos salen del organismo
● excreción renal
riñón órgano más importante de excreción los 3 sistemas utilizados son la filtración
glomerular, secreción tubular y reabsorción tubular. Las alteraciones en la excreción pueden
deberse a variaciones en el PH de la orina (reabsorción pasiva), variaciones de la secreción
tubular de fármacos (activa) y a la variación del flujo renal.
● excreción biliar
se produce con gasto energético, ya que se realiza por transporte activo en el epitelio biliar.
La glucuronidación del fármaco a nivel hepático facilita la excreción biliar. al depender de un
receptor este puede ser bloqueado por condiciones físico-químicas.
en ocasiones el fármaco excretado puede ser reabsorbido a nivel intestinal lo que me puede
aumentar la sobre exposición al fármaco.
● excreción intestinal
Los fármacos pueden pasar directamente a la sangre al interior del intestino por difusión
pasiva, en partes distales en las que el gradiente de concentración y las diferencias de PH
lo favorezcan, también existen sistemas de transporte de membrana como la Gp-p que
facilita la excreción.

Interacción de la Warfarina
La Warfarina es un anticoagulante oral cumarínico o también conocido como antagonista de
Vitamina K (AVK). La Vit K se conoce como la vitamina de la coagulación.
Los AVK ejercen su efecto al inhibir la acción de la vitamina K epóxido reductasa complejo 1
(VKORC1), necesaria para producir los factores de coagulación II (protrombina), VII, IX y X.
La vitamina K es un cofactor natural en la síntesis de estos factores.

Los efectos de estos fármacos pueden verse alterados por patologías que disminuyen la
síntesis de los factores de coagulación. Por ejemplo: Las hepatopatías, los estados
hipermetabólicos y el hipertoroidismo, provocando un aumento en el efecto de los AVK.

En los pacientes que toman AVK, los efectos pueden verse también alterados por la dieta
(son sensibles a los aportes de vitamina K de la dieta, como, brócoli, coles de bruselas,
espinaca, col, perejil, acelgas, mayonesa, aceite de soya y té verde (disminución del efecto
anticoagulante, pacientes con síndromes de malabsorción)) y ciertas fitoterapias, o
fármacos que modifiquen la unión a proteínas. Es importante tomarlos cada día a la misma
hora en condiciones similares, una hora antes de la comida o de la cena.

Las concentraciones plasmáticas por encima o por debajo del margen producirán riesgo de
hemorragia o de trombosis.

La Warfarina es un enantiómero (compuestos que son imágenes especulares entre sí), por
lo que hay S - Warfarina (CYP2C9) que es de 2,7 a 3,8 veces más potente que la R -
Warfarina (CYP1A2 y CYP3A4). Es muy soluble en agua y tiene una alta biodisponibilidad,
absorbiéndose rápidamente en el TGI. Su problema es que tiene un estrecho margen
terapéutico, lo que la hace muy vulnerable a la acción de las interacciones farmacológicas.

El CYP2C9 es el más importante en el metabolismo de los AVK. Tabla de Inhibidores e

inductores.
La warfarina inhibe la síntesis de formas biológicamente activas de calcio dependientes de la
vitamina K (los factores de coagulación II, VII, IX y X), así como los factores reguladores de
proteína C, proteína S y proteína Z. También pueden verse afectadas otras proteínas que no
participan en la coagulación de la sangre, como la osteocalcina o las proteínas G.
Los precursores de estos factores requieren de la carboxilación de sus residuos de ácido
glutámico para permitir a los factores de coagulación que se unan a las superficies fosfolipídicas
dentro de los vasos sanguíneos, en el endotelio vascular. La enzima que lleva a cabo la
carboxilación del ácido glutámico es la gamma-glutamil carboxilasa. La reacción de
carboxilación se producirá sólo si la enzima carboxilasa es capaz de convertir al mismo tiempo
una forma reducida de la vitamina K (la hidroquinona) en époxido de vitamina K. El epóxido de
vitamina K es reciclado de vuelta, a su vez, produciéndose vitamina K e hidroquinona mediante
otra enzima (la vitamina K epóxido reductasa, o VKOR). La warfarina inhibe a la epóxido
reductasa (concretamente a la subunidad VKORC1), por lo que disminuye la vitamina K y la
hidroquinona en los tejidos, lo cual inhibe la actividad de carboxilación de la glutamil carboxilasa.
Cuando esto ocurre, los factores de coagulación ya no son carboxilados de nuevo, y son
incapaces de enlazarse a la superficie endotelial de los vasos sanguíneos, y por lo tanto son
biológicamente inactivos. Cuando se degradan las reservas de factores activos previamente
producidos (durante varios días) y se sustituyen por factores inactivos, el efecto anticoagulante
se hace evidente. Los factores de coagulación se producen, pero tienen una funcionalidad
disminuida debido a la subcarboxilación. Estos factores con falta de carboxilación son
denominados colectivamente PIVKAs (proteínas inducidas por ausencia/antagonismo de
vitamina K), y los factores de coagulación como PIVKA-x (por ejemplo, factor PIVKA-II). El
resultado final es, por lo tanto, disminuir la coagulación de la sangre en el paciente.
El efecto inicial de la administración de warfarina promueve brevemente la formación de
coágulos. Esto se debe a que el nivel de proteína S también depende de la actividad de la
vitamina K. Los niveles reducidos de proteína S dan lugar a una reducción de la actividad de la
proteína C (de la que es cofactor) y, por tanto, se retrasa la degradación del factor Va y el factor
VIIIa. Esto hace que el sistema de hemostasia quede temporalmente sesgado hacia la
formación de trombos, lo que conduce a un estado protrombótico. Debido a esto, es beneficioso
administrar antes heparina, un anticoagulante que actúa sobre la antitrombina y ayuda a reducir
el riesgo de trombosis.

Interacciones.
Los AVK presentan un elevado grado de unión a proteínas plasmáticas, principalmente a la
albúmina. El desplazamiento a los puntos de unión, podría ser causa de interacción
farmacológica, sin embargo, solo es de importancia clínica si, además, hay inhibición
enzimática y no se puede compensar, con un aumento del metabolismo la parte
desplazada, o sea, el exceso de medicamento libre.

● Inhibidores enzimáticos: Como ejemplos están las estatinas y los antifúngicos

azólicos, y algunos AINES que inhiben el CYP2C9.
● Antifúngicos azólicos: Algunos son capaces de inhibir el CYP2C9 y, en menor
medida, al 3A4. Por ejemplo: itraconazol y Ketoconazol.
● Estatinas: El riesgo no es grave, pero debe tenerse en cuenta con comorbilidades
en pacientes con tratamiento con Warfarina. Pues, dependiendo del tipo de estatina
que sea (lovastatina, atorvastatina, fluvastatina) o si es un inhibidor competitivo o no
competitivo, pueden verse alterados el margen terapéutico y tiempo de protrombina.
● Inductores enzimáticos: Los barbitúricos, carbamazepina, fenitoína o rifampicina,
pueden aumentar el metabolismo de los AVK y reducir el efecto terapéutico.
● Fitoterapia: Se pueden encontrar plantas que contengan inductores metabólicos
(Hipérico) o inhibidores (arándanos, cardo mariano, equinácea).