Anjoo Kamboj y col.

/ Journal of Pharmacy Research 2012,5 (5), 2676-2682

Artículo de revisión Disponible en línea a través de
ISSN: 0974-6943 http://jprsolutions.info

Acción farmacológica y sar de los derivados del tiofeno: una revisión

Anjoo Kamboj *, Harpreet Randhawa
Chandigarh College of Pharmacy, Landran (Mohali), Punjab, India
Recibido: 18-02-2012; Revisado: 28-0-2012; Aceptado: 21-04-2012

RESUMEN
La química del tiofeno es muy conocida. Estos sistemas se utilizan ampliamente en química orgánica como intermediarios para la síntesis de numerosos compuestos y
estos compuestos poseen notables actividades biológicas tales como antimicrobianos, antipsicóticos, anticancerígenos, analgésicos, antiinflamatorios, antiarrítmicos,
etc. La investigación y el desarrollo en la química médica de compuestos producidos por tiofeno en los que el resto de tiofeno junto con los restos de fármacos clásicos
están presentes en una sola molécula. Esta revisión proporciona de manera crítica una visión amplia de la actividad biológica y medicinal que poseen los compuestos
que tienen núcleo de tiofeno que se informaron en los últimos diez años.

Palabras clave: Tiofeno, importancia biológica, importancia medicinal.

INTRODUCCIÓN
Como resultado del dramático aumento de infecciones microbianas, debido a patógenos
El uso de tiofeno es el reemplazo de anillos aromáticos colgantes en moléculas
y debido a la creciente aparición de resistencia bacteriana a la terapia con antibióticos,
biológicamente importantes con tiofeno. Es importante para el desarrollo de la
en los últimos años se ha prestado una gran atención al descubrimiento y desarrollo de
relación de actividad estructural en sistemas sustituidos con arilo. Además, el
nuevos fármacos antimicrobianos. A pesar de los avances en la terapia antimicrobiana,
perfil antimicrobiano del tiofeno condensado, en particular sus derivados de tieno
quedan muchos problemas por resolver para una nueva generación de agentes
[2,3-d] pirimidin-4-ona, son bien conocidos.
antimicrobianos. El principal problema en el tratamiento de las infecciones microbianas
es la creciente prevalencia de la resistencia a los medicamentos, especialmente en
Por lo tanto, los estudios sobre compuestos similares al tiofeno han servido como un campo de
pacientes sometidos crónicamente a terapia antimicótica, como las personas infectadas
investigación factible en la búsqueda de compuestos biológicos activos. [ 2] El tiofeno es un bloque de
por el VIH. Por tanto, el desarrollo de fármacos antimicrobianos nuevos y eficaces es un
construcción isostérico útil que se usa ampliamente en el diseño de fármacos. El metabolismo del tiofeno
objetivo muy importante, y la mayor parte de los esfuerzos de investigación en este
está mediado principalmente por las enzimas P450 a través de la hidroxilación en el átomo de carbono
campo se dirigen al diseño de nuevos agentes. Muchos agentes antimicrobianos eficaces
adyacente al átomo de azufre. El tiofeno se considera una alerta estructural en el diseño molecular en el
contienen un resto heterocíclico dentro de su estructura con especial énfasis en aquellos
descubrimiento de fármacos, porque varios tiofeno
agentes que incorporan un resto de tiofeno. [ 1]
Los medicamentos que contienen, incluidos el ácido tienílico y el suprofeno, se han
retirado del mercado debido a sus efectos tóxicos. Los intermedios reactivos del tiofeno,
El papel de los derivados del tiofeno en el diseño de fármacos y la síntesis de moléculas
activados por oxidación de azufre o epoxidación de anillo, son posibles culpables
de importancia farmacológica ha crecido enormemente desde 1950. El advenimiento de
de estos efectos adversos. [ 3] En este artículo se revisarán los aspectos más
las fuentes comerciales económicas de tiofeno en ese momento condujo a un mayor
recientes y notables de la química medicinal del tiofeno junto con sus actividades
estudio de sus propiedades químicas. El desarrollo de nuevos métodos sintéticos a partir
biológicas.
de la década de 1960 condujo a un nuevo procedimiento para la síntesis de nuevos
derivados del tiofeno. Simultáneamente con este aumento en el conocimiento de la
DESARROLLO HISTÓRICO DEL TIOFENO
química del tiofeno, la química médica comenzó a madurar con el diseño racional de
La historia del tiofeno comienza en 1884 con la síntesis de thionessal (tetrafenil
fármacos. Como consecuencia, se sintetizaron muchos nuevos derivados de tiofeno. El
tiofeno) por Laurent. El dibenzotiofeno fue descubierto en 1870 por Stenhouse.
tiofeno se utiliza en química orgánica como intermediarios para la síntesis de numerosos
Tres años antes del descubrimiento del tiofeno, Clasein descubrió que el alquitrán
compuestos y estos compuestos poseen notables actividades biológicas tales como
de hulla benceno producía un color violeta con ácido fenilglioxílico cuando se
antimicrobianos, antipsicóticos, antiinflamatorios, ansiolíticos, anticancerígenos,
agregaba ácido sulfúrico concentrado. Esto fue encontrado debido a la
analgésicos y anticonvulsivos.
presencia de tiofeno por Victor Meyer. De manera similar, Von Baeyer desarrolló una
prueba de indofenina para compuestos aromáticos que había sido aceptada por algunos
Hay una variedad de razones por las que los derivados de tiofeno son interesantes para los químicos
tiempo como característica de los hidrocarburos aromáticos y fue directamente responsable de
farmacéuticos. Uno se basa en el concepto de bioisosterismo. El tiofeno con su aromaticidad de seis
los eventos que llevaron al descubrimiento del tiofeno.
electrones pia y estéricamente similar a los derivados del benceno bien puede exhibir actividades
similares. Al mismo tiempo, la presencia de heteroato en el tiofeno puede alterar su destino metabólico,
Años más tarde, el tratamiento adicional del benceno comercial mediante la extracción
por lo que los derivados del tiofeno pueden tener efectos menos tóxicos y / o un mejor perfil terapéutico.
con ácido sulfúrico seguido de la destilación en seco de la sal de plomo del ácido
El tiofeno se utiliza de dos formas principales. El más interesante químicamente es el uso de tiofeno
sulfónico contenida en la capa de ácido sulfónico le dio a Victor Meyer “un líquido liviano,
como anillos centrales o como parte de un sistema de anillos fusionados. El segundo
limpio con agua y móvil que hervía a 83ºC. 0 C y que parecía similar al benceno pero no se
solidificaba en agua helada y mostraba un contenido de azufre muy considerable ”. Este
material dio la prueba de indofenina más intensa. En ese momento se estaba llevando a
cabo en los laboratorios de Von Baeyer un estudio de la química de tintes como la
* Autor correspondiente.
indofenina y la bromoindofenina. Le envió a Meyer muestras de estos tintes y luego
Anjoo Kamboj
Meyer pudo señalarle a Von Baeyer que contenían azufre y se formaron a partir de la
Facultad de Farmacia de Chandigarh,
reacción de isatina y tiofeno con ácido sulfúrico.
Landran (Mohali),
Punjab, India

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A través de amigos, R. Bindschedler y R. Gnehm, Victor Meyer pudo persuadir a F. Bindschedler Bush y • Los derivados de tiofeno condensado o la heteroanilación de
compañía para que extrajera benceno con ácido sulfúrico concentrado. El "ácido negro" recibido por tienopirimidinona mostraron actividad antifúngica igual que la
este proceso se convirtió en sal de plomo y la destilación en seco de esta sal con cloruro de amonio dio anfotericina B. [ 17]
un "tiofeno crudo", que se encontró que hierve a 84ºC. 0 C y contienen aproximadamente un 28% de
azufre (la muestra era aproximadamente un 70% de tiofeno y un 30% de benceno). Una porción de

fue bromado y un derivado dibromo, que se analizó como C 4 H 2 Br 2 Se

obtuvo S. Victor Meyer luego resumió ese material original antes
O
bromación era C 4 H 4 S. El dibromotiofeno resistió la deshidrobromación en KOH R norte

alcohólico hirviendo y los grupos bromo no pudieron ser eliminados por norte

S
reducción. Sus propiedades eran similares a las del bromobenceno y Meyer comprendió
rápidamente su naturaleza aromática. La estructura del tiofeno se estableció mediante H 2 norte

[1-5]
la síntesis de cierre de anillo a partir de la reacción de succinaldhyde o ácido succínico
con pentasulfuro de fósforo. [ 4]
c om libra R

S
ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA DE LOS DERIVADOS DEL TIOFENO O

La bibliografía reciente muestra que muchos fármacos antimicrobianos eficaces

[1]
contienen un resto heterocíclico dentro de su estructura y, en particular, que los HN
norte
derivados de pirimidinona sustituidos tienen un amplio espectro de propiedades
S
biológicas tales como actividades antibacterianas, antifúngicas y antivirales. O
norte
[2]
Además, las tienopirimidinas son en general bien conocidas por sus aplicaciones norte

farmacéuticas con especial énfasis en las propiedades antimicrobianas de sus HN norte

análogos tieno [2,3-d] pirimidina. [ 1] La ticarcilina es un antibiótico de penicilina

[3]
importante que incorpora el sistema de anillo de tiofeno. La tipepidina, un S
norte

antitusivo, los bromuros de tiquizium como antiespasmódico y el bromuro de

timepidium un anticolinérgico, dorzolamida, antiglaucoma también tienen NUEVA HAMPSHIRE 2
HN
sistemas de anillo de tiofeno. El fármaco antimicótico Ticonazol se basa en
H 2 norte

2-cloro-3-metil tiofeno. O
[4]
norte

1. Propiedades antimicrobianas norte

Un aumento espectacular de las infecciones microbianas y los microorganismos resistentes a múltiples norte
norte
agentes antimicrobianos es un problema grave en todo el mundo; especialmente las bacterias gram
S
positivas, lo que provocó una clara necesidad de descubrir nuevos antibacterianos en lugar de análogos
norte
de los existentes. [ 5-7] Tradicionalmente, las moléculas pequeñas han sido una fuente confiable para
[5]
descubrir nuevos compuestos biológicamente activos. En consecuencia, la búsqueda de nuevos agentes norte

antimicrobianos seguirá siendo siempre una tarea importante y desafiante para los químicos
medicinales. Aunque se ha trabajado mucho en heterociclos, siguen siendo un área de investigación
activa. [ 8] En este contexto, el núcleo de tiofeno representa un campo muy importante en el
descubrimiento de fármacos, que está presente en muchos productos naturales y sintéticos con una
amplia gama de actividades farmacológicas. [ 9-12]

O
Los estudios sobre compuestos similares al tiofeno han servido como un campo de
H
investigación factible en la lectura de compuestos biológicamente activos. [ 14-16] norte

norte S

Se informó que los derivados de tiofeno poseen actividad antimicrobiana. Una serie de norte
norte

derivados de tiofeno tricíclicos condensados [ 1-5] que contienen un núcleo tieno [2,3-d] S
norte

pirimidin-4-ona fusionado a través de N-3 y una segunda serie de nuevos derivados no norte

condensados que llevan el mismo farmacóforo de tiofeno sustituido con diferentes O

fragmentos heterocíclicos en C-3 fueron sintetizados y evaluados para actividad
antimicrobiana contra bacterias tales como E. coli, S. aureus
y hongos como A. flavus y C. albicans. Compuesto [ 3] exhibió una actividad antifúngica
apreciable contra A. flavus similar a la del fármaco de referencia. Compuesto [ 5] exhibió
una interesante actividad antibacteriana.
La relación estructura-actividad establece que: -
• La actividad antimicrobiana depende del sustituyente en la posición 3
del anillo de tiofeno.
• El resto de triazolotiadiazina en la posición 3 del tiofeno es esencial para la
actividad antibacteriana, especialmente contra las cepas gram positivas.
[6]
Una serie de derivados p-tolilazo de tienopirimidinona [ 7-15] fueron sintetizados y
evaluados para determinar la actividad antibacteriana contra B. subtilis, S. aureus,
S. faecalis, E. coli, N. gonorrhoeae, P. aeruginosa, y también para la actividad
antifúngica contra A. flavus, A. niger, C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis,
y S. cerevisiae. La estructura química de la molécula completa, que comprende el
La naturaleza del sistema heterocíclico, así como el tipo de sustituyente en la estructura
del anillo heterocíclico, tiene un efecto pronunciado sobre la actividad antimicrobiana.
La relación estructura actividad establece que:
• La actividad antimicrobiana dependía del tipo de sustituyente en la posición
3 del anillo de pirimidina.

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• El resto de metileno en la posición 3 del núcleo heterocíclico 2. Propiedades anestésicas locales
favoreció la actividad antibacteriana especialmente contra las Los anestésicos locales son los fármacos que, tras la aplicación tópica o la inyección local
cepas Gram positivas. ción provocan pérdida reversible de la percepción sensorial, especialmente del dolor, en
• El reemplazo del resto de metileno por un resto amino sustituido área restringida del cuerpo. Bloquean la generación de conducción del nervio
disminuyó la actividad antibacteriana. un impulso en todas las partes de la neurona, donde entran en contacto, sin que la
• Las tienopirimidin-4-onas con un resto metileno [ 8, 12] tiene poca actividad causando cualquier daño estructural. [ 19] Los análogos de 2-tienilo de la cocaína, la
contra los aislados de hongos de prueba. eucaína y la estovaína tengan propiedades anestésicas locales. 2-tienilo ß-
• Se obtuvo una actividad antimicrobiana constante con el compuesto apiperdinoetilcetona, es un anestésico local.
[11] que lleva un metileno unido al resto de tiadiazol en la
posición 3 del heterociclo. La relación estructura actividad establece que:
• Compuesto [ 10] mostró un amplio espectro de actividad • Compuesto [ dieciséis] era 1/4 th tan activo como el benzoato correspondiente y 1/6 th
apreciable contra bacterias Gram-positivas y Gram-negativas. [ 18] como procaína, pero según un informe reciente está inactiva.
• Compuesto [ 17] exhiben sólo una ligera actividad y sólo la mitad de potente
compuesto R que el correspondiente derivado del ácido benzoico.
[7] H • Compuestos [ 18, 19] eran débilmente activos, producían irritación moderada
O [ 8] NUEVA HAMPSHIRE 2 y eran tóxicos.

R
• Compuestos [ 20-22] estaban inactivos. Compuesto [ 24] era activo, pero su
norte derivado de acetilo, es decir, el compuesto [ 25] estaba inactivo.
norte
• Compuesto [ 26] era similar en potencia a la procaína. [ 4]
norte S
norte

[7-8] O O S
X
H
norte
Y
norte norte
H
norte

norte S
norte

[9]
(Y en la posición 2 o 3)
Ésteres alcalinos y básicos del ácido tiofeno carboxílico ensayados como compuesto

anestésico local X Y Posición de Y

O

H
norte

norte norte
H
[dieciséis] H COOCH 2 CAROLINA DEL NORTE 2 H5) 2 2
norte
[17] H COOCH 2 CH 2 CH 2 NH (CH 3) 2
O
norte S
norte
[18] H COOCH 2 CH 2 CH 2 CAROLINA DEL NORTE 4 H 9) 2 2

[10] [19] H COOCH 2 CH 2 ( CH 3) 2 3

[20] H COOCH 2 CH 2 CAROLINA DEL NORTE 2 H 4) 2 3

O
[21] H COOCH 2 CH 2 CAROLINA DEL NORTE 4 H 9) 2 3
[22] H COOCH 2 CH 2 CAROLINA DEL NORTE 4 H 8 O 3
R
[23] H COOCH 2 CH 2 CH 2 CAROLINA DEL NORTE 4 H 9) 2 3
norte

norte
[24] NUEVA HAMPSHIRE 2 COOCH 2 CH 3 2
[25] CH 3 CONH 2 COOCH 2 CH 3 2
norte S
norte
[26] NUEVA HAMPSHIRE 2 COOCH 2 CH 2 CAROLINA DEL NORTE 2 H 4) 2 2
[11-15]

3. Propiedades antiinflamatorias
Antes del descubrimiento de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), los
Compuesto R fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) clásicos se habían utilizado para el alivio

norte
temporal del dolor y la fiebre durante más de un siglo. Sin embargo, sus posibles efectos
[11] secundarios gastrointestinales (GI) y renales graves limitaron sus usos a largo plazo en la
norte
S terapia de la artritis reumatoide. Se iniciaron múltiples programas de desarrollo de fármacos
NUEVA HAMPSHIRE para buscar inhibidores selectivos de la COX-2, lo que finalmente condujo al descubrimiento de
Doctorado rofecoxib, celecoxib y valdecoxib. Los inhibidores de la COX-2 podrían convertirse en nuevos
AINE con menos toxicidad gastrointestinal y renal.
norte
[12]
S Una serie de análogos que difieren en los sustituyentes arilo y el anillo
norte
norte heterocíclico central [ 27-30] fueron sintetizados y evaluados por sus efectos
H
antiinflamatorios y toxicidad gastrointestinal. Un compuesto de diariltiofeno se
[13] norte
norte distinguió por sus excelentes perfiles de seguridad y eficacia en modelos
animales. Este compuesto se llamó DuP-697 [ 27]. DUP-697 se descubrió en un
esfuerzo por identificar nuevos AINE con índices terapéuticos más altos. Este fue
norte
[14]
O
un inhibidor selectivo de la COX-2. Para determinar el farmacóforo de DuP-697, se
llevaron a cabo extensos estudios de SAR.
[15] NUEVA HAMPSHIRE
O

La relación estructura-actividad reveló que:

• La eliminación del 2-bromo aumenta la relación de selectividad en aproximadamente

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11 veces; mientras que al mismo tiempo mantiene su potencia contra COX-
2.
• El análogo 2-nitro también tenía una potencia y selectividad atractivas, pero
el análogo 2-metilsulfonilo era en gran medida inactivo frente a la COX-
2.
• En esta posición 2 del anillo de tiofeno sólo se favorece un pequeño grupo
captador de electrones.
• Se encontró que el grupo 4'-metilsulfonilo es crucial para la
inhibición selectiva de COX-2.
• Reemplazar la metilsulfona con etilsulfona abolió su actividad.
Todos los demás análogos también fueron inactivos excepto el
4'-metilselenonildiariltiofeno.
• El análogo de sulfonamida tenía una potencia aumentada contra COX-2, pero
redujo la selectividad en aproximadamente 10 veces.
• La función principal del anillo de tiofeno es presentar correctamente
los dos grupos funcionales arilo en el espacio. Se podría lograr una
potencia y selectividad óptimas siempre que ambos grupos arilo
compuestos biológicamente activos. Todos los compuestos exhiben ac-
tividades más que las de los patrones de referencia lidocaína y procaína amida.
Compuestos [ 31b, 36a, 33b] son los derivados más potentes.
La relación estructura-actividad reveló que:
• El resto tieno [2, 3-c] piridina es esencial para la potencia. Carbamatos
• cíclicos [ 31, 32] son más activos que los acíclicos [ 35].
• Bis-Thieno [2, 3-c] piridina [ 36a] aumenta drásticamente la actividad. El resto
• de N-fenilo aumenta drásticamente la actividad en comparación con los
sustituidos y no sustituidos con alilo. [ 21]
O
R norte
norte
S S
norte

fueran adyacentes entre sí. [31a, b]

• La potencia y la selectividad anti-COX-2 se vieron afectadas sólo ligeramente
cuando el anillo de tiofeno se reemplaza con benceno. H
• El anillo de tiofeno podría reemplazarse por otros anillos para lograr una norte S
S
excelente potencia y selectividad.
• El grupo 5-arilo podría reemplazarse con otros grupos funcionales. [ 20]
norte

O R norte

O
S
O
O
O
[32a, b]
S

Br

O
S
O
F
DUP-697 [ 27] HN
CH 3
O
R e fe co x ib [ 2 8]
S
R
NUEVA HAMPSHIRE
O norte

O
O
norte
s

H 2 norte O

norte O
norte
CF 3 [3 3 a, b]

O O
S
O HN
H3C Celecoxib [ 29] H 2 norte valdecoxib [ 30]

4. Propiedades antiarrítmicas HN
norte
Los fármacos antiarrítmicos se utilizan para prevenir o tratar las irregularidades del ritmo
R
cardíaco [ 19]. Las arritmias ocurren cuando los impulsos eléctricos al corazón que coordinan los S
latidos del corazón no funcionan correctamente, lo que hace que el corazón lata demasiado
rápido / lento o inconsistente. [34a, b]

Abdel-Galil et al. sintetizó una serie de tiopirimidina y tiazolopirimidina

fusionadas con un anillo de tiofeno que representan importantes

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hidrógeno sin un aumento significativo de la actividad.

• En la serie de derivados sin un sustituyente en C-
3, los derivados de metoxi C-5 y C-6 eran significativamente
menos activos que los isómeros posicionales C-4 y C-7. En
• la serie 3-metilo, los compuestos con el grupo metoxi en la
HN
posición C-4, C-6 y C-7 exhibieron una actividad
R
S S aproximadamente 20 veces mayor que el isómero metoxi
norte C-5. El compuesto más activo de esta serie fue el 2-
NUEVA HAMPSHIRE
(3 ', 4', 5 '- tr ime t hoxibenzoíl) -3-me thyl -4-
derivado de metoxibenzo [b] tiofeno [ 48].
• Compuesto [ 38] también mostró una actividad al menos
100 veces mayor que su contraparte 4-metoxi-3-amino-2-
O
(3 ', 4', 5'- trimetoxi) benzo [b] tiofeno [ 37].
O
• Compuesto [ 48] fue un potente inhibidor de la polimerización
de tubulina. [ 23]
[3 5 a, b]
O
S
OMe
O norte R
O S

R2 OMe
S
norte norte R1
norte

R1
norte
X OMe
R
O
X O

[36a, b]

X = COOE t
a: R = E t MeO OMe

b: R = P r
R7
5. Propiedades anticáncer OMe
El cáncer es un grupo de enfermedades en las que las células son agresivas (crecen y se
R6 s
dividen sin respetar los límites normales), invasivas (invaden y destruyen los tejidos
adyacentes) y, a veces, metastásicas (se diseminan a otras partes del cuerpo).
El cáncer puede afectar a personas de todas las edades, incluso al feto, pero el riesgo de las variedades
más comunes tiende a aumentar con la edad. [ 22]
R5 O
Los derivados de tiofeno se utilizan como anticáncer. Romeo Romagnoli et al sintetizaron
R3
una serie de derivados de 2- (3 ', 4', 5'-trimetoxibenzoil) -3-aminobenzo [b] tiofeno que R4
exhiben actividad anticancerígena. Todos los compuestos inhiben la polimerización de la Estructura basica
tubulina, por lo que poseen actividad anticancerígena.

La relación estructura-actividad reveló que: Compuesto R3 R4 R5 R6 R7

• El 3 ', 4', 5'-trimetoxifenilo del resto 2-benzoílo fue [42] H H H H H
crucial para la actividad. [43] H OMe H H H
• La actividad máxima dependía de la ubicación [44] H H OMe H H
del sustituyente metoxi en la parte benceno del [45] H H H OMe H
[46] H H H H OMe
resto benzo [b] tiofeno.
[47] Me H H H H
• La mayor actividad se produjo cuando el grupo metoxi
[48] Me OMe H H H
se ubicó en la posición C-6 o C-7, la menor cuando se
[49] Me H OMe H H
ubicó en la posición C-4 o C-5. [50] Me H H OMe H
• El derivado dimetoxi C-5/6 [ 52] tuvo actividad en promedio [51] Me H H H OMe
aproximadamente el doble de la de [ 44 o 45], y [ 52] [52] H H OMe OMe H
fue particularmente más activo que cualquiera de los compuestos [53] Me H H OEt H
monosustituidos. [54] Me H H F H
• La función 3-amino se puede eliminar y reemplazar con

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6. Propiedades ansiolíticas
Los análogos de tiofeno de la apomorfina [ 59] han sido preparados y son
La ansiedad es un estado emocional, de naturaleza desagradable, asociado con el
antagonista de la dopamina. Citizolam [ 60] es un agente neuroléptico más potente que el
malestar, el malestar y la preocupación por el miedo por algunas amenazas futuras
brotizolam.
definidas o indefinidas. Cierto grado de ansiedad es parte de la vida normal. Se necesita
tratamiento cuando no es proporcional a la situación. Algunos psicóticos y pacientes
deprimidos presentan ansiedad patológica.

Los ansiolíticos son grupos de fármacos mal definidos, en su mayoría depresores leves
del SNC, cuyo objetivo es controlar el síntoma de ansiedad, producir un estado mental NR
de descanso sin interferir con la función normal o física. [ 13] Antes del descubrimiento del
clordiazepóxido, la ansiedad se trataba con sedantes como el meprobamato. Otros S
estudios farmacológicos del clordiazepóxido y más tarde del diazepam mostraron que
los benzodiazepams eran anticonvulsivos, relajantes musculares e hipnóticos.

La molécula de diazepam se modificó para mejorar la eficacia y reducir la probabilidad de efectos

secundarios; se han preparado muchos isósteres de tiofeno [ 55, 56]. Sustitución de alquilo
tuación en la posición 2 o 3 (R 2 o R 3) de tiofeno mejora la actividad, pero el etilo en [59]
R 2 teniendo el mejor efecto. El clotiazepam es de 2 a 3 veces más potente que el
diazepam (R 2 = C 2 H 5, R 3 = H, X = O-Cl). [ 4]

R1

S
R2 norte O norte

norte

norte
R3
norte

[55]: R 1 = CH 3
[56]: R = H norte

X Br S
[55, 56]
Cl

7. Propiedades antipsicóticas
La flumazeapina [57] se ha desarrollado como un agente neuroléptico con pocos efectos
secundarios. El compuesto es un potente antagonista del receptor de dopamina D2, que [6 0]
también tiene algunos efectos sobre la serotonina.

Se informó que el isóstero de tiofeno de la taclamina [58] tiene actividad neuroléptica. Eso
El compuesto [ 61] tuvo actividad significativa en el bloqueo de apomorfina
tiene una alta afinidad por los receptores α-adrenérgicos corticales y estriatales de rata. Esta estereotipia y la escalada inducida por apomorfina, así como las afinidades condicionadas, juegan un
papel en el uso de drogas en el tratamiento de la esquizofrenia.
prueba de evitación. El compuesto también tenía afinidad por la serotonina 5-HT y 5- HT 2
receptores. [ 4]

NCH 3

O S
norte

F norte

H3 C

S norte (CH 2) 4 norte norte

CH 3
H3 C
norte
H
S norte
[57]
O [61]
H
norte

CONCLUSIÓN
Los derivados del tiofeno poseen actividades notables tales como antimicrobianos,
[58] anticancerosos, antiinflamatorios, antipsicóticos, antiarrítmicos y antiansiedad. Se sabe que el
resto de tiofeno junto con el resto de pirimidina

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mostró actividad antimicrobiana. Varias sustituciones tanto del tiofeno como de la
pirimidina cambian significativamente la actividad antimicrobiana. La actividad
antimicrobiana estaba relacionada con el sustituyente en la posición 3 del anillo
de tiofeno y el sustituyente en la posición 3 del anillo de pirimidina. El tiofeno
junto con la piridina poseen propiedades antiarrítmicas. Los análogos cíclicos
fueron más activos que los acíclicos y la bis-tieno [2, 3-c] piridina aumentó la
actividad. Para la actividad antiinflamatoria, el anillo de tiofeno era importante ya
que presenta los dos grupos funcionales arilo en el espacio. Se sabía que los
trimetoxibenzoil tiofenos poseían actividad anticancerígena y la actividad
dependía del sustituyente metoxi en la parte benceno del resto benzotiofeno. Los
compuestos con grupo metoxi en la posición C-4, C-6 y C-7 tenían mayor actividad
que el isómero metoxi C-5.
REFERENCIAS:
1. Sivadas A, Satyaseela MP, Bharani T, Upparapalli SK y Subbaraya
N, Síntesis de una nueva serie de derivados de tienilacrilato a través de la reacción
de Baylis-Hillman y evaluación de la actividad antimicrobiana, International Journal
of Pharmaceutical Science and Research, 4,
2011,893-904.
2. Gronowitz S, Thiophene and its derivados, vol.1, part 5, una publicación
interesciencia John Wiley and sons, Nueva York, 1985, 353-
355.
3. Yiding H, Yung S, Nuevo mecanismo de bioactivación metabólica para a Chemistry, 1 (2), 2010, 115-123.
serie de agentes antiinflamatorios (derivados del 2,5-diaminotiofeno)
mediados por el citocromo P450, metabolismo y disposición de
fármacos, 38, 2010, 1522-1531.
4. Hartough HD, Thiophene and its derivados, vol. 3, una publicación
interesciencia, Nueva York y Londres, 1952, 1-4, 29, 37-38.
5. Richet H, Mohammed J, McDonald LC y Jarvis WR, Creación de redes de
comunicación: Red internacional para el estudio y la prevención de la
resistencia emergente a los antimicrobianos, Enfermedades infecciosas
emergentes, 7 (2), 2001, 319-22.
6. Payne DJ, Gwynn MN, Holmes DJ y Rosenberg M, enfoques genómicos para
el descubrimiento de antibacterianos, métodos de biología molecular,
2004, 266: 231-59.
7. Servicio RF, Enfermedades Infecciosas: Antibióticos que resisten la
resistencia, Ciencia, 270 (5237), 1995, 724-727
8. Foroumadi A, Mansouri S, Kaini Z y Rahmani A, Síntesis y
evaluación antibacteriana in vitro de N- [5- (5-nitro-2-tienil)
-1,3,4-tiadiazol-2-il] piperazinilquinolonas, European Journal of
Medicinal Chemistry, 38 (9), 2003, 851-54.
9. Kleemann A, Engel J, Kutscher y Reichert, Sustancias
farmacéuticas, Síntesis, Patentes, Aplicaciones, Thieme 2001; 4ta
Edición: vol 1 y 2.
10. Van Rhee AM, Diddiqi SM, Melman N, Shi D, Padgett W, Daly JW & Jacobson KA,
derivados de tetrahidro-benzotiofenona como una nueva clase de
antagonistas del receptor de adenosina, Journal of Medicinal Chem-
Fuente de apoyo: Nulo, Conflicto de intereses: Ninguno declarado
Journal of Pharmacy Research Vol.5 Número 5, mayo de 2012
istry, 39 (2), 1996, 398-406.
11. Yasuma T, Oda T, Hazama M y Taketomi S, PCT Int. Apl. WO 98
09958; 1998; Chem. Abstr. 128, 217366v.
12. McMahon G, Hirth KP y Tang PC. PCT Int. Apl. WO 96 40113; 1995;
Chem. Abstr. 126, 126918u.
13. Broughton H, Chambers MS, Hobbs SCh, Macleod AM y Reeve AJ. PCT
Int. Apl. WO 98 18792; 1998; Chem. Abstr.129, 4573u. Foroumadi A,
14. Oboudiat M, Emami S, Karmiollah A, Saghaee L, Moshfi MH y Shafiee A,
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 14,
2006, 3421.
15. Sonali R, Arti G, Manisha, Pragya B, Tarun M, Samita S, Ashok R,
Mohammed S y Biswajit D, Síntesis y actividad antibacteriana de
oxazolidinonas novedosas con sustituyentes ligados al oxígeno
metileno y sulfuro metileno en la posición C5, Química bioorgánica y
Cartas de química medicinal, 17,2007, 4778.
Kmiura
dieciséis. R, Yabuuchi T y Hisaki M, Boletín de Química Química y
Farmacéutica, 10 (12), 1962, 1226.
17. Gaber HM y Bagley MC, Síntesis regioselectiva y evaluación biológica
de algunos armazones heterocíclicos nuevos que contienen tiofeno
como agentes quimioterapéuticos potenciales, European journal of
Chemistry, 2 (2), 2011, 214-222.
18. Gaber HM, Bagley MK y Sherif MS, Investigaciones antimicrobianas
sobre sintéticos pag- derivados tolylazo de tieno pirimidinona basados
en un núcleo de tiofeno orto funcionalizado, European Journal of
19. Tripathi KD, Essentials of Medical Pharmacology, sexta edición, Jaypee
Brothers Medical Publishers, 2008, 351,471,499,508, 539,739,767.
20. Prasit P, Wang Z, Brideau C, Chan CC, Cbarleson S, Cromlish W, Ethier
D, Evans JF, Hutchinson AWF, Gauthier JY, Gordon R, Quay J, Gresser M,
Kargman S, Kennedy B, Leblanc Y, Leger S , Mancini J, O'Neill GP,
Ouellet M, Percival MD, Perrier H, Riendeau D, Rooger
I, Tagari P, Therien M, Vickers P, Wong E, Xu LJ, Young RN y
Zamboni R, El descubrimiento de rafecoxib, [MK966, Vioxx, 4- (4'-
metilsulfonilfenil) -3-fenil-2 (5H) -furanona], un inhibidor de
ciclooxigenasa-2 activo por vía oral, Bioorganic and Medicinal
Chemistry Letters, 9, 1999, 1773-1778.
21. Abdel-Galil AMR, Abdel Hafez NAS, Mohammed SF y Abdalla MM,
Síntesis, reacciones y actividades antiarrítmicas de algunas pirimidinas
y piridinas nuevas fusionadas con un resto de tiofeno, Turk Journal of
Chemistry, 33, 2009, 421-432.
22. Sarankar SK, Bajaj KT, Mehta P, Mukul AK, estudio QSAR de nuevos derivados de
benzotiofeno como potentes agentes anticancerígenos, International Journal of
Advances Pharmaceutical Sciences, 1, 2010, 309-
318.
23. Romagnoli R, Baraldi PG, Carrion MD, Cruz-lopez O, Tolomeo M,
Grimaudo S, Cristina AD, Pipitone MR, Balzarini J, Brancale A, Sustituido
2- (3 ', 4', 5'-trimetoxibenzoilo) - benzo [ B] derivados de tiofeno como
potentes inhibidores de la polimerización de tubulina, Bioorganic &
Medicinal Chemistry, 18 (14), 2010, 5114-5122.
2676-2682