Valle de la pascua 28/04/2021

Estudiante: Franlly Gedler

C.I: 28442650
Facilitador: Dr. David Figuera
Sección 3

ANTIMICÓTICOS:

El término micosis designa a las infecciones causadas por hongos microscópicos. En

la actualidad se considera a los actinomicetos bacterias y por lo tanto su tratamiento
es antibacteriano.

Algunas micosis de hongos saprófitos que se encuentran en piel y mucosas se

vuelven patógenas cuando disminuye la resistencia del huésped o cuando existen
condiciones locales o generales para su desarrollo.

Generalmente se clasifica a las micosis en superficiales y profundas o sistémicas

(subcutáneas, viscerales y diseminadas) aunque algunos hongos como por ejemplo la
cándida pueden desarrollarse a todo nivel.

También se describen a los fármacos como agentes antimicóticos locales o tópicos y

antimicóticos sistémicos, esto también no es del todo cierto, debido a que algunos
agentes (imidazoles y triazoles, polienos) pueden utilizarse en cualquiera de las
formas, además muchas micosis superficiales pueden tratarse por vía sistémica, por
ejemplo el tratamiento de micosis cutáneas se potencia con fármacos sistémicos como
griseofulvina y ketoconazol que se concentran en la capa córnea en los queratinocitos
o en los lípidos cutáneos.

El tratamiento de las micosis es más complicado que el de las infecciones bacterianas,

debido a que las micosis superficiales se encuentran en piel y faneras con escasa o
nula vascularización, y las micosis profundas producen respuestas granulomatosas
que impiden una buena penetración del fármaco, con el inconveniente de que los
fármacos antimicóticos en general son poco solubles y los hongos son células de
crecimiento lento, con pared celular con quitina, poliósidos, Fosfolípidos y esteroles,
ausentes generalmente en las bacterias.

MICOSIS SISTÉMICAS

También conocidas como profundas o viscerales, pueden ser producidas por hongos
patógenos o por hongos oportunistas, estos últimos en general no inducen
enfermedad, pero pueden hacerlo en personas con alteraciones del sistema
inmunológico.

ANFOTERICINA B

Se obtiene del Streptomyces nodosus, es un macrólido poliénico anfótero (polieno

porque tiene muchos enlaces dobles, macrólido porque tiene un anillo lactónico
voluminoso de 12 o más átomos). La anfotericina B es insoluble. Para uso sistémico
(i.v.) se utiliza una preparación coloidal, es un polvo amarillo que contiene 0,8 mg de
deoxicolato sódico por cada mg de anfotericina B, con un buffer de fosfato, todo esto
se disuelve en solución de glucosa al 5%, no deben utilizarse soluciones de
electrolitos, ácidas o con conservadores porque pueden causar la precipitación del
agente.
Espectro antimicótico: La anfotericina B tiene un amplio espectro antifúngico sobre
micosis profundas o sistémicas, tanto producidas por hongos patógenos como
Histoplasma capsulatum, Coccidiodes inmitis, Paracoccidioides braziliensis,
Blastomices dermatitidis, Esporotrichum schenkii como las producidas por cepas
oportunistas como Cándida albicans y otras cándidas, Aspergillus fumigatus ,
Criptococo neoformans y Cigamicosis (mucormicosis). Su actividad es limitada contra
protozoarios como Leishmania braziliensis y Naegleria fowleri. No tiene actividad
contra dermatofitos, virus o bacterias. Es fungistática o fungicida según la
concentración.

Mecanismo de acción. La actividad antimicótica de la anfotericina B depende

básicamente de su fijación a un fragmento esterol, principalmente ergosterol presente
en la membrana de los hongos sensibles. Gracias a su interacción con estos esteroles,
los poliénicos forman poros o canales que aumentan la permeabilidad de la
membrana, permitiendo la salida de una gran variedad de moléculas pequeñas.

La anfotericina B y otros polienos, como la nistatina, se fijan al ergosterol en las

membranas celulares de los hongos y aumentan su permeabilidad. Los imidazoles y
triazoles, como itraconazol y fluconazol, inhiben a la desmetilasa de 14-α-esterol,
impiden la síntesis de ergosterol y originan la acumulación de 14-α-metilesteroles. Las
alilaminas, como naftifina y terbinafina, inhiben a la epoxidasa de escualeno e impiden
la síntesis de ergosterol. Las equinocandinas, como la caspofungina, inhiben la
formación de glucanos en la pared celular de los hongos.

Resistencia micótica: Se hallaron cepas mutantes sobre todo de Cándida albicans y

Coccidioides inmitis, con disminución de sensibilidad a la anfotericina, algunas, no
todas, tienen disminuido el ergosterol de las membranas celulares otras cepas
resistentes tienen disminución de afinidad del ergosterol por la anfotericina.

Farmacocinética (Absorción, metabolismo y excreción): La anfotericina B se

absorbe mal por vía gastrointestinal, la vía i.m. es irritante, por lo tanto la vía de
elección es la i.v., generalmente por goteo lento. En algunos casos se puede usar la
vía oral, para disminuir la colonización intestinal por Cándida. También en ocasiones
se puede utilizar la vía intratecal (en cisterna magna y ventrículos laterales) en
meningitis graves causadas por Coccidioides. Circula en un 90-95% ligada a
lipoproteínas. Es probable que se una a las membranas que contienen colesterol en
los diferentes tejidos, lo cual trae numerosos efectos tóxicos. Se desconoce la vía
metabólica. Se excreta muy lentamente por riñón. El fármaco se elimina sin cambios
en pacientes anéfricos o con hemodiálisis. Las concentraciones de anfotericina B en
líquidos pleurales, peritoneo, cavidad sinovial y humor acuoso se aproximan a 2/3 de
la concentración plasmática. Atraviesa con facilidad la placenta. Es poca la cantidad de
anfotericina que se encuentra en humor vítreo, líquido cefalorraquídeo o líquido
amniótico normal. Por su extensa unión a los tejidos la anfotericina B tiene una fase
terminal de eliminación de aproximadamente 15 días.

KETOCONAZOL:

Es un imidazol activo por vía oral, a diferencia del clotrimazol y miconazol que son
activos solo por vía tópica, este último también puede utilizarse por vía i.v. pero es
sumamente tóxico.
Farmacocinética:

Se absorbe en forma variable por vía oral. El ketoconazol requiere un medio ácido
para absorberse, por ello los pacientes que reciben antihistamínicos bloqueadores de
los receptores H2 (cimetidina, ranitidina, famotidina) o antiácidos pueden tener
dificultades en la absorción. La ingestión de alimentos no interfiere la absorción. La
distribución es limitada y penetra poco a líquido cefalorraquídeo, se elimina por leche
materna. Más del 90% circula unido a proteínas, principalmente albúmina, el 15% se
une a los eritrocitos y el 1% libre. La vida media aumenta con la dosis, si es de 200 mg
es de 4hs. y con una dosis de 800 mg pude llegar a 7-8 hs. El ketoconazol se
metaboliza extensamente y los metabolitos inactivos se eliminan por las heces.

El ketoconazol llega en concentraciones adecuadas a los queratinocitos y en líquido

vaginal la concentración es similar a la plasmática. La rifampicina disminuye la
concentración de ketoconazol a un 50% por inducción enzimática hepática. El
ketoconazol interacciona además con ciclosporina interfiriendo con el metabolismo de
esta que puede llegar a niveles tóxicos y producir nefrotoxicidad. También puede
potenciar el efecto de la warfarina
Efectos colaterales: Los más frecuentes son náuseas, anorexia y vómitos y son
dosisdependientes (10% de los pacientes), se los puede reducir administrando la dosis
con alimentos, al acostarse o en dosis divididas. Un 4% de pacientes puede sufrir
reacción alérgica. El ketoconazol inhibe la síntesis de esteroides del hongo y de
células del paciente en menor grado, mediante la inhibición de enzimas dependientes
del citocromo P450, cerca del 10% de las mujeres presentan irregularidades
menstruales, en los hombres se ha observado ginecomastia, disminución de la libido y
la potencia. Dosis de 400 mg/día pueden causar disminución de los niveles
plasmáticos de testosterona, también puede disminuir la hidrocortisona plasmática
estimulada por ACTH.

Dosis: La dosis usual para adultos es de 400 mg/día, niños mayores de 2 años
pueden recibir 3,3 a 6,6 mg/kg en una sola toma diaria.

Usos terapéuticos:

El ketoconazol es el fármaco de elección para el tratamiento de la blastomicosis,

histoplasmosis, coccidiodomicosis, pseudoallescheriasis y paracoccidiodes no
meníngeas (debido a su pobre penetración al LCR), también en pacientes que no
están enfermos de gravedad y que son inmunológicamente competentes (debido a
que esta droga es de respuesta lenta). Es el agente de elección en las candidiasis
mucocutáneas crónicas. Es útil en las candidiasis oral y esofágica, aunque no da
resultados en pacientes inmunodeprimidos. El ketoconazol es útil en la tiña resistente
a griseofulvina y también en la tiña versicolor diseminada. El ketoconazol es un agente
eficaz, sin embargo, su indicación en esporotricosis linfocutánea, criptococosis
pulmonar y cromomicosis no dio buenos resultados. No está indicado en la
mucormicosis ni en las micosis meníngeas.
.

ITRACONAZOL

El itraconazol es un triazol, es una mezcla racémica equimolar de cuatro

diaestereoisómeros emparentado con el ketoconazol, también se administra por vía
oral (o tópica), posee menos efectos colaterales y más amplio espectro. Este agente
es especialmente activo contra Aspergillosis y esporitricosis linfocutánea.

Farmacocinética: La absorción por vía gastrointestinal es mejor con alimento (un 30%
menos en ayunas), la administración debe ser crónica, se consiguen las
concentraciones plasmáticas máximas luego de 13 días. Alcanza altas
concentraciones en los tejidos. No se detecta droga activa en orina ni en LCR. La
inducción enzimática por rifampicina, disminuye la concentración plasmática de
itraconazol. No interacciona con ciclosporina, a diferencia de ketoconazol.

Efectos colaterales: Es bien tolerado en dosis de 200 mg. Pueden aparecer náuseas
vómitos en un 10-15% de los pacientes. Otros efectos colaterales menos frecuentes
son: erupciones cutáneas, prurito, debilidad, mareos, vértigo, parestesias, impotencia.
A diferencia del ketoconazol estos triazoles nuevos (itraconazol y fluconazol) parecen
afectar poco el eje funcional hipófisis-testículo-adrenal. Este agente no se recomienda
durante el embarazo y la lactancia.

Aplicaciones terapéuticas. El itraconazol en forma de cápsula es el fármaco

preferente en pacientes con infecciones insidiosas o no meníngeas por B. dermatitidis,
H. capsulatum, P. brasiliensis y C. immitis. Esta presentación también es útil en el
tratamiento de la aspergilosis invasora insidiosa fuera del sistema nervioso central
(SNC), ante todo una vez que se ha estabilizado la infección con anfotericina B. La
presentación intravenosa ya ha sido aprobada para aplicarse durante las primeras dos
semanas del tratamiento de la blastomicosis, histoplasmosis y aspergilosis insidiosa y
para el tratamiento empírico de los pacientes febriles neutropénicos que no responden
a los antibióticos y probablemente padecen una infección micótica. Asimismo, la vía
intravenosa es la más conveniente para los pacientes que no toleran la presentación
oral o no absorben el itraconazol a causa de una producción reducida de ácido
gástrico. Casi 50% de los pacientes con onicomicosis subungueal distal responde al
itraconazol.

El itraconazol es una opción razonable para el tratamiento de la seudoalesqueriosis,

infección que no responde al tratamiento con anfotericina B, así como la esporotricosis
cutánea y extracutánea, tiña corporal y tiña versicolor extensa, pero su aplicación en
estos casos no ha sido aprobada. En los pacientes infectados por VIH e
histoplasmosis diseminada o infección por Penicillium marneffei, la frecuencia de
recidivas disminuye si se les administra un tratamiento prolongado de “mantenimiento”
a base de itraconazol.

La solución de itraconazol es efi caz y está aprobada para usarse en la candidosis

bucofaríngea y esofágica. La solución oral tiene más efectos adversos en el aparato
digestivo que los comprimidos de fluconazol, de manera que por lo general se reserva
para los pacientes que no responden al fluconazol y que tampoco están recibiendo
inhibidores de la proteasa u otros medicamentos que contraindiquen el uso de
itraconazol. Las cápsulas y la solución oral de itraconazol no son bioequivalentes y no
deben utilizarse en forma indistinta.

Posología.

En el tratamiento de las micosis profundas se administra una dosis de carga de 200

mg de itraconazol cada 8 h durante los primeros tres días. El régimen de
mantenimiento consiste en la administración de dos cápsulas de 100 mg cada 12 h
con los alimentos. Supuestamente estas dosis divididas aumentan el área bajo curva
de la concentración plasmática en función del tiempo, aunque su semivida aproximada
es de 30 h. En los pacientes con VIH e histoplasmosis diseminada la dosis de
mantenimiento es de 200 mg/día. En las onicomicosis se utilizan 200 mg/día durante
12 semanas, o bien, 200 mg cada 12 h durante una semana de cada mes, la llamada
terapéutica pulsada.
. La solución oral de itraconazol se toma en ayunas en dosis de 100 mg (10 ml) una
vez al día y se hace un buche vigoroso antes de deglutirlo, para mejorar los efectos
tópicos. Los pacientes con candidosis bucofaríngea o esofágica reciben 100 mg de
solución cada 12 h durante dos a cuatro semanas.

FLUCONAZOL

El fluconazol es un bis-triazol fluorado.

El fluconazol es un inhibidor de CYP3A4 y CYP2C9. Además eleva considerablemente

la concentración plasmática de amprenavir, cisaprida, ciclosporina, fenitoína,
sulfonilureas (glipizida, tolbutamida, otras), tacrolimús, teofilina, telitromicina y
warfarina.

Farmacocinetica:

El fluconazol oral se absorbe casi por completo en las vías gastrointestinales y las
concentraciones en plasma son esencialmente las mismas después de su
administración oral o intravenosa; la presencia de alimentos o la acidez gástrica no
modifican su biodisponibilidad. Las concentraciones plasmáticas máximas son de 4 a 8
µg/ml después de dosis repetidas de 100 mg. La excreción renal representa más de
90% de la eliminación y la semivida es de 25 a 30 h. Penetra fácilmente en líquidos
corporales, incluidos esputo y saliva. Las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo
(LCR) son de 50 a 90% de los valores simultáneos en plasma. El intervalo entre una y
otras dosis debe aumentar de 24 a 48 h si la depuración de creatinina es de 21 a 40
ml/min, y a 72 h si es de 10 a 20 ml/min. Después de cada sesión de hemodiálisis, hay
que administrar una dosis de 100 a 200 mg. En promedio 11 a 12% del fármaco en
plasma está ligado a proteínas.

Aplicaciones terapéuticas

Candidosis: El fluconazol, 200 mg el primer día, y después 100 mg/día durante por lo
menos dos semanas, resulta efi caz en la candidosis bucofaríngea. La candidosis
esofágica reacciona con 100 a 200 mg/día, y es la misma que se ha utilizado para
disminuir la candidiuria en individuos de alto riesgo. Una sola dosis de 150 mg es
eficaz en la candidosis vaginal. En los individuos que no han recibido profilaxia con
fluconazol, este medicamento es útil como tratamiento empírico de la neutropenia
febril cuando el paciente no responde a los antibióticos ni está en riesgo de padecer
una infección micótica.

Criptococosis. Durante las primeras ocho semanas de tratamiento de la meningitis

criptococócica en los enfermos de SIDA, una vez estabilizado el estado del paciente
con anfotericina B intravenosa se administran 400 mg/día de fluconazol. Después de
estas ocho semanas la dosis se reduce a 200 mg/día, esquema que se extiende por
tiempo indefinido. En los enfermos de SIDA y meningitis criptococócica que se
encuentran alerta y orientados y tienen signos de un pronóstico favorable, puede
administrarse 400 mg/día como tratamiento inicial. También se recomienda utilizar 400
mg/día de fluconazol como régimen de mantenimiento en los pacientes sin SIDA con
meningitis criptococócica que respondieron al tratamiento inicial de C-AMB o
AMBISONE y para los pacientes con criptococosis pulmonar.

Otras micosis. El fluconazol es el fármaco más conveniente para tratar la meningitis

por coccidioides, dada la morbilidad mucho menor que la observada después de
utilizar anfotericina B intrarraquídea. En otras formas de coccidioidomicosis, es muy
semejante el fluconazol al itraconazol. El primero es activo en histoplasmosis,
blastomicosis, esporotricosis y tiñas, pero la respuesta es menor que con dosis
equivalentes de itraconazol. El fluconazol no es eficaz para evitar o tratar la
aspergilosis; como ocurre con otros compuestos azólicos, no actúa contra la
mucormicosis

Clotrimazol

La absorción del clotrimazol es menor de 0.5% después de aplicarlo en la piel intacta;

en la vagina es de 3 a 10%. Incluso tres días después de la administración vaginal,
persiste en concentraciones fungicidas. La pequeña cantidad que se absorbe es
metabolizada en hígado y excretada en la bilis. En adultos, al principio una dosis oral
diaria de 200 mg genera cifras plasmáticas de 0.2 a 0.35 μg/ml, seguidas de una
declinación progresiva. En una pequeña fracción de los pacientes que reciben
clotrimazol en la piel, puede surgir sensación punzante, eritema, edema, vesículas,
descamación, prurito y urticaria. Si el producto se aplica en la vagina, cerca de 1.6%
de las mujeres que lo reciben manifestará ardor leve y, alguna vez, cólicos en la mitad
inferior del vientre, incremento moderado de la frecuencia de micción o una erupción
cutánea.

Aplicaciones terapéuticas

El clotrimazol se presenta en formas de crema, loción y solución, crema vaginal al 1 o

2%, o comprimidos vaginales de 100, 200 o 500 mg y trociscos de 10 mg. En la piel,
las aplicaciones se hacen dos veces al día. En la vagina, los regímenes habituales
consisten en la colocación de un comprimido de 100 mg una vez al día a la hora de
acostarse, durante siete días; un comprimido de 200 mg/día durante tres días; un
comprimido de 500 mg insertado sólo una vez, o 5 g de crema una vez al día durante
tres días (crema al 2%) o siete días (crema al 1%). En mujeres ingrávidas cabe utilizar
una vez al día un comprimido de 200 mg, por tres días. Los trociscos deben disolverse
lentamente en la boca cinco veces al día, durante 14 días.

Nistatina.

Es un macrólido tetraénico producido por Streptomyces noursei. Estructuralmente es

semejante a la anfotericina B y posee el mismo mecanismo de acción. No se absorbe
en las vías gastrointestinales, piel o vagina. Una presentación liposómica.

Es útil únicamente en la candidosis y con ese fi n se expende en preparados para

aplicación cutánea, vaginal o para ingestión. Las infecciones de uñas y lesiones
cutáneas hiperqueratinizadas o con costras no mejoran. Entre los preparados de
aplicación local están pomadas, cremas y polvos, todos los cuales contienen 100 000
U/g. En las lesiones húmedas se prefieren los polvos o talcos y se aplican dos o tres
veces al día. Las cremas o las pomadas se utilizan dos veces al día. También se
cuenta con combinaciones de nistatina con antibacterianos o corticosteroides. Son
muy infrecuentes las reacciones alérgicas al producto.

La suspensión oral que contiene nistatina se administra cuatro veces al día en dosis
de 100 000 U/ml. Los prematuros y neonatos de muy bajo peso deben recibir 1 ml de
dicho preparado; los lactantes, 2 ml, y los niños o los adultos, 4 a 6 ml/dosis. A los
niños de mayor edad y a los adultos se les pedirá que “recorran” el fármaco en el
interior de la boca para después deglutirlo. Si no se orienta a los pacientes, pueden
expectorar el líquido amargo y éste no llega a la mucosa infectada de la retrofaringe y
del esófago. La suspensión de nistatina suele ser efi caz en la candidosis oral del
individuo inmunocompetente.
Voriconazol

Es un triazol con estructura similar a la del fluconazol pero con mayor actividad in vitro,
un espectro más extendido y deficiente solubilidad en agua.

Absorción, distribución y excreción.

Su biodisponibilidad oral es 96% y su fijación a las proteínas es de 56%. La

presentación intravenosa de voriconazol contiene β -ciclodextrina de éter sulfobutílico.
Cuando se administra voriconazol por vía intravenosa, el riñón excreta la totalidad del
SBECD. Cuando la depuración de creatinina es menor de 50 ml/min, se acumula
abundante SBECD. No se conocen los efectos adversos del SBECD cuando la
concentración plasmática es alta, de manera que se prefiere utilizar voriconazol oral en
los pacientes con hiperazoemia.

Interacciones farmacológicas.

El voriconazol es metabolizado por CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4, a las cuales inhibe.

Su afinidad es mayor por CYP2C19, seguida en orden de frecuencia por CYP2C9 y
CYP3A4. El metabolito principal del voriconazol, N-óxido de voriconazol, también
inhibe la actividad metabólica de CYP2C9, CYP3A4 y en menor grado de CYP2C19.
Los inhibidores o inductores de estas tres enzimas elevan o reducen la concentración
plasmática de voriconazol, respectivamente. Además, el voriconazol y su principal
metabolito elevan la concentración plasmática de otros fármacos que son
metabolizados por estas enzimas.

Aplicaciones terapéuticas

El voriconazol es más eficaz que la CAMB como tratamiento primario de la

aspergilosis invasora. También se utiliza como terapéutica de salvamento en los
pacientes con infecciones por Pseudallescheria boydii (Scedosporium apiospermum) y
Fusarium.

Efectos adversos.

El voriconazol es teratógeno en animales y está contraindicado en el embarazo

(categoría D). Aunque suele ser bastante bien tolerado, se han publicado casos de
hepatotoxicosis y es importante vigilar la función hepática. El voriconazol, como otros
azoles, provoca alargamiento del intervalo QTc, que adquiere mayor importancia en los
pacientes con otros factores de riesgo de presentar taquicardia helicoidal.

Posología. La presentación de voriconazol para solución intravenosa es de 200 mg

con 3.2 g de SBECD. El tratamiento casi siempre comienza con una solución
intravenosa de 6 mg/kg cada 12 h en dos dosis, seguida de 4mg/kg cada 12 h. Se
debe aplicar a velocidad de 3 mg/kg/h, no en forma de bolo. Una vez que el paciente
mejora, se pasa a la vía oral, con dosis de 200 mg cada 12 h. Cuando el paciente no
responde se administran 300 mg cada 12 h. Las presentaciones de voriconazol son
comprimidos de 50 a 200 mg o suspensión que da 40 mg/ml una vez hidratada