Tuberculosis

La tuberculosis se origina por bacterias del complejo Mycobacterium Tuberculosis.

M. tuberculosis se transmite casi siempre desde un paciente con TB pulmonar contagiosa a otras
personas por medio de las gotitas respiratorias que la tos, el estornudo o la fonación convierten
en un aerosol. Estas gotas diminutas se secan pronto; las menores (<5 a 10 μm de diámetro)
pueden permanecer suspendidas en el aire durante horas y alcanzar las vías respiratorias
terminales al ser inhaladas. Con cada golpe de tos se pueden expulsar nada menos que 3 000
gotitas contagiosas. Las demás vías de contagio del bacilo tuberculoso, como la piel o la
placenta, son raras y no tienen significación epidemiológica.

En varios estudios sobre la intimidad de los contactos se ha demostrado claramente que los
pacientes tuberculosos cuyos esputos contienen AFB (acid fast bacilli) visibles con el
microscopio (casos positivos a la muestra de esputo) son los que más influyen en la propagación
de la infección. Estos pacientes suelen padecer una TB pulmonar cavitaria, o una TB laríngea
(con menor frecuencia) y eliminan esputos que contienen 105 a 107 AFB/mL. Los individuos
con resultado negativo del frotis de esputo y resultado positivo del cultivo son menos
infectantes, aunque de ellos haya provenido incluso 20% del contagio, según algunos estudios
de Estados Unidos, y son esencialmente no infectantes los que muestran TB pulmonar y TB
extra pulmonar con cultivos negativos.

Las personas con infección por VIH y TB tienen menos probabilidad de tener cavitaciones, y
por tanto pueden ser menos infectantes que las personas sin infección simultánea por VIH. Uno
de los factores más importantes para la transmisión de los bacilos tuberculosos es el
hacinamiento en espacios mal ventilados, porque se intensifica el contacto con el enfermo.

INFECCION E INVASION DE MACROFAGOS

La interacción de M. tuberculosis con el hospedador humano comienza cuando las gotitas

infecciosas de los pacientes contagiosos son inhaladas por alguna persona. La mayor parte de
los bacilos queda atrapada en las vías respiratorias altas y se expulsan por el barrido ciliar de las
células de la mucosa, pero una parte de ellos (por lo general <10%), llega hasta los alvéolos, un
ambiente inmunorregulador singular. Ahí, los macrófagos alveolares que no han sido activados
(macrófagos prototípicos activado de forma alternativa) fagocitan a los bacilos. La unión de las
micobacterias con los macrófagos es consecuencia en gran medida de la fijación de la pared
celular bacteriana con diversas moléculas de superficie de los macrófagos, lo que incluye
receptores de complemento, receptores de manosa, receptores de inmunoglobulina GFcγ y
receptores depuradores tipo A.

La fagocitosis se favorece por la activación del complemento, lo que ocasiona opsonización de

los bacilos con productos de la activación de C3 como C3b y C3bi. (Los bacilos son resistentes
a la lisis mediada por el complemento.) La unión de ciertos receptores, como el de manosa,
regula los fenómenos posteriores a la fagocitosis, como la fusión del fagosoma con el lisosoma,
y la producción de citocina inflamatoria.

Después de la formación de un fagosoma, la supervivencia de M. tuberculosis en su interior

parece depender de la reducción de la acidificación por la falta de acumulación de protones
vesiculares de trifosfatasa de adenosina. Probablemente se genere una serie de eventos
complejos por acción de la pared celular bacteriana con glucolípidos de lipoarabinomanano
ManLAM inhibe el aumento intracelular de Ca2 ,de este modo, se altera la vía de
Ca2+/calmodulina (que culmina en la fusión fagosoma-lisosoma) y los bacilos pueden
sobrevivir dentro de los fagosomas.

Se ha observado que el fagosoma de M. tuberculosis inhibe la producción de fosfatidilinositol

3-fosfato En circunstancias normales, PI3P asigna los fagosomas para selección de membrana y
maduración incluida la formación del fagolisosoma, que destruye la bacteria.

Los factores bacterianos también bloquean la defensa del hospedador mediante la autofagia, y
en la cual la célula secuestra al fagosoma dentro de una vesícula de doble membrana (auto
fagosoma), destinada a fusionarse con los lisosomas.

Si los bacilos logran detener la maduración del fagosoma, se comenzará la réplica y al final el
macrófago se romperá y liberará los bacilos de su interior. Como paso siguiente se agregan
otros fagocitos no infectados para perpetuar el ciclo de infección, al ingerir macrófagos en fase
terminal y su contenido bacilar, y así terminar por ser infectados con lo que se expandirá la
infección.

LIPIDOS Y PROTEINAS MICOBACTERIANOS

Los lípidos se han involucrado en la identifi cación micobacteriana por el sistema inmunitario
innato, y se ha demostrado que las lipoproteínas (como la lipoproteína 19 kDa) desencadenan
señales potentes a través de receptores tipo Toll (TLR) presentes en las células dendríticas
sanguíneas. M. tuberculosis posee varias proteínas antigénicas. Algunos se encuentran presentes
en el citoplasma y en la pared celular; otras se secretan.

Esta última es la más importante en desencadenar la respuesta de linfocitos T, lo que se ha

sugerido por experimentos que documentan la aparición de inmunidad protectora en animales
después de la vacunación con micobacterias vivas secretoras de proteínas. Entre los antígenos
que pueden participar en la función protectora se encuentran un antígeno de 30 kDa (u 85B) y
ESAT-6. La inmunidad protectora probablemente es el resultado de la reactividad a muchos
antígenos micobacterianos distintos. Estos antígenos se incorporan en vacunas de nuevo diseño
en varias plataformas.

MANIFESTACIONES CLINICAS
La tuberculosis suele dividirse en pulmonar, extrapulmonar o ambas. Según varios factores
vinculados con distintas poblaciones y cepas bacterianas, la TB extrapulmonar puede ocurrir en
10 a 40% de los pacientes. Más aún, hasta dos tercios de los pacientes infectados por el VIH y
que enferman de TB pueden padecer una enfermedad pulmonar y extrapulmonar, o sólo
extrapulmonar.

TUBERCULOSIS PULMONAR

Por costumbre, se ha clasificado a la TB pulmonar en primaria o posprimaria (del adulto o

secundaria); la diferenciación anterior ha sido rebatida por conocimientos moleculares
obtenidos de áreas en que la TB es endémica y que denotan que un gran porcentaje de casos de
la forma pulmonar del adulto es consecuencia de infección reciente (primaria o una forma de
reinfección), y no es producto de reactivación.

Enfermedad primaria La tuberculosis pulmonar primaria se presenta poco después de la

infección inicial por bacilos de TB. Puede ser asintomática o tener en sus inicios fiebre y a
veces dolor pleurítico. En áreas con altas tasas de transmisión de TB, esta forma de enfermedad
a menudo se observa en niños. Como la mayor parte del aire inspirado se distribuye en las zonas
media e inferior de los pulmones, estas áreas pulmonares a menudo se afectan con TB primaria.

Después de la infección inicial (foco de Ghon) suele presentarse una lesión periférica que
conlleva adenopatías hiliares o paratraqueales transitorias que pueden pasar inadvertidas en la
radiografía de tórax Algunos pacientes muestran eritema nudoso en las piernas o conjuntivitis
flictenular.
En la mayor parte de los casos, la lesión cura de manera espontánea y se manifiesta sólo en la
forma de un pequeño nódulo calcificado. También es frecuente la reacción de la pleura que
cubre a un foco subpleural. El foco de Gohn, con reacción pleural suprayacente o sin ella,
engrosamiento y linfadenopatía regional, es conocido como complejo de Ghon.

TUBERCULOSIS EXTRAPULMONAR

Fuera del pulmón, los sitios donde con mayor frecuencia se localiza la TB, por orden de
frecuencia incluyen ganglios linfáticos, pleura, aparato genitourinario, huesos y articulaciones,
meninges, peritoneo y pericardio. No obstante, prácticamente todos los órganos y aparatos
pueden resultar afectados.

Dada la diseminación hematógena en los individuos infectados por el VIH, la TB extrapulmonar

es más frecuente hoy en día que tiempo atrás en casos de alta prevalencia de VIH.

Tuberculosis de ganglios linfaticos (linfadenitis tuberculosa) La afectación de ganglios

linfáticos es en particular frecuente en sujetos infectados por VIH y en niños, y constituye el
cuadro inicial más frecuente de TB extrapulmonar en sujetos VIH-seronegativos y en los
infectados por VIH (35% en términos generales y >40% de los casos en Estados Unidos, según
datos de una serie reciente) En Estados Unidos, los niños y las mujeres (sobre todo si no son de
origen caucásico) parecen particularmente vulnerables.

La linfadenitis tuberculosa, que en la actualidad se produce con mayor frecuencia por M.

tuberculosis, alguna vez se originó esencialmente por M. bovis.

El ataque ganglionar tuberculoso tiene como manifestación inicial la adenomegalia indolora,

con gran frecuencia los ganglios cervicales y supraclaviculares (trastorno conocido en la historia
con el nombre de escrófula). En los comienzos de la enfermedad, los ganglios linfáticos por lo
común están perfectamente definidos, pero terminan por formar una masa confluyente no
dolorosa al tacto con el paso del tiempo y pueden originar un trayecto fistuloso, del que mana
material caseoso. En <50% de los pacientes hay también neumopatía y son poco comunes los
síntomas de orden general, salvo en sujetos infectados por VIH.

El diagnóstico se confirma por una biopsia de aspiración con aguja fi na (que permite la
confirmación diagnóstica incluso en 80% de los casos), o de la biopsia por escisión quirúrgica.
La confirmación bacteriológica se logra en la mayor parte de los casos, y se identifican de
manera típica lesiones granulomatosas con bacilos acidorresistentes visibles o sin ellos y los
cultivos muestran positividad en 70 a 80% de los casos.

En sujetos infectados por VIH los granulomas no están satisfactoriamente organizados y a

menudo faltan del todo, pero el número de bacterias es mucho mayor que en sujetos VIH-
seronegativos, en que hay índices de conf rmación diagnóstica mayores, gracias a la
microscopia y al cultivo. El diagnóstico diferencial incluye diversos trastornos infecciosos,
enfermedades neoplásicas como linfomas o carcinomas metastásicos y trastornos poco comunes
como las enfermedades de Kikuchi (linfadenitis histiocítica necrosante), de Kimura y de
Castleman.

Farmacos utilizados en la tuberculosis

 ISONIAZIDA

La isoniazida (hidracida de ácido nicotínico, INH) es un fármaco primario para la TB.

Todos los pacientes infectados con cepas sensibles a la INH deben recibir el fármaco, si
lo toleran. La combinación isoniazida, pirazinamida y rifampicina representa un
tratamiento de “curso corto” con mejores tasas de remisión.

MECANISMO DE ACCIÓN. La isoniazida entra a los bacilos por difusión pasiva. El

fármaco no es un tóxico directo para el bacilo, sino que debe activarse hasta su forma
tóxica dentro del bacilo mediante KatG, una catalasa-peroxidasa multifuncional. La
forma activada del fármaco forma aductos con el NAD+ y NADP+ bacilares, lo que
inhibe pasos esenciales en la síntesis de ácido micólico (pared celular) y de ácido
nucleico (figura 56-3). Otros productos de la activación de la INH mediante KatG
incluyen superóxido, H2 O2, hidroperóxidos de alquilo y el radical NO, que quizá
también contribuya a los efectos micobactericidas de la INH.

MECANISMOS DE RESISTENCIA. La resistencia de INH se relaciona con la

mutación o deleción de katG, expresión excesiva de genes para inhA (confiere un nivel
bajo de resistencia a INH y cierta resistencia cruzada con etionamida) y ahpC, así como
mutaciones en gen kasA. La prevalencia de mutantes resistentes al fármaco es ~ 1 en
106 bacilos.

Como las cavidades tuberculosas pulmonares pueden contener hasta 107 a 109
microorganismos, puede anticiparse la resistencia preexistente en dichas cavidades de
los pacientes sin tratamiento. Estos mutantes espontáneos se seleccionan y amplifican
con la monoterapia. Por tanto, casi siempre se usan dos o más fármacos.

ADMINISTRACIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y ELIMINACIÓN.

La biodisponibilidad de la isoniazida oral es ~ 100% para la dosis de 300 mg.

La mayor parte (75 a 95%) de una dosis de isoniazida se excreta en 24 h, sobre todo
como acetilisoniazida y ácido isonicotínico.

Usos terapéuticos. La isoniazida está disponible en comprimidos, elíxir y formulación

parenteral. La dosis diaria total frecuente de isoniazida es 5 mg/kg, con un máximo de
300 mg. Los niños deben recibir 10 a 15 mg/kg al día (300 mg máximo). Deben
administrarse 10 a 50 mg/día de piridoxina, vitamina B6 , con la isoniazida para
minimizar los riesgos de toxicidad neurológica en personas predispuestas a la
neuropatía (p. ej., desnutridos, adultos de edad avanzada, embarazadas, personas
infectadas por VIH, diabéticos, alcohólicos y pacientes con hiperuricemia).

EFECTOS ADVERSOS. El metabolito inicial acetilisoniazida puede acetilarse más por

efecto de NAT-2 hasta diacetilhidrazina, que no es tóxica. Como alternativa, la
acetilisoniazida puede convertirse en acetilhidrazina y luego en metabolitos
hepatotóxicos por efecto de CYP2E1. Por tanto, los sujetos con acetilación rápida
eliminan la acetilhidrazina pronto, mientras que aquellos con acetilación lenta o
inducción de CYP2E1 generan más metabolitos tóxicos. La rifampicina es un inductor
potente de CYP2E1, que es el mecanismo por el cual potencia la hepatotoxicidad de
isoniazida. Los pacientes tratados con isoniazida a menudo tienen concentraciones
séricas elevadas de aminotransferasas.

Si no se administra piridoxina al mismo tiempo, cerca de 2% de los pacientes que

reciben 5 mg/kg al día de isoniazida desarrolla neuritis periférica. La neuropatía es más
frecuente en los sujetos con acetilación “lenta” y en aquellos con diabetes mellitus,
desnutrición o anemia.

Otras reacciones adversas neurológicas incluyen convulsiones en pacientes con

trastornos convulsivos, neuritis y atrofia óptica, sacudidas musculares, mareo, ataxia,
parestesias, estupor y encefalopatía tóxica. Es posible que durante el uso del fármaco se
presenten alteraciones mentales.

SOBREDOSIS DE ISONIAZIDA. La sobredosis de isoniazida se relaciona con la

siguiente tríada clínica:

• Convulsiones resistentes al tratamiento con difenilhidantoinato y barbitúricos.

• Acidosis metabólica con discrepancia aniónica resistente al tratamiento con
bicarbonato de sodio.
 • Coma.

El tratamiento incluye cese del fármaco y administración intravenosa de piridoxina

durante 5 a 15 min en proporción gramo a gramo con la isoniazida oral. Si se desconoce
la dosis de isoniazida, deben administrarse 70 mg/kg de piridoxina. En pacientes con
convulsiones se utilizan benzodiacepina.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. La isoniazida es un inhibidor potente de

CYP2C19, CYP3A, e inhibidor débil de CYP2D6. Sin embargo, induce la CYP2E1.
Influye en los fármacos metabolizados mediante estas enzimas.

 ETAMBUTOL

El clorhidrato de etambutol es un compuesto hidrosoluble y termoestable.

MECANISMO DE ACCIÓN. El etambutol inhibe la arabinosil transferasa III (cataliza

la transferencia de arabinosa en la biosíntesis de arabinogalactano), lo que altera el
ensamble de la pared celular micobacteriana.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA. El etambutol tiene actividad contra una amplia

variedad de micobacterias. Las MIC del etambutol son 0.5 a 2 mg/L en los aislados
clínicos de M. tuberculosis, ~ 0.8 mg/L para M. kansasii y 2 a 7.5 mg/L para M. avium.
También son susceptibles las siguientes especies: Mycobacterium gordonae, M.
marinum, M. scrofulaceum, M. szulgai. Sin embargo, la mayoría de las cepas de M.
xenopi, M. fortuitum y M. chelonae es resistente.

MECANISMOS DE RESISTENCIA. In vitro, la resistencia micobacteriana al fármaco

se desarrolla a través de mutaciones en el gen embB, que codifica las arabinosil
transferasas. El aumento en la actividad de la bomba de salida induce resistencia a la
isoniazida y al etambutol in vitro.

ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y ELIMINACIÓN.

La biodisponibilidad del etambutol oral es ~ 80%. El declive en este fármaco es

biexponencial, con semivida de 3 h en las primeras 12 h y semivida de 9 h entre las 12 y
24 h, debido a la redistribución del compuesto.

Cerca de 80% del etambutol no se metaboliza y se excreta por vía renal. Por tanto, en
caso de insuficiencia renal, la dosis debe ser de 15 a 25 mg/kg tres veces a la semana, no
todos los días. El resto del etambutol (~ 20%) se excreta como aldehído y derivados del
ácido dicarboxílico (producido por alcohol y aldehído deshidrogenasas).

Usos terapéuticos. El etambutol está disponible para administración oral en

comprimidos que contienen el D-isómero. Se emplea en el tratamiento de la TB,
infección diseminada por MAC e infección por M. kansasii.

EFECTOS ADVERSOS. El etambutol causa muy pocas reacciones adversas graves: ~

1% experimenta disminución de la agudeza visual a causa de neuritis óptica reversible,
0.5% desarrolla exantema y 0.3%, fiebre de origen farmacológico.

ÁCIDO PARA-AMINOSALICÍLICO

El ácido para-aminosalicílico (PAS) fue el primer tratamiento efectivo para la

tuberculosis.

MECANISMO DE ACCIÓN. El PAS es un inhibidor débil de la dihidropteroato sintasa

in vitro; además, sólo 37% de los aislados clínicos resistentes a PAS o de los mutantes
espontáneos codifican una mutación en alguno de los genes para enzimas de la vía del
folato o la biosíntesis de los nucleótidos de timina.

ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA. PAS es un bacteriostático. In vitro, la mayoría de

las cepas de M. tuberculosis es sensible a una concentración de 1 g/L. No tiene
actividad contra otras bacterias.

ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y ELIMINACIÓN.

El PAS se administra por vía oral en dosis diarias de 12 g dividida en tres partes iguales.
Los niños deben recibir 150 a 300 mg/kg al día divididos en tres o cuatro dosis. La
biodisponibilidad del PAS oral es > 90%. Más de 80% del fármaco se excreta en la
orina; > 50% se encuentra como el compuesto acetilado. La excreción de PAS
disminuye en presencia de disfunción renal, lo que amerita un decremento en la dosis.

EFECTOS ADVERSOS. La incidencia de las reacciones adversas vinculadas con el

uso de PAS es ~ 10 a 30%. Predominan los trastornos del tubo digestivo y a menudo
limitan el cumplimiento terapéutico por parte de los pacientes. Entre 5 y 10% de los
pacientes presentan reacciones de hipersensibilidad, que se manifiestan por erupciones
cutáneas, fiebre, eosinofilia y otras alteraciones sanguíneas.

CICLOSERINA

La cicloserina es un antibiótico de amplio espectro producido por Streptococcus

orchidaceous y se usa en el tratamiento múltiple de la TB cuando los fármacos de
primera línea fracasaron.

MECANISMO DE ACCIÓN. La cicloserina inhibe dos enzimas necesarias para la

incorporación de alanina en la pared celular: una racemasa que convierte la l-alanina en
d-alanina, y una ligasa que une dos d-alaninas para formar el d-alanil-d-alanina.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA Y RESISTENCIA. La cicloserina inhibe M.

tuberculosis en concentraciones de 5 a 20 mg/L. Tiene actividad adecuada contra MAC,
enterococos, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, especies de Nocardia y
Chlamydia. La resistencia a M. tuberculosis se desarrolla en 10 y 82% de los aislados
clínicos. Todavía se desconocen las mutaciones implicadas en la resistencia de
micobacterias patógenas a la cicloserina.

ADMINISTRACIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y ELIMINACIÓN.

La dosis usual para adultos es 250 a 500 mg por vía oral dos veces al día. La cicloserina
oral se absorbe casi por completo. La Cmáx plasmática se alcanza en 45 min en
condiciones de ayuno, pero se retrasa hasta 3.5 h con una comida rica en grasa. El
cuadro 56-2 muestra los valores farmacocinéticos. La cicloserina se distribuye bien en
todo el cuerpo. Cerca de 50% del fármaco se excreta en la orina sin cambios en las
primeras 12 h; en total, 70% se recupera en la forma activa durante un periodo de 24 h.
El fármaco puede acumularse hasta concentraciones tóxicas en pacientes con
insuficiencia renal. Cerca de 60% del compuesto se elimina por hemodiálisis.

EFECTOS ADVERSOS. Los síntomas neuropsiquiátricos son frecuentes; ocurren hasta

en 50% de los pacientes que toman 1 g al día, tanto que a este fármaco en ocasiones se
le llama “psico-serina”.

Los síntomas van desde cefalea y somnolencia hasta la psicosis grave, convulsiones e
ideas suicidas.
Las dosis elevadas de cicloserina o el consumo simultáneo de alcohol aumentan el
riesgo de convulsiones.

La cicloserina está contraindicada en personas con antecedente de epilepsia y debe

usarse con cautela en aquellos con antecedente de depresión