The Veterinary Journal 213 (2016) 72–77

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Características patológicas e inmunológicas de la meningoencefalitis

necrotizante canina y la meningoencefalitis granulomatosa
Kazuyuki Uchida * , Eunsil Park, Masaya Tsuboi, James K. Chambers, Hiroyuki Nakayama
Departamento de Patología Veterinaria, Facultad de Agricultura, Universidad de Tokio, Tokio 113-8657, Japón

ARTÍCULO INFO RESUMEN

Historia del artículo: La meningoencefalitis necrotizante (NME) y la meningoencefalitis granulomatosa (GME) son enfermedades inflamatorias idiopáticas del sistema nervioso central (SNC) canino. La ENM típica
Aceptado el 3 de mayo de 2016
ocurre predominantemente en razas pequeñas de perros, como Pug, Maltés y Yorkshire Terriers. Aunque no existe una predisposición de raza específica a GME, las razas toy y terrier

parecen estar sobrerrepresentadas. Investigaciones moleculares recientes han identificado factores de riesgo genéticos de ENM en perros de raza Pug, Maltés y otras razas de juguete; sin
Palabras clave: embargo, quedan por aclarar los detalles de la patogenia de esta enfermedad. La ENM se caracteriza patológicamente por lesiones necróticas con infiltración de células mononucleares en
Canino las meninges y espacios perivasculares. Sobre la base del patrón de distribución de los principales focos necróticos, la NME se puede dividir en tipos dominantes de corteza y dominantes de
Meningoencefalitis granulomatosa
materia blanca; esta última se denomina leucoencefalitis necrotizante (NLE). Las lesiones en GME se caracterizan por la acumulación de linfocitos y macrófagos con morfología epitelioide,
Leucoencefalitis necrotizante
formando granulomas alrededor de los vasos sanguíneos. Algunos factores genéticos comunes y / o algunos desencadenantes adicionales, como la infección o la vacunación, pueden
Meningoencefalitis necrosante
desempeñar un papel en la patogenia de NME, NLE y GME; sin embargo, las respuestas inmunitarias del huésped pueden definir los fenotipos patológicos. Se observan diferentes
Respuesta inmune
respuestas de citocinas y quimiocinas en NME, NLE y GME, mientras que los autoanticuerpos contra astrocitos se detectan predominantemente en NME. Esta revisión se centra en las

características patológicas e inmunológicas de estos trastornos del SNC inflamatorios idiopáticos caninos. Las lesiones en GME se caracterizan por la acumulación de linfocitos y macrófagos

con morfología epitelioide, formando granulomas alrededor de los vasos sanguíneos. Algunos factores genéticos comunes y / o algunos desencadenantes adicionales, como la infección o la

vacunación, pueden desempeñar un papel en la patogenia de NME, NLE y GME; sin embargo, las respuestas inmunitarias del huésped pueden definir los fenotipos patológicos. Se observan

diferentes respuestas de citocinas y quimiocinas en NME, NLE y GME, mientras que los autoanticuerpos contra astrocitos se detectan predominantemente en NME. Esta revisión se centra en

las características patológicas e inmunológicas de estos trastornos del SNC inflamatorios idiopáticos caninos. Las lesiones en GME se caracterizan por la acumulación de linfocitos y

macrófagos con morfología epitelioide, formando granulomas alrededor de los vasos sanguíneos. Algunos factores genéticos comunes y / o algunos desencadenantes adicionales, como la

infección o la vacunación, pueden desempeñar un papel en la patogenia de NME, NLE y GME; sin embargo, las respuestas inmunitarias del huésped pueden definir los fenotipos patológicos. Se observan diferente

© 2016 Publicado por Elsevier Ltd.

Introducción Características clínicas

La meningoencefalitis necrotizante (NME) y la meningoencefalitis Meningoencefalitis necrosante

granulomatosa (GME) son enfermedades inflamatorias idiopáticas del sistema
nervioso central (SNC) de los perros ( Cordy, 1979; Cordy y Holliday, 1989; Talarico y
Schatzberg, 2010; Park et al., 2012 ). La patogenia de estas enfermedades del SNC
no se comprende completamente; sin embargo, se han sospechado respuestas
inmunes aberrantes contra los tejidos del SNC sobre la base de características
inmunohistoquímicas en GME ( Kipar y col., 1998; Suzuki y col., 2003; Park et al.,
2012 ) y la presencia de autoanticuerpos contra los tejidos del SNC en NME ( Uchida
y col., 1999; Matsuki y col., 2004 ). Varios estudios también han intentado identificar
agentes infecciosos en NME y GME, pero ningún agente se ha asociado
etiológicamente con estas enfermedades ( Schatzberg y col., 2005; Barber et al.,
2012 ). Este artículo de revisión examina las características clínicas, patológicas e
inmunológicas de NME y GME.
* Autor correspondiente. Tel .: +81 3 58415410.
Dirección de correo electrónico: auchidak@mail.ecc.u-tokyo.ac.jp (K. Uchida).
La ENM canina ocurre predominantemente en perros Pug jóvenes o de
mediana edad ( Kobayashi y col., 1994; Levine y col., 2008; Talarico y Schatzberg,
2010; Park et al., 2012 ), pero también ocurre en los terriers malteses ( Stalis y col.,
1995 ), Yorkshire terriers ( Jull y col., 1997; Kuwamura et al., 2002 ) y otras razas ( Higgins
et al., 2008; Spitzbarth y otros, 2010 ). Investigaciones moleculares recientes han
demostrado factores de riesgo genéticos para ENM en perros Pug ( Greer y col.,
2009, 2010; Barber y col., 2011; Pedersen et al., 2011; Safra et al., 2011 ), junto con
los terriers malteses y otras razas ( Schrauwen et al., 2014 ). La ENM en perros Pug
se ha comparado con formas atípicas de esclerosis múltiple (EM) humana asociada
con un genotipo específico de antígeno leucocitario humano de clase II ( Greer y
col., 2010 ). Una exploración del genoma de perros Pug con NME mostró que el
riesgo de NME se asigna a una región específica en el cromosoma 12 canino que
codifica el complejo de antígeno leucocitario de perro (DLA) ( Barber et al., 2012 ).
Sin embargo, los cambios patológicos en las enfermedades humanas y caninas
son sustancialmente diferentes; Los cambios desmielinizantes se observan a
menudo en la EM humana, pero no son evidentes en la ENM canina.

http://dx.doi.org/10.1016/j.tvjl.2016.05.002
1090-0233 / © 2016 Publicado por Elsevier Ltd.
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Figura 1. Perro pug con meningoencefalitis necrosante con historia clínica subaguda. (A) RM típica con imagen ponderada en T2. Las lesiones hiperintensas se detectan de forma difusa en la corteza
cerebral y focalmente en la corteza profunda. (B) Lesión macroscópica del cerebro después de la fijación. Se observaron focos malacicos en la corteza profunda que se extendían hasta la sustancia blanca
(flechas).

Leucoencefalitis necrotizante Características patológicas

La encefalitis necrotizante (NE) en Yorkshire terriers y otras razas se Meningoencefalitis necrosante

caracteriza por pronunciados cambios malacicos asimétricos en la sustancia
blanca cerebral y el tálamo, por lo que también se conoce como leucoencefalitis
necrotizante (NLE), distinta de la ENM típica ( Talarico y Schatzberg, 2010; Park et
al., 2012 ). Las características clínicas, incluidas las predisposiciones y el pronóstico
de las razas caninas, son diferentes entre NME y NLE, pero las características
patológicas a veces se superponen ( Cooper et al., 2014 ). No está claro si NME y
NLE son entidades de enfermedad separadas o comparten una patogenia común.
Meningoencefalitis granulomatosa
La GME canina se caracteriza por una inflamación granulomatosa idiopática,
con acumulación perivascular de macrófagos epitelioides y linfocitos en el SNC
canino ( Cordy, 1979; Braund, 1985 ). La patogenia, incluidos los riesgos genéticos y
los agentes causales, sigue sin estar clara ( Muñana y Luttgen, 1998; Granger y col.,
2010; Talarico y Schatzberg, 2010 ). A diferencia de NME y NLE, GME puede afectar
a cualquier raza canina, mientras que las razas toy y terrier parecen estar
sobrerrepresentadas.
Los cambios morfológicos característicos de la ENM `` típica '' son la necrosis
asimétrica multifocal en la corteza cerebral profunda, que se detecta en el examen
de imágenes por resonancia magnética (IRM) antemortem ( Figura 1A ) o
observaciones macroscópicas post mortem del cerebro de los perros afectados ( Figura
1B ). En los casos de ENM aguda que se encuentra con frecuencia en perros Pug y
se caracteriza por convulsiones generalizadas graves, que a veces resultan en
muerte súbita, los cambios inflamatorios se caracterizan por una infiltración
leptomeníngea difusa de células mononucleares, que consisten principalmente en
linfocitos ( Cordy y Holliday, 1989; Summers y col., 1995; Talarico y Schatzberg,
2010; Park et al., 2012 ), junto con la inflamación de las células endoteliales
vasculares en la corteza cerebral super fi cial ( Figura 2A ). Los cambios necróticos
suelen estar ausentes en la ENM aguda; por tanto, el diagnóstico diferencial de
otras menoencefalitis no supurativas puede ser difícil. Un diagnóstico antemortem
de ENM se apoya en pruebas de laboratorio de ausencia de infección por agentes
infecciosos, como moquillo canino o virus del herpes, junto con la presencia de
autoanticuerpos contra los tejidos del SNC en el LCR. La ENM subaguda y típica se
caracteriza clínicamente por convulsiones o depresión persistentes y la presencia
de lesiones hiperintensas en la corteza cerebral en los exámenes de resonancia
magnética.

Figura 2. Características histopatológicas en la corteza cerebral en perros Pug con meningoencefalitis necrotizante con un inicio clínico agudo (A) y un inicio clínico subagudo (B). (A) Se observa
infiltración difusa de células mononucleares en las leptomeninges (flechas). No hay lesiones necróticas significativas en la corteza cerebral, mientras que en el área superficial de la corteza cerebral se
encuentra una inflamación de leve a moderada de las células endoteliales vasculares (puntas de flecha). Hematoxilina y eosina. Bar = 240 μm. (B) Se observan cambios inflamatorios intensos, que
incluyen acumulaciones leptomeníngeas y perivasculares (flechas) e infiltración parenquimatosa de células mononucleares, y lesiones difusas malacicas en la corteza cerebral. Hematoxilina y eosina. Bar
= 300 μm.
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Fig. 3. Lesiones macroscópicas (A) e histológicas (B) en el cerebro después de la fijación en un perro Pug con meningoencefalitis necrotizante con historia clínica crónica. (A) Son evidentes una extensa
malacia cortical difusa y una dilatación de moderada a severa de los ventrículos laterales. (B) Hay malacia difusa en la corteza cerebral. Los astrocitos gemistocíticos se encuentran dispersos en o
alrededor de los focos (puntas de flecha), con una mínima infiltración perivascular de células mononucleares (flechas). Hematoxilina y eosina. Bar = 150 μm.

Las principales lesiones histológicas se localizan dentro de la corteza profunda
adyacente a la sustancia blanca y consisten en la infiltración perivascular y
parenquimatosa de linfocitos y macrófagos, junto con áreas localmente extensas
de necrosis ( Figura 2B ). La proliferación de microglia reactiva también es evidente
alrededor de áreas de necrosis con astrogliosis leve ( Suzuki y col., 2003 ). En los
casos de ENM crónica, se observa una necrosis extensa (malacia) en la corteza
cerebral, así como en el núcleo del tálamo, mesencéfalo y cerebelo ( Park et al.,
2012; Cooper et al., 2014 ) ( Figura 3A ). Hay infiltrados perivasculares leves de
linfocitos y macrófagos, y los astrocitos reactivos se encuentran dispersos en o
alrededor de los focos malacicos ( Figura 3B ). La astrogliosis moderada
caracterizada por la proliferación de astrocitos gemistocíticos es uno de los
cambios histopatológicos únicos en la ENM subaguda a crónica ( Suzuki y col., 2003 ).
En la ENM, las células inflamatorias que se infiltran en el área perivascular ( Figura
4A ) y el parénquima cerebral son poblaciones mixtas de células CD3 + (linfocitos T, Figura
Meningoencefalitis granulomatosa
4B ), CD20 -, CD79 acio - y / o células IgG + (linfocitos B y / o células plasmáticas) y
células CD163 + (macrófagos) en proporciones casi iguales ( Suzuki y col., 2003;
Park et al., 2012 ).
Leucoencefalitis necrotizante
La NLE típica ocurre predominantemente en Yorkshire terriers ( Talarico y
Schatzberg, 2010 ) y otras razas de perros, incluidos chihuahuas y bull dogs
franceses ( Park et al., 2012, 2013 ). El curso clínico de NLE tiende a ser lentamente
progresivo ( Talarico y Schatzberg, 2010 ). Las características patológicas de la NLE
se caracterizan por lesiones malacicas distribuidas predominantemente en la
sustancia blanca cerebral y el tálamo ( Figura 5A ). Ocasionalmente se encuentran
lesiones mínimas en el mesencéfalo, el cerebelo y el tronco encefálico ( Park et al.,
2012 ). Su-
Topatológicamente, las lesiones se caracterizan por una necrosis extensa, con
infiltración leve de macrófagos cargados de mielina en la sustancia blanca del
cerebro y el tálamo ( Figura 5B ). En las meninges y las áreas perivasculares tanto de
la corteza cerebral como de la materia blanca, hay una infiltración de células
mononucleares de moderada a grave. Las poblaciones de las células infiltrantes
son similares a las de NME 'típicas' por inmunohistoquímica ( Park et al., 2012 ).
Aunque estas características patológicas, especialmente la distribución de la
necrosis en la NLE, son diferentes de las de la ENM típica, también se observan
lesiones necróticas mínimas en la sustancia blanca cerebral o el tronco encefálico
en los casos de ENM graves. Cooper y col. (2014) sugirió que el grado variable de
necrosis y topografía de la lesión entre NME y NLE puede reflejar diferencias
genotípicas menores entre razas, que pueden influir en las respuestas
inmunitarias.
La GME se clasi fi ca en formas diseminadas, focales y oculares según la
distribución de las lesiones ( Summers et al., 1995 ). Las lesiones histológicas se
distribuyen ampliamente en el SNC, incluido el nervio óptico ( Talarico y
Schatzberg, 2010; Park et al., 2012 ), pero la afectación de los nervios periféricos es
rara ( Fliegner y col., 2006 ). La sustancia blanca cerebral, el cerebelo y el tronco
encefálico están predominantemente involucrados en la GME y las lesiones
macroscópicas se caracterizan por focos de color marrón oscuro, a veces
acompañados de formación de masa solitaria ( Figura 6A ). Histopatológicamente,
la GME se caracteriza por la acumulación perivascular de células mononucleares,
formadas por linfocitos y macrófagos. En las lesiones leves, los linfocitos
predominan alrededor de los vasos sanguíneos, formando un manguito
perivascular. En lesiones moderadas a graves, muchos macrófagos epitelioides
están presentes alrededor

Figura 4. ( A) Infiltración perivascular de células mononucleares en la corteza cerebral de un perro Pug con meningoencefalitis necrotizante de curso clínico subagudo. Hematoxilina y eosina. Bar = 120
μm. (B) La mayoría de las células mononucleares perivasculares son inmunopositivas para CD3, de acuerdo con los linfocitos T. Inmunotinción para CD3 con contratinción de hematoxilina y eosina. Bar =
120 μm.
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Figura 5. Lesiones macroscópicas (A) e histológicas (B) de meningoencefalitis necrotizante en un perro Yorkshire terrier. (A) Los focos malacicos simétricos (flechas) se distribuyen en la sustancia blanca
cerebral y el tálamo. B) Las lesiones malacicas difusas se distribuyen en la sustancia blanca del cerebro (puntas de flecha), con infiltración perivascular de células mononucleares en las leptomeninges y la
corteza (flechas). Luxor fast blue y tinción con hematoxilina y eosina. Bar = 300 μm.

vasos sanguíneos, junto con linfocitos y células plasmáticas ( Figura 6B ), a veces
formando lesiones granulomatosas de mayor tamaño. A veces se observa necrosis
de la coagulación dentro de grandes lesiones granulomatosas; sin embargo, no es
evidente una necrosis difusa extensa. Inmunohistoquímicamente, hay
proporciones similares de células inflamatorias entre NME, NLE y GME ( Park et al.,
2012 ).
Características inmunológicas
Autoanticuerpos
Se han detectado con frecuencia autoanticuerpos contra astrocitos en el
líquido cefalorraquídeo (LCR) y sueros de casos de ENM, y ocasionalmente en
casos de ENE y GME ( Uchida y col., 1999; Matsuki y col., 2004; Tanaka et al., 2012 ).
Autoanticuerpos contra astrocitos ( Figura 7 ) se detectaron por primera vez en dos
perros Pug con NME mediante inmunofluorescencia y análisis de transferencia
Western ( Uchida y col., 1999 ). En estudios posteriores, se identificaron
autoanticuerpos contra la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) en 22/22 perros con
ENM ( Matsuki y col., 2004, 2009; Shibuya et al., 2007 ) y 3/3 perros con GME, pero
solo 4/12 perros con trastornos neoplásicos ( Matsuki y col., 2004 ). Se ha detectado
GFAP en el LCR ( Toda et al., 2007 ) y suero de perros con ENM, especialmente
perros Pug ( Miyake y col., 2013 ). Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que la fuga
de GFAP podría ser un evento clave en la patogenia de la ENM. La proteína
transglutaminasa 2 (TG2) de los astrocitos también se ha identificado como un
posible autoantígeno en el LCR de perros con NME, NLE y GME ( Tanaka et al., 2012 );
sin embargo, debido a la falta de especificidad para NME, NLE o GME, el
significado de esta observación no está claro. Dado que nunca se han detectado
autoanticuerpos contra neuronas u oligodendrocitos en NME, NLE o GME,
La respuesta inmune aberrante a los astrocitos puede desempeñar un papel
importante en la patogenia de la ENM.
Respuestas de citocinas
Recientemente, los autores informaron sobre la expresión de ARNm de
citocinas y receptores de quimiocinas relacionados con T helper (Th) 1, Th2 y Th17
en lesiones del SNC de perros con NME, NLE y GME ( Park et al., 2013 ). Niveles de
ARNm de citocinas Th1, que incluyen interferón (IFN) -γ, interleucina (IL) 12A,
IL-12B y el factor de transcripción TBX21, citocinas Th2, incluidas IL-4, IL-10 y el
factor de transcripción GATA3, y citocinas Th17 , incluyendo IL-17, IL-21 y el factor
de transcripción RORγt se examinaron en las lesiones del SNC de perros con NME,
NLE y GME. La expresión de la citoquina Th1 IFN-γ fue significativamente alta en
NME que en NLE o GME. Por el contrario, la expresión de la citoquina Th2 IL-4 y la
citoquina Th17 IL-17 fue significativamente mayor en GME que en NME o NLE ( Figura
8 ). En tres perros con NLE, solo se encontró una alta expresión de IL4 e IL-17 en un
caso. Las células IL-17 + CD163 + (macrófagos / células microgliales) fueron más
frecuentes que las células CD3 + IL17 + (linfocitos T) en las lesiones del SNC de
perros con GME ( Park et al., 2013 ).
También se examinó la expresión de ARNm de varios receptores de
quimiocinas, como el receptor 3 de quimiocinas (motivo CXC) (CXCR3), el receptor
de quimiocinas CC tipo 2 (CCR2) y el receptor de quimiocinas CC tipo 4 (CCR4) ( Park
et al., 2013 ). CXCR3 se expresa principalmente en células T activadas, como las
células Th1 que producen una gran cantidad de IFN-γ ( Aranami y Yamamura, 2008;
Bromley y col., 2008 ); los niveles de expresión fueron más altos en perros con
NME, NLE y GME en comparación con perros normales. CCR2 se expresa
principalmente en macrófagos que producen IL-17. CR4 se expresa
predominantemente en células Th2 y

Figura 6. Lesiones macroscópicas (A) e histológicas (B) en la meningoencefalitis granulomatosa. (A) Se encuentran focos de color marrón oscuro en el bulbo raquídeo y el cerebelo (flechas). (B) En la
corteza cerebral, hay infiltración perivascular de linfocitos y macrófagos con morfología de células epitelioides. Hematoxilina y eosina. Bar = 120 μm.
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Figura 7. Detección de autoanticuerpos en un perro Pug con meningoencefalitis necrotizante. Se
incubó una sección de criostato de la corteza cerebral de un perro sin signos neurológicos con
100 × líquido cefalorraquídeo diluido, seguido de suero de conejo marcado con isotiocianato de fl
uoresceína (FITC) contra IgG canina. El autoanticuerpo reaccionó intensamente con los procesos y
el citoplasma de los astrocitos. Bar = 80 μm.
células T reguladoras, que producen IL-4 o IL-17 ( Aranami y Yamamura, 2008;
Bromley y col., 2008 ). Los perros con GME exhibieron niveles más altos de CCR2 y
CR4 que aquellos con NME o NLE; el nivel de CCR2mRNA fue el más alto ( Park et
al., 2013 ). Estos hallazgos pueden indicar el importante papel de las respuestas
inmunitarias relacionadas con Th1, acompañadas de una alta expresión de ARNm
de IFN-γ y CXCR3, en la patogenia de NME. Macrófagos que expresan CD163 y
CCR2
Figura 8. Niveles de ARNm de Th1 (IFN-γ, IL-2A, IL-2B y TBX21), Th2 (IL-4, IL-10 y GATA3) y
citocinas Th17 (IL-17, IL21 y RoRγt) por análisis cuantitativo inverso en tiempo real. reacción en
cadena de la polimerasa de transcripción. El nivel relativo de ARNm de cada citocina en relación
con los controles se midió y calculó en casos de meningoencefalitis necrotizante (NME; casos 1 y
2), leucoencefalitis necrotizante (NLE; casos 3-6) y meningoencefalitis granulomatosa (GME; casos
7 y 8). Figura publicada originalmente en Park y col. (2013) ; SAGE ha autorizado la reutilización de
esta figura.
dentro del SNC, las lesiones pueden producir una gran cantidad de IL-17 y, por tanto,
pueden desempeñar un papel en la patogenia de la GME.
Modelo de roedor experimental
Se ha producido un modelo de rata para la ENM utilizando enfoques
modificados para la encefalitis alérgica experimental (EAE), que se ha desarrollado
como un modelo de enfermedad para la EM humana ( Park et al., 2014 ). Se inyectó
proteína básica de mielina, proteína proteolípida o glicoproteína
oligodendrocitaria de mielina (MOG) en el estómago o en ratas junto con
adyuvante de Freund completo o incompleto ( Lassmann, 2007 ). Las ratas
inyectadas con MOG desarrollaron lesiones típicas de EAE, con desmielinización
característica, pero las ratas inyectadas con GFAP no mostraron signos clínicos ni
cambios histopatológicos. Las ratas inyectadas con homogeneizados cerebrales
mostraron signos clínicos y lesiones histológicas caracterizadas por cambios
inflamatorios con cambios vacuolares y / o malacicos difusos en el parénquima del
SNC, incluidos el cerebro, el hipotálamo, el cerebro medio y los ganglios basales,
pero sin lesiones desmielinizantes Park et al., 2014 ). Los fenotipos de las células
inflamatorias y el patrón de expresión de citocinas y receptores de quimiocinas en
las lesiones cerebrales de las ratas inyectadas con homogeneizados cerebrales
fueron similares a los de la NME canina. Curiosamente, se detectaron
autoanticuerpos contra astrocitos y una proteína de aproximadamente 50 kDa
correspondiente a GFAP en las ratas inmunizadas ( Park et al., 2014 ). Estos
hallazgos indican que el modelo de EAE de rata reproduce las características
patológicas e inmunológicas del NME canino y apoyan en parte nuestra hipótesis
de que el NME canino es una enfermedad autoinmune contra los astrocitos en el
SNC canino. No se han establecido modelos de roedores adecuados que
representen las características patológicas de GME y NLE caninos. Los hallazgos
también sugieren que NME y GME tienen una patogénesis diferente.
Conclusiones
Los estudios actuales sobre la ENM canina proporcionan nuevos
conocimientos sobre las características genéticas, patológicas e inmunológicas de
estas enfermedades únicas del sistema nervioso central canino. Las características
patológicas e inmunológicas, incluida la presencia de autoanticuerpos
anti-astrocitos en NME, junto con los hallazgos de modelos de rata, sugieren que
las respuestas inmunes aberrantes similares a las EA contra los tejidos del SNC
desempeñan un papel importante en la patogénesis de la NME canina. Dado que
las lesiones desmielinizantes están ausentes en la ENM, los autoantígenos diana
pueden estar dentro de los astrocitos. Por el contrario, la etiología y patogenia de
NLE y GME siguen sin estar claras. Aunque se han sugerido respuestas alérgicas
de tipo retardado mediadas por células T como una posible etiología de la GME, no
se han identificado los antígenos causantes.
Declaración de conflicto de intereses
Ninguno de los autores tiene relaciones financieras o personales que puedan
influir de manera inapropiada o sesgar el contenido del artículo.
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