UNIVERSIDAD POLITÉCNICA DE GUANAJUATO

INGENIERA EN BIOTECNOLOGÍA
Ingeniería en Biotecnología Médico-Farmacéutica
ANTEPROYECTO

“POTENCIAL USO ANTITUMORAL DE LA CAPSAICINA

PARA INDUCIR APOPTOSIS EN CÉLULAS DE
CARCINOMA NASOFARINGEO”

PRESENTADO POR

López Minguela Brisa. 18030584

Maldonado Alvarez Edgar Fernando. 18031393

Valencia Corrales Ivonne Madelin. 17030735

Villagómez Chimal Liliana. 18030421

Docente:

DRA. MAYDA LIZETH RAMIREZ LÓPEZ

Guanajuato 2021
INTRODUCCIÓN
El cáncer es causado por defectos en los mecanismos subyacentes a la proliferación y
muerte celular. El desarrollo de tumores es el resultado de una proliferación celular
excesiva combinada con la inhibición de la apoptosis celular, que finalmente conduce a
desequilibrios en la homeostasis de este tejido y a una proliferación incontrolada. Por lo
tanto, dirigirse a la proliferación celular o la inducción de la apoptosis de células
cancerosas es uno de los principales desafíos en la investigación del cáncer (Bort et al.,
2017).

El carcinoma nasofaríngeo (CNF) es un tipo común de cáncer de cabeza y cuello que se

origina en el epitelio nasofaríngeo con potencial metastásico y altamente agresivo. NPC es
un cáncer endémico con una alta incidencia en determinadas regiones del sur de China, el
sudeste de Asia y África que en otras partes. (Meng et al., 2020)

Este cáncer ha afectado al hombre desde la antigüedad. El caso más antiguo data de 3000-
3500 años a.C., en el noreste de África. En 1963 en el laboratorio de Cambridge; se
estudiaron varios cráneos de la tercera y quinta Kingdom Pyramid Age de 5000 años a.C.
donde encontraron zonas de destrucción y reabsorción ósea las cuales se atribuyeron a un
carcinoma nasofaríngeo.(Fonseca et al.,2019)

La progresión del cáncer es el resultado del crecimiento y diferenciación celular

descontrolados junto con la pérdida de funciones apoptóticas que conducen a una
expansión masiva de la población de células neoplásicas. Las causas internas del cáncer
pueden atribuirse a la falta de función apoptótica, mutaciones genéticas, estrés oxidativo e
hipoxia, mientras que las causas externas del cáncer pueden estar relacionadas con la
exposición excesiva a los rayos ultravioleta, radiación, contaminación, tabaquismo y estrés
(Abotaleb et al., 2019).

La apoptosis, un tipo de muerte celular programada (MCP), es el programa de muerte

celular mejor definido para contrarrestar el crecimiento tumoral. El inicio de la apoptosis
depende en gran medida del tipo de célula y de diversos estímulos apoptóticos (por
ejemplo, estrés oxidativo, daño del ADN, fluctuaciones iónicas, citocinas, fármacos,
privación e irradiación del factor de crecimiento). Clínicamente, la apoptosis contribuye a
la muerte celular en tumores tratados con varios agentes anticancerígenos. La quimio, la
radio y la inmunoterapia dependen en gran medida de la apoptosis para destruir las células
cancerosas (Lin et al., 2017)

Es bien sabido que se considera que los fitoquímicos tienen valor potencial como
antioxidantes y agentes preventivos del cáncer, así como como medicamentos para la
terapia del cáncer. Es importante destacar que se ha informado que la mayoría de estas
sustancias bioactivas ejercen su propiedad anticancerígena al bloquear la progresión del
ciclo celular y desencadenar la apoptosis de las células tumorales. Por tanto, la detención
del ciclo celular y la inducción apoptótica en las células tumorales se convierten en
indicadores significativos del efecto anticanceroso (Lin et al., 2017).

La capsaicina (8-metil-N-vanilil-6-nonenamida) es un ingrediente picante

significativo en el chile picante del género Capsicum. Debido a la propiedad irritante y
picante de la capsaicina, se cree que induce tumores. En informes sobre los efectos de la
capsaicina en la carcinogénesis de estudios en animales, se demostró que la capsaicina en
sí misma era mutagénica y promovía la formación de tumores. La evidencia indica que el
consumo de ají puede aumentar el riesgo de cáncer en humanos. Sin embargo, otros
investigadores demostraron que la capsaicina tenía actividades anticancerígenas y
antimutagénicas al demostrar el efecto in vitro de la capsaicina en la inhibición del
crecimiento de células inmortalizadas o malignas mediante la inducción apoptótica (Lin et
al., 2017).

La autofagia es una nueva terapia contra el cáncer que podría ser un enfoque eficaz para
aliviar la resistencia al tratamiento en células tumorales con apoptosis defectuosa. Se ha
implicado en el crecimiento y la progresión tumoral y se ha explorado como una posible
diana terapéutica. Recientemente, se propuso un papel de la autofagia en la muerte celular
inducida por capsaicina después de informes que indicaban que la capsaicina puede inducir
autofagia, lo que sugiere una estrategia terapéutica prometedora para el cáncer (Lin et al.,
2017).

De acuerdo a lo mencionado previamente la propuesta de investigación actual

investigó la autofagia y la apoptosis inducida por capsaicina en células NPC-TW01. Los
resultados pueden ampliar nuestra comprensión de las vías de señalización relevantes para
la apoptosis y la autofagia activadas por la capsaicina en las células cancerosas (Lin et al.,
2017).
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
Carcinoma nasofaríngeo

El carcinoma nasofaríngeo (CPN) es el tumor común y conocido en el cuello y comienza

en la nasofaringe, el área superior de la faringe o garganta, donde las entradas nasales y los
conductos relacionados con el sonido incluyen el resto del tracto respiratorio superior.
(Mohammed et al., 2017). Dentro de los límites de la nasofaringe, el epicentro del tumor se
ve con frecuencia en la fosa de Rosenmüller, desde donde el tumor invade espacios u
órganos anatómicos adyacentes. (Chua, 2016)

Según la OMS, hay tres subtipos patológicos de carcinoma nasofaríngeo: escamoso

queratinizante, no queratinizante y escamoso basaloide. El carcinoma nasofaríngeo no
queratinizante se puede dividir en tumores diferenciados e indiferenciados. El subtipo
queratinizante representa menos del 20% de los casos en todo el mundo y es relativamente
raro en áreas endémicas como el sur de China; el subtipo no queratinizante constituye la
mayoría de los casos en áreas endémicas (> 95%) y está predominantemente asociado con
la infección por el virus de Epstein-Barr (VEB). (Chen et al., 2019)

En las zonas de endemia afecta principalmente a pacientes jóvenes de 15 a 20 años, en el

resto se observa un pico de incidencia a los 50 años, y afecta mayormente a hombres que
mujeres, con relación 2 a 1. Por otra parte, si existe diferencia en la sobrevida a 5 años
dependiendo de la edad de presentación del carcinoma, siendo de 72%, en los pacientes
jóvenes (15-45 años) mientras en los pacientes mayores (65-74 años) es de 36%. (Chan et
al.,2012)

Etiología

Uno de los factores etiológicos principales es el Virus Epstein-Barr (VEB), esto se ha

demostrado por una serología anti- VEB elevada y por la presencia de ADN viral en los
núcleos de las células tumorales. Entre los factores ambientales destaca la ingesta , sobre
todo en la infancia, de pescado seco salado, por su gran contenido de nitrosaminas
volátiles, las cuales son carcinógenas, la exposición laboral a formaldehído y conservantes
de madera, el tabaquismo y alcoholismo. También como factores genéticos se ha
encontrado anomalías en el cromosoma 3, en regiones que participan en la reparación del
ADN y control de la proliferación celular dependiente de la vía Ras, así como alteraciones
en las zonas 9p, 11q, 13q, 14q y 16q, relacionadas con genes supresores de tumores. (Chan
et al., 2012)

Síntomas
La principal manifestación clínica es la presencia de adenopatías cervicales, las cuales se
presentan en aproximadamente 60% de los casos, pueden ser uni o bilaterales, con ganglios
que pueden llegar a medir más de 6 centímetros independientemente del tamaño del tumor
primario. Seguida de signos y síntomas nasales, otológicos y neurológicos. (Bautista et
al.,2017 )

Únicamente 5% de los pacientes presentan metástasis al momento del diagnóstico, y

afectan el esqueleto axial, y en menor proporción el hígado y pulmones.

Se puede presentar, por efecto de masa: obstrucción nasal, rinorrea que podría ser
sanguinolenta, o voz nasalizada. Los signos otológicos están presentes en el 40-60% de los
pacientes e incluyen: hipoacusia, otitis seromucosa, acúfenos, otalgia y otorrea. La
afectación de los pares craneales es menos frecuente, entre 10-20% de los casos, esto
indica invasión de la base del cráneo, pueden presentar diplopía y neuralgia del trigémino.
Otros signos incluyen: trismus, exoftalmos, y en raras ocasiones ocurren síndromes
paraneoplásicos. (Chan et al., 2012)

Diagnóstico

El diagnóstico se realiza mediante la visualización del tumor por una endoscopía y la

confirmación diagnóstica mediante biopsia del tumor primario o de nódulos linfáticos.
Para el estadiaje se utiliza la clasificación TNM del AJCC, la cual continúa siendo el factor
pronóstico más importante. Los estudios de imagen son necesarios para completar el
estadiaje y planificar el tratamiento más adecuado, se recomienda la realización de la
tomografía axial computarizada (TAC) y la resonancia magnética (RM) para evaluar la
extensión tumoral. Entre ambas modalidades se prefiere la RM, ya que cuenta con una
mejor resolución de los tejidos blandos, una capacidad mayor para detectar la invasión
perineural y de nódulos retrofaringeos, así como la extensión a la base del cráneo e
intracraneal. (Araya et al ,.2016)

Tratamiento

El tratamiento se basa principalmente en la radioterapia, ya que el CNF es altamente

radiosensible, con esta modalidad se logran supervivencias a 5 años de 90% para el estadio
I, y 84% para el IIA . Se utiliza la radioterapia de intensidad modulada (IMRT), la cual es
una forma avanzada de radioterapia que provee altas dosis al tumor, con bajas dosis a los
tejidos normales vecinos, disminuyendo así las complicaciones como xerostomía. Se
recomienda una dosis de 70 Gy en fracciones diarias al tumor primario, y la dosis a las
regiones cervicales varía dependiendo de la presencia de ganglios positivos, en donde se
utilizan 70 Gy y en ausencia de estos 50 Gy.

Para los pacientes con estadios I se utiliza la radioterapia únicamente, mientras que en los
estadios II,III y IV se recomienda la radioterapia con quimioterapia concomitante.(Araya et
al.,2016)

También se ha utilizado la terapia dirigida contra el factor de crecimiento epidérmico

(EGFR), ya que este es altamente expresado en las células del CNF, y una alta expresión se
asocia a peor pronóstico, el anticuerpo monoclonal contra EGFR, el cetuximab combinado
con carboplatino en pacientes con enfermedad metastásica que han fallado a otras líneas de
tratamiento, logró una tasa de respuesta de 12% y tasa de beneficio clínico de 60%, por lo
que constituye una opción para estos pacientes.( Araya et al.,2016)

Aunque los avances en diagnóstico por imágenes, radioterapia y quimio radioterapia

concurrente han logrado un mejor control locorregional, los resultados finales del
tratamiento no son satisfactorios. Por lo tanto, es necesario el desarrollo de terapias
efectivas, pero menos tóxicas o basadas en extractos naturales. (Lin et al., 2017)

Prevalencia

Según la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer, en 2018, hubo alrededor
de 129000 nuevos casos de carcinoma nasofaríngeo, lo que representa solo el 0,7% de
todos los cánceres diagnosticados en 2018. Sin embargo, su distribución geográfica global
es extremadamente desequilibrada; > 70% de los casos nuevos se encuentran en el este y
sureste de Asia. (Chen et al., 2019)

En América del Norte y Europa, su tasa de aparición es de menos de 1 paciente por cada
100.000 habitantes, sin embargo, en regiones dominantes como Hong Kong, las
proporciones de frecuencia institucionalizadas por edad anual se incrementarán de veinte a
treinta informes por cada 100.000 habitantes en hombres y de ocho a quince. informes por
cada 100.000 habitantes entre mujeres.(Mohammed et al., 2017)
JUSTIFICACIÓN
El cáncer es una de las principales causas de mortalidad en México y se espera que aumente
en los próximos años principalmente debido al envejecimiento de la población. Aunque
existen muchos enfoques diferentes para el tratamiento del cáncer, regularmente son
dolorosos debido a los efectos secundarios adversos y, a veces, son ineficaces debido al
aumento de la resistencia a los medicamentos clásicos contra el cáncer o la radioterapia.
Enfocar esfuerzos en provocar la apoptosis es un enfoque importante en el tratamiento del
cáncer y un área de investigación prometedora. Los compuestos naturales derivados de
plantas y cultivos vegetales son de gran interés debido a su alta biodisponibilidad,
seguridad, efectos secundarios mínimos y, lo que es más importante, rentabilidad. La
capsaicina ha ganado importancia como agente anticancerígeno y han mostrado un gran
potencial como agentes anticancerosos citotóxicos que promueven la apoptosis en las
células cancerosas. En esta propuesta de investigación se analiza el uso de capsaicina para
inducir la apoptosis en células cancerígenas.

BMF APLICADA

Capsaicina
La capsaicina (8-metil-N-vanilil-6-noneamida) es el componente principal de los pimientos
que pertenecen al género Capsicum y es responsable de su sabor picante y sensación de
ardor, también conocido como picor. Además de la capsaicina, una familia de compuestos
relacionados está presente en las plantas Capsicum sp, todas denominadas capsaicinoides.
Estos compuestos son capsaicina, dihidrocapsaicina, nordihidrocapsaicina y
homocapsaicina. La capsaicina y la dihidrocapsaicina son las dos capsaicinoides principales
que se encuentran en los pimientos picantes (más del 90% del total de capsaicinoides) (Lin,
Y. T., 2017).

El contenido natural de capsaicinoides en las especias se ha determinado mediante el uso de

cromatografía de líquidos y varía típicamente de 0,1 mg / g en ají a 2,5 mg / g en pimiento
rojo y 60 mg / g en oleorresina pimiento rojo (Alothman et al., 2012). La pungencia se mide
mediante la escala de Scoville que considera las veces que se debe diluir una muestra para
que la pungencia sea imperceptible. Por definición, una parte por millón (ppm) de
capsaicina tiene un picor de 15 unidades Scoville Heat (SHU) (Lin, Y. T., 2017).

La capsaicina consta de tres restos funcionales: vanililo (grupo metilcatecol), enlace amida
y cadena lateral alquilo (fig. 8.1). Los análisis de la relación estructura-actividad de
numerosos análogos de capsaicina sugieren que el motivo vanillyl y las regiones de enlace
amida son esenciales para la actividad farmacológica en TRPV1 y, por lo tanto, para
mantener la excitación de las neuronas sensoriales, que podría expresarse alternativamente
como mantenimiento de la acritud (Lin, Y. T., 2017).

En contraste, se presume que la cadena alifática en la región C es esencial para la máxima

potencia (Lin, Y. T., 2017).
La actividad antitumoral de la capsaicina en las células cancerígenas, ha sido previamente
estudiada por diversos estudios orientados a distintos tipos de cáncer, estos estudios se
realizaron in vitro mediante el tratamiento de las células con dosis crecientes de capsaicina.
Los hallazgos indicaron que la supervivencia y proliferación de las células NPC disminuyó
al aumentar las concentraciones de capsaicina.
Tabla 1. Dosis efectiva de capsaicina que induce la apoptosis.

Figura 1. Figura 2.

La Figura 1. Revela que la capsaicina provocó un aumento dependiente de la dosis en las

células apoptóticas. Se puede ver más evidencia en apoyo de la apoptosis inducida por
capsaicina en Figura 2 (Ip SW, Lan SH, Lu HF, Huang AC, Yang JS, Lin JP et al 2012).

Mecanismo de acción
El mecanismo por el cual la capsaicina induce apoptosis es variado. Un ejemplo de ello es
el caso de las células HepG2, donde da lugar a niveles aumentados de Ca +2 intracelular,
producción de especies reactivas de oxígeno o la activación de caspasas (Bort et. al. 2014).
Se sabe que el proceso de apoptosis está controlado por dos vías; la intrínseca o mediada
por mitocondrias y la vía extrínseca o mediada por receptores. La primera está regulada por
la familia de proteínas leucemia/linfoma 2 de las células B (Bcl2) las cuales controlan la
permeabilidad de la membrana mitocondrial, mientras que la segunda vía inicia con la
interacción del ligando con un receptor de muerte que conduce a la activación de la
caspasa-8 y la caspasa-3 (esta última se divide en varios sustratos que llevan a la apoptosis)
(Flores et. al. 2015).
Entre los componentes de la dieta que inducen apoptosis a través de la vía intrínseca se
encuentra la capsaicina (Flores et. al, 2018). La capsaicina induce un aumento rápido de las
especies reactivas de oxígeno seguida por una disrupción del potencial de la membrana
mitocondrial en las células transformadas Figura 2)

Figura 2. Agentes dietéticos que inducen apoptosis interfiriendo con las vías extrínseca e intrínseca.
(Flores et. al. 2015)

Además de inducir la apoptosis, se ha demostrado que la capsaicina también influye en el

proceso de la autofagia. La autofagia es una vía de degradación lisosomal conservada para
el reciclaje intracelular de macromoléculas y la eliminación de orgánulos dañados y
proteínas mal plegadas para asegurar la homeostasis celular (Antunes et. al., 2018).
Uno de los reguladores en el proceso de autofagia es la enzima AMPK o MAPK,
involucrada en el proceso de inhibición del complejo mTORCI, el cual juega un papel
central en el control de síntesis de proteínas, crecimiento y proliferación celular. La AMPK
regula negativamente al complejo mTORCI a través de la activación de TSC2 (un inhibidor
del activador Rheb del complejo mTORCI), al mismo tiempo que estimula el proceso de
autofagia (Díaz et. al., 2014).

La capsaicina también afecta la cadena de transporte de electrones NADH oxidorreductasa

presente en las células cancerosas e inhibe su actividad. La desregulación de la cadena de
transporte de electrones de la membrana plasmática produce la acumulación de especies
reactivas de oxígeno (ROS) que inactivan la tiorredoxina (Trx) activando así la quinasa
ASK1 regulada por señales de apoptosis. El exceso de ROS también puede activar la
apoptosis dependiente de mitocondrias (Díaz et. al., 2014).
En la mayoría de las líneas celulares, la capsaicina aumenta la concentración de calcio
intracelular como consecuencia del estrés del RE. Las respuestas al estrés de ER pueden
inducir autofagia. La activación de AMPK puede ocurrir por ROS o por una vía
dependiente del calcio. Las principales vías de señalización que induce la capsaicina en las
células cancerígenas se resumen en la imagen 3.

Figura 3. Esquema de las principales vías de señalización activadas por la capsaicina en células
tumorales (Díaz et. al. 2014)

En el estudio realizado por Lin et. al. (2018), se analizaron los mecanismos por los cuáles la
capsaicina ejerce efectos antiproliferativos, la detención del ciclo celular, autofagia y
apoptosis en células NPC-TW01. El grupo de células estudiado, TW01 corresponde a una
línea celular epitelial VEB-negativo del carcinoma nasofaríngeo (Tan et. al., 2007).
Los niveles de la proteína Bcl-1 y PI3K de clase III se regularon significativamente
aumentando luego del tratamiento con capsaicina. Por otro lado, los niveles de Bcl-2 fueron
significativamente más bajos. De igual manera, la interacción entre Bcl-1 y Bcl-2 se vió
reducida en las concentraciones de 150 a 300 µM. Se cree que la interacción de estas
proteínas está involucrada en la autofagia de las células del carcinoma nasofaríngeo (Lin et.
al., 2018).
Se sabe que Bcl-1 es una proteína crucial en la regulación del ciclo celular, especialmente
en el proceso de transición de la fase G0/S. La sobreexpresión provoca una reducción del
tiempo de transición entre las fases G0/S, activando así un rápido crecimiento celular e
induciendo un crecimiento neoplásico. Ahora bien, la sobreexpresión de la proteína Bcl-2
inhibe la muerte celular por apoptosis y activa la proliferación celular permitiendo la
progresión del tumor. La interacción entre estas moléculas se ha estudiado en algunos tipos
de cáncer, pues se ha encontrado que la sobreexpresión de Bcl-2 induce la expresión de
Bcl-1. (Hwang et. al. 2021).
Por otro lado, Bcl-1 es un componente central del complejo de la enzima PI3K de clase III,
el cual es necesario para la formación de autofagosomas. Bcl-1 interactúa con varios
cofactores, incluido Vps34, molécula activadora en autofagia regulada por Beclin 1 (Ambra
1), proteína de membrana de vacuola 1 (VMP1) y UVRAG, para inducir la autofagia
(DeVorkin et. al., 2014).
 Figura 4 .Vía de señalización implicada en la apoptosis

Es así que los autores encontraron que la exposición a la capsaicina inhibe el crecimiento
de células cancerosas y aumenta la detención del ciclo celular en la fase G1, a través de la
participación de la vía de señalización de clase III PI3K/ Beclin-1 / Bcl-2.

Conclusión
En conclusión se logró demostrar que hay suficientes estudios que demuestran que la
capsaicina es un potente nutracéutico para inducir apoptosis en células cancerígenas. Estos
estudios mostraron que la capsaicina inducía la muerte celular en células cancerígenas a
través de la apoptosis. Se presentan datos que muestran una nueva perspectiva sobre los
productos nutracéuticos de prevención antitumoral, aunque los mecanismos de muerte
celular inducida por capsaicina en células de carcinoma nasofaríngeo deben aclararse más.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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