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Mono
Mono
La importante relación que tiene la elevación de los niveles séricos del colesterol total
y lipoproteínas de baja densidad en el desarrollo de la arterosclerosis obliga a
incrementar el estudio de nuevos medicamentos hipolipemiantes.
Los derivados del ácido fibrico son drogas que en general, tienen mayor efecto
sobre los TG que sobre el colesterol, en virtud de su mecanismo de acción:
disminución de la síntesis hepática de VLDL y aumento de la actividad de la lipasa
lipoproteica. Algunos fibratos como clofibrato, ya prácticamente en desuso,
aumentan la excreción de colesterol por la bilis, lo que aumenta el poder litogénico
de este fluido (y la probabilidad de enfermedad litiásica biliar, responsable a su vez
del exceso de muertes debido a complicaciones pancreatobiliares que se
observaron en diversos estudios).A diferencia del clofibrato, que puede elevar las
LDL en pacientes hipertrigliceridémicos, otros fibratos más modernos como el
bezafibrato y el gemfibrozil, reducen en general las LDL, al estimular no sólo la LPL,
sino la lipasa hepática, a la vez que disminuyen la síntesis de apo B y estimulan la
depuración del colesterol vía el receptor LDL. El uso de fibratos conlleva una
reducción importante de 50% del nivel de TG y sólo 10% del nivel de colesterol. Las
HDL aumentan hasta un 20%, por lo que es la droga por excelencia en la
hipoalfalipoproteinemia.
Antihiperlipidémico.
Propiedades: Clofibrato.
Indicaciones: Clofibrato.
Dosificación: Clofibrato.
Interacciones: Clofibrato.
Contraindicaciones: Clofibrato.
El efecto secundario más común es náuseas. Menos frecuente son otras reacciones
gastrointestinales tales como vómitos, flatulencia, dispepsia, dolor abdominal y
diarrea.
Otros efectos colaterales observados:
Cardiovascular: angina aumentada o disminuida, arritmia cardíaca, flebitis y
tumefacción en el sitio de xantoma.
Dermatológicos: reacciones alérgicas (incluyendo urticaria); erupción; prurito;
piel y cabellos resecos; alopecia.
Gastrointestinales: cálculo biliar; náusea; vómito; diarrea; flatulencia;
hepatomegalia; estomatitis; gastritis y pancreatitis.
METODOS DE SINTESIS
155382a Ethyl a-(4-chlorophenoxy)isobutyrate.
Takasu, Itaru; Hiramoto, Takashi; Yokoo, Hiroshi; Takahashi, Hiroshi; Satoh, Kazuo
(Daicel Ltd.) Japan. Kokai 76,125,337 (CI.C07C69/67), 01 Nov 1976, Appl. 75/48,983, 22
Apr 1975;
4-ClC6H40CMe2C02Et (I) was prepd. by treatment of an alakalai metal 4-chlorophenoxide
with Me2CXC02Et (II; X =halo). Low-boiling impurities were removed by distg. off the
excess II and treating the residue with an alkali metal ethoxide.Thus, a mixt. of 64.3 g 4-
ClC6H4OH and 80 g 25% NaOH in PhMe was dehyrated via the PhMe-H20 azeotrope and
theresulting 4-ClC6Hi0Na as a slurry in PhMe treated with 113 g II (X = CI), the excess
evapd., and the residue stirred with 20.7% 10% EtONa-EtOH for 1 h at 80° C with distn. of
EtOH to give 91.3 g I. The product did not contain low-boiling impurities and only 6 ppm 4-
CIC6H4OH, compared with 0.32% low-boiling impurities and 180 ppm 4-ClC6H4OH without
theEtONa treatment.
S. Okuda
Hebron S. A. Span. 435,300 (CI. C07C), 01 Dec 1976, Appl. 05 Mar 1975
4 pp. p-ClC6H40CMe2C02R (R = H, alkyl) were prepd. by treatment of p-ClC6H4OH with
acetone and HCCI3 (added slowly) in the presence of Na2C03 (5 h at reflux) and optional
esterification.
Hebron S. A. Span. 435,299 (CI. C07C), 01 Dec 1976, Appl. 05 Mar 1975
5 pp. P-ClCeH4OCMe2C02Et was prepd. by refluxing a mixt. of BrCMe2C02Et (I) and p-
ClC6H4ONa in EtOH for 6 h. I was prepd. from Me2CHC02H by sequential treatment
with SOCI2 in benzene, Br, and EtOH
Bobowska, Joanna; Sosnowska, Irena; Eckstein, Zygmunt (Inst. Chem. Technol. Org.,
Politech. Warszawska, Warsaw, Pol.).
Przem. Chem. 1980, 59(9), 495-8 (Pol). ROH (R f' Ph, 2-, 3-and 4-tolyl and -C1C6H4)
condensed with MeCORi (R’ = Me, Et, CH 2CHMe2), CHC13 and NaOH to give
ROCMeRiC02Na (sameTR, R’ which were esterified with R20H (R2 = Me, Et) to give 10
corresponding ROCMeRiC02R2 (I) in 90% yield. I (R = 2- and 4-tolyl, 4-ClCeH4; R1 = R2 =
Me) were also prepd. in 86-90% yields from the corresponding ROH, HOCMe2CCl3l
NaOH and MeOH. The latter method was less exothermic and gave purer products. I
(R = Ph, 2-, 3-, and 4-tolyl and -C1C6H4; Ri = R2 = Me) were hydrolyzed to the acids in
53-92% yield and then amidated with SOCI2 and aq. NH3 in 51-72% yield. 4-
ClCeH4OCMe2C02H was esterified with EtOH to give 73% clofibrate. Chlorosulfonation
of PhOCMe2C02Me with CISO3H gave an intermediate which yielded p-
HOC6H4S02NHC6H4R3 (Rs = p-Me, o-Cl) with R3C6H4NH2 (same Rs).
Andreescu, Gheorghe (Fabrica Chimica "Sintoform") Eonj-52,802 (CI. C 07c), 20 Dec 1971,
Appl. 59,502, 27 27 Mar 1969.
p-Chlorophenoxyisobutyric acid (I) is prepd. from phenol, acetone, NaOH, and CHC1 3.
CHC13 is added at 40 and the reaction is effected at 40-5° to yield 88-9% I The Et-ester is
obtained from EtOH and the acid (94% yield). The Na salt is obtained by neutralization
with NaOH in ethanol soln.
G.
Thirot
Cl
EtOH
Me2CO + CHCl 3 + +
(St ep 2 .1)
OH
Me O
1.1 R:N aOH, rt reflux; re fl ux; 5 h, r efl ux
O C C OEt
1.2 R:H Cl, S: H2O , cooled, pH 5
Me
O C CO 2H
EtO H + C:H2 SO4 , S:EtOH, S:H2 O, 5 h , reflux
Me
Cl
Me O
O C C OEt
Me
Cl
80%
Me O
O C C OEt
Me
Cl
Me
Cl
Me O
O C C OE t
Me
Cl
78%
Me O
Me
O C C OEt
O C CO 2H
EtOH + R: H2 SO4
Me
Me
Cl
Cl
73%
DISCUSIÓN QUIMICA
Al realizar la búsqueda de la información para la síntesis del clofibrato, se encontró
que los métodos utilizados comúnmente no varían mucho uno de otro, además de ser
muy largos, engorrosos y de obtener bajos rendimientos. Por ello, se tomó un método
alterno, en el cual se obtendría el clofibrato en tan solo dos pasos, con un mayor
rendimiento y con un nivel de impurezas notablemente menor; sin embargo, el
método elegido no contenía cómo preparar la materia prima de nuestro fármaco, para
la cual se adaptaron diversas formas de obtención de productos similares.
PARTE EXPERIMENTAL.
Reacción:
La reacción se dio por terminada cuando ya no despidió gases esto lo pudimos notar
por que ya no había burbujeo en la trampa de gases colocada, además de que se tomo
el pH de la solución de NaOH; el pH fue de 7 (el acido había sido neutralizado).
Se dejo enfriar la reacción hasta 20ºC, se añadió fosforo rojo y se añadió el bromo
lentamente con una temperatura de 70- 90ºC con baño maría, se noto que la reacción
no ocurría, debido a que se monitoreaba la Rx mediante la “desaparición” del color del
bromo, al notar que esto ocurría lentamente se cambio la fuente de calor por una
canastilla obteniendo una reacción mas rápida.
Reacción:
Placa:
S = estándar de clofibrato
Rx = mezcla de Reaccion
M = materia prima (p-clorofenol)
S Rx m
Al ver la placa pudimos observa que a la reacción todavía le hacia falta mas tiempo en
reflujo, así que se dejo la mezcla de reacción a un reflujo suave y controlado por toda
una tarde.
En la siguiente sección se tomo otra placa para observar que tan avanzada estaba la
reacción.
Para preparar esta placa en un vial “eppendorf” se agrego 3 gotas de acido acético, 5
gotas de agua, 2 gotas de la reacción y 2 gotas de acetato de etilo, para la placa se
uilizo la fase organica
Placa:
S = estándar de clofibrato
Rx = mezcla de Reaccion
M = materia prima (p-clorofenol)
S Rx m
En la placa se observa que hay Clofibrato pero en su mayo parte se observa p-cloro
fenol. Por falta de tiempo ya no se le dio más reflujo a la reacción y se decidió
purificarlo para extraer el Clofibrato formado.
l
Extracción
Acido base Fase organica
Fase acuosa
o
+
d
s
b
,
m
i
r
b
o
s
i
a
r
ti
u
e
d
t Destilación a Residuo
ti
e
o
l
presión reducida
Destilado
RESULTADOS.
Producto obtenido: 0.82g
Rendimiento de la reacción: 21.74%
Placa:
S = estándar de clofibrato
Rx = mezcla de Reaccion
M = materia prima (p-clorofenol)
S Rx m
ESPECTRO DE INFRAROJO
BIBLIOGRAFIA
Vogel, Arthur Israel. Vogel’s textbook of practical organic chemistry. 5th. Ed.
Longman Scientific & technical. U.S.A. 1978
Graham Solomons T.W. Química Orgánica. 2da edición. Editorial Limusa Wiley.
México D.F. 2000
Vademécum farmacéutico 9ª ed. México DF 2000 2752pp.
Ralph J. Fessenden. Química Orgánica. Ed. Iberoamérica 2a edición 1076pp.
BASE DE DATOS
Scifinder Scholar
http://riodb01.ibase.aist.go.jp/sdbs/cgi-bin/cre_index.cgi