ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO: LA HOMOCISTINURIA

ISABELLA CORDERO ACOSTA

DAYAN VANESSA ARIZA VILLADIEGO
MARIA ALEJANDRA VANEGAS VARGAS
LAURA VANESSA ESCOBAR CUELLO
SALLY MARVICETH ZAPATA JIMENEZ

DOCENTE
MIGUEL SANZ DE LA ROSA

GENETICA MEDICA

UNIVERSIDAD DEL SINU- ELIAS BECHARA ZAINUM

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
MEDICINA- SEMESTRE lll
MONTERIA-CORDOBA
2021
 Descripción:

La homocistinuria es un error congénito del metabolismo de la metionina que

conduce al acúmulo de metionina y de su principal metabolito, homocisteína, en
plasma, orina y tejidos. El acúmulo de homocisteína posee toxicidad sobre los
sistemas óseo (osteoporosis), ocular (luxación del cristalino), nervioso
(convulsiones, alteraciones psiquiátricas) y vascular (accidentes cerebrovasculares,
enfermedad cardiovascular). La homocistinuria es un error innato del metabolismo
descrito por primera vez por Carson en 1962. La homocistinuria abarca un grupo de
errores innatos del metabolismo de los aminoácidos azufrados y de la cobalamina
con una gran heterogeneidad etiológica y clínica; poseen sin embargo una serie de
características comunes que justifican su revisión. El déficit de la enzima
Cistationina β sintasa(CBS) es la causa más frecuente de homocistinuria llamada
también homocistinuria clásica.

 Caso clínico:

Paciente de 13 años que consulta por cuadro de cuatro días de evolución de cefalea
en hemicráneo izquierdo tipo peso asociada a fotofobia, náuseas y vomito. Ocho
horas antes de la consulta aumentó la cefalea, y estuvo acompañada de disartria,
afasia motora, hemiparesia izquierda y relajación del esfínter urinario. Dentro de los
antecedentes de importancia es fruto de una primera gestación, embarazo
controlado de transcurso normal, parto vaginal a las 40 semanas, peso al nacer de
2950 gr y talla de 51 cm; no requirió hospitalización. A los cinco años presentó
apendicitis con peritonitis. A los nueve años oftalmología diagnosticó subluxación
bilateral del cristalino y genética inicia estudio de síndrome de Marfan. Desde los
once años presentaba episodios de cefalea manejados como migraña. Cuatro
meses antes del episodio actual presentó un evento de cefalea intensa que se
acompañó de hemiparesia izquierda y afasia, de la cual se recupera completamente
en 24 horas. Se realizó una tomografía simple de cráneo (TAC) que fue interpretada
como normal, valorada por neurología pediátrica, que diagnosticó migraña y formuló
para esto naproxeno y ácido valproico. Su desarrollo psicomotor en la infancia
temprana fue normal, pero en el momento de la consulta cursaba 6° grado con
trastorno en el aprendizaje (había perdido en dos ocasiones el año). Los padres la
describen de mal genio. Dentro de los antecedentes familiares, están los padres no
consanguíneos, dos hermanos sanos, pero una hermana con talla alta, al igual que
abuelos y tíos. No presenta antecedentes familiares de Marfan ni subluxación del
cristalino.

Al ingreso manifestaba intenso dolor cervical, afasia motora, desviación de la mirada

a la derecha, sialorrea, hemiparesia izquierda, Babinsky izquierdo, reflejo rotuliano
izquierdo exaltado y no mostraba alteración en la sensibilidad ni signos meníngeos.
Su talla es de 173 cm (por encima del percentil 95), delgada, extremidades largas y
con aranodactilia. El TAC cerebral simple evidenció trombosis de varios senos
venosos; el estudio se complementó con Angio TAC cerebral, resonancia magnética
cerebral y Angio resonancia cerebral contrastada, que confirman la trombosis de los
senos venosos. Después de diagnosticar accidente isquémico se trasladó a la
unidad de cuidados intensivo (UCI) y se anticoagula con enoxaparina. No necesitó
soporte inotrópico ni ventilatorio y posteriormente se llevó a pisos. El
ecocardiograma y el doppler carotideo fueron normales. No se encontró dislipidemia
y el estudio de enfermedad autoinmune fue negativo. Los exámenes para
trombofilia, tomados en etapa aguda, solo mostraron una proteína S ligeramente
disminuida (57 %, VN de 59 a 118 %), al igual que la antitrombina m (58,8 %, VN
83-128 %). Se ampliaron estudios con ácido fólico y vitamina B12 en sangre, al igual
que los ácidos orgánicos en orina por cromatografía; todos estaban normales. Los
aminoácidos en sangre mostraron elevación de la metionina (63 µmol/L, VN de 10
a 45 µmol/L) y la homocisteina (3 µmol/L, VN de 0 a 1 µmol/L) con cistationina baja
(0, VN de 0 a 3 µmol/L). El estudio de homocisteina en sangre fue de 214 µmol/L
(VN en mujer de 5,08 A 15,39 µmol/L), lo que confirmó el diagnóstico de
homocistinuria por deficiencia de CBS.

Se inició tratamiento con piridoxina 150 mg cada 8 horas y ácido fólico 5 mg una
vez al día. Al egreso la recuperación neurológica fue completa. En el seguimiento
ambulatorio la paciente continua asintomática. El control de la homocisteina, casi
dos meses después de iniciado el manejo, fue de 124 µmol/L, lo que la hace una
respondedora parcial a la piridoxina; por esta razón, se decide aumentar la dosis a
200 mg cada 8 horas, una dieta baja en metionina y rica en cisteina. Está pendiente
un nuevo control de homocisteina para definir si es necesario adicionar betaina, e
igualmente la realización del estudio genético directo de las mutaciones más
frecuentes descritas en Colombia.
 Método de tamizaje genético:

Se procede a realizar las pruebas químicas que dan una orientación del problema
metabólico; en la homocistinuria el nitroprusiato de sodio y de plata son positivos.
El aumento de metionina y homocisteína encontrado al separar y cuantificar estos
metabolitos permiten establecer con mayor certeza el diagnostico que es
confirmado por cuantificación de la enzima involucrada. La búsqueda de la mutación
se puede abordar utilizando SSCP, que mostrar un patrón de bandas diferentes
entre los normales y los que tienen la mutación, a estos últimos se realiza
secuenciación del exón correspondiente y la confirmación de la mutación mediante
RFLP. Es importante verificar si la mutación encontrada responde al tratamiento que
consiste en la combinación de piridoxina, ácido fólico y vitamina B12, de lo contrario
es necesario hacer restricción de metionina y suplemento de cistina y adicionar para
la remetilación de la homocisteína a metionina. Realizar una secuencia de estudio
utilizando métodos químicos, bioquímicos y moleculares como los que se describen
en este trabajo, permitir identificar y confirmar el defecto metabólico que conduce a
las manifestaciones clínicas de la enfermedad, como en el caso de la
homocistinuria. Por otra parte, establecer la respuesta al tratamiento y hacer un
pronóstico del resultado del tratamiento
El diagnóstico general de la homocistinuria se realiza a través de los siguientes
niveles:
1. Identificación de los metabolitos en los fluidos biológicos (orina, sangre,
líquido cefalorraquídeo)
2. Cuantificación de la enzima involucrada.
3. Confirmación de la mutación por técnicas de biología molecular.

 INCIDENCIA Y PREVALENCIA:

Su incidencia aproximada basada en el tamizaje neonatal es de 1/200.000-300.000

recién nacidos vivos, aunque varía de una población a otra, fluctuando desde
1/65.000 en Irlanda hasta 1/900.000 en Japón. Estudios recientes basados en
análisis de mutaciones en las muestras de recién nacidos sugieren que puede ser
más frecuente: 1/20.000 o incluso mayor. En Colombia se ha reportado que la
homocistinuria es una patología prevalente en los departamentos de Antioquía y
Caldas, lo cual amerita programas de detección que conduzcan a la identificación
de individuos afectados y portadores.
Estudios moleculares epidemiológicos predicen frecuencias entre 1:6.400 y
1:20.500 en poblaciones de Europa. La frecuencia de heterocigotos es menor que
1-2% de la población general. La herencia es autosómica recesiva, y existe gran
variabilidad bioquímica dada por una amplia diversidad de mutaciones, lo que
explica las diferentes edades de presentación y grados de severidad. Han sido
reportadas más de 180 mutaciones, y la mayoría de ellas han sido puntuales;
además, existe mayor correlación entre el genotipo y el fenotipo cuando las
mutaciones son homocigotas que heterocigotos compuestas.
  A lo largo de estos años se han reportado 3.000 casos de homocistinuria
en la literatura mundial, en Colombia se han reportado aproximadamente
40 casos, en el departamento de córdoba y la ciudad de Montería no se
han reportado casos de esta enfermedad.
 Posible Dieta del paciente:
El objetivo del tratamiento para las personas con homocistinuria es mantener los
niveles de homocisteína dentro del rango de la normalidad o lo más cercano a éste
posible, considerándose control metabólico aceptable si los niveles de homocisteína
total son inferiores a 50 μmol/l.
El tratamiento dietético es fundamental para lograr dicho objetivo, porque la falta de
adherencia a la dieta implica niveles muy elevados de homocisteína a pesar de
emplear adecuadamente las herramientas terapéuticas que se utilizan para
controlarlo.
Se recomienda restringir las proteínas de alto valor biológico puesto que son las
más ricas en metionina. La cantidad de metionina tolerada para mantener un buen
control metabólico varía de unos pacientes a otros (150-900 mg/día). En general,
en la edad adulta se recomienda 8-10 mg/kg/día de metionina. Los alimentos con
un alto contenido en metionina son huevos, pescados, carnes, quesos, frutos secos
y legumbres, cuyo consumo debe limitarse en estos pacientes.
En la tabla se exponen los alimentos clasificados según su contenido en metionina.
 Referencias:
 https://www.researchgate.net/publication/316949426_Diagnostico_de_Homocistinuria_y_De
ficiencia_de_Adenilosuccinato_Liasa_a_Traves_de_Tecnicas_Quimicas_Bioquimicas_y_Molec
ulares
 https://www.google.com/search?q=tamizaje+genetico+de+homocistinuria&rlz=1C1SQJL_esCO
912CO912&sxsrf=ALeKk01MiXuIvBPDz14v36GtiWbYhM5Gdg:1618182211197&source=lnms&t
bm=isch&sa=X&ved=2ahUKEwjr44S_pvfvAhUKLa0KHWbFAnMQ_AUoAXoECAEQAw&biw=136
6&bih=657#imgrc=U02ESqi0mu_kXM
 http://www.scielo.org.pe/pdf/rnp/v78n4/a07v78n4.pdf
 https://www.researchgate.net/publication/316949426_Diagnostico_de_Homocistinuria_y_De
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 http://www.scielo.org.pe/pdf/rnp/v78n4/a07v78n4.pdf
 http://www.actamedicacolombiana.com/anexo/articulos/03-2000-05.htm