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podía usarse para tratar la tuberculosis, una proporción significativa de
los pacientes (5-15%) experimentaron toxicidades que variaban desde el
entumecimiento y hormigueo en los dedos, hasta el daño al SNC. Des-
pués de descubrir que la isoniazida se metabolizaba por acetilación y se
excretaba en la orina, los investigadores observaron que las personas que
tenían los efectos tóxicos del fármaco excretaban la mayor cantidad de
fármaco inalterado y la menor cantidad de isoniazida acetilada. Los estu-
dios farmacogenéticos condujeron a la clasificación de acetiladores “rápi-
dos” y “lentos”, con el fenotipo lento predispuesto a la toxicidad (véase
figura 60-4). La purificación y caracterización de NAT y la clonación
eventual de su ARN proporcionaron la caracterización de la secuencia
del gen para los acetiladores lentos y rápidos, revelando polimorfismos
que corresponden al fenotipo de acetilador lento.
Hay dos genes NAT funcionales en los humanos, NAT1 y NAT2. Ade-
más, se han caracterizado más de 25 variantes alélicas de NAT1 y NAT2.
En individuos en los que la acetilación de drogas se ve comprometida, se
requieren genotipos homocigotos para, al menos, dos alelos variantes pa-
ra predisponer a un paciente a un metabolismo más lento del fármaco. El
polimorfismo en el gen NAT2 y su asociación con la lenta acetilación de
la isoniazida, fueron uno de los primeros genotipos caracterizados por
completo que afectan el metabolismo de los fármacos, lo que vincula el
fenotipo farmacogenético con un polimorfismo genético. Aunque la can-
tidad de mutaciones identificadas en el gen NAT1 es casi igual a la del
gen NAT2, la frecuencia de los patrones de acetilación lenta se atribuye
sobre todo al polimorfismo en el gen NAT2.
Algunos sustratos farmacológicos comunes de NAT y sus toxicidades
conocidas se enumeran en la tabla 6-4 (para más detalles véase Meisel,
2002). La relevancia terapéutica de los polimorfismos NAT radica en evi-
tar las toxicidades inducidas por fármacos. La respuesta adversa al fárma-
co, en un acetilador lento, se parece a una sobredosis del fármaco, por
tanto, se recomienda reducir la dosis o aumentar el intervalo de dosifica-
ción. Existen grupos aromáticos de amina o hidrazina en muchas clases
de fármacos utilizados en la clínica, y si se sabe que un fármaco está suje-
to a metabolismo por acetilación, la determinación del fenotipo de un
individuo puede ser importante para maximizar un resultado terapéutico
positivo. Por ejemplo, la hidralazina, un fármaco antihipertensivo oral (va-
sodilatador), otrora popular, es metabolizada por NAT2. La administra-
ción de dosis terapéuticas de hidralazina a un acetilador lento puede
provocar hipotensión extrema y taquicardia.
Varios blancos conocidos de la acetilación, como las sulfonamidas, se
han visto implicados en reacciones de hipersensibilidad idiosincrásicas;
en tales casos, una apreciación del fenotipo de acetilación de un paciente
es en especial muy importante. Las sulfonamidas se transforman en hi-
droxilaminas que interactúan con las proteínas celulares, generando hap-
tenos que pueden provocar respuestas autoinmunes, a las que los
acetiladores lentos están predispuestos.
Tabla 6-4 ■ Usos terapéuticos y efectos adversos de los sustratos comunes de N-acetiltransferasa
Sustrato NAT Usos terapéuticos
Acebutolol Carcinoma de la corteza suprarrenal, cáncer de mama
Ácido aminosalicílico Colitis ulcerosa
Aminoglutetimida β-bloqueo, arritmias, hipertensión
Amrinona Inotropo positivo en la insuficiencia cardiaca
Benzocaína Anestesia local
Cafeína Síndrome de dificultad respiratoria neonatal
Clonazepam Convulsiones, ansiedad
Dapsona Lepra, dermatitis
Fenelzina Depresión (actúa por inhibición de la MAO)
Hidralazina Hipertensión (actúa a través de la vasodilatación)
Isoniazida Tuberculosis
Nitrazepam Insomnio
Procainamida Taquiarritmia ventricular
Sulfonamidas Como agentes bacteriostáticos
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Los patrones de expresión de NAT1 y NAT2 específicos de los tejidos 97
tienen un impacto significativo en el destino del metabolismo de los fár-
macos y la posibilidad de provocar un episodio tóxico. La NAT1 se expre-
sa de forma ubicua en la mayoría de los tejidos humanos, mientras que
NAT2 se encuentra con predominio en el hígado y el tracto GI. Tanto
NAT1 como NAT2 se caracterizan por su capacidad de formar metaboli-
tos N-hidroxiacetilados a partir de hidrocarburos aromáticos bicíclicos,
una reacción que conduce a la liberación, no enzimática, de grupos ace-
SECCIÓN I
tilo y la generación de iones de nitrenio muy reactivos. Por tanto, se pien-
sa que la N-hidroxiacetilación, activa ciertos tóxicos ambientales. Por el
contrario, la N-acetilación directa de aminas aromáticas bicíclicas es esta-
ble y conduce a la desintoxicación. Los individuos que son acetiladores
rápidos NAT2 son capaces de metabolizar y desintoxicar con eficacia las
aminas aromáticas bicíclicas, a través de la acetilación hepática-depen-
diente. Sin embargo, los acetiladores lentos (deficientes en NAT2) acu-
Principios generales
mulan aminas aromáticas bicíclicas que se convierten en sustratos para la
N-oxidación dependiente de CYP. Estos metabolitos de N-OH se elimi-
nan en la orina. En tejidos como el epitelio vesical, NAT1 está muy acen-
tuado y puede catalizar con eficacia la N-hidroxiacetilación de aminas
aromáticas bicíclicas, un proceso que conduce a la desacetilación y a la
formación del ion mutagénico de nitrenio sobre todo en sujetos con defi-
ciencia de NAT2. Los estudios epidemiológicos han demostrado que los
acetiladores lentos están predispuestos al cáncer de vejiga si se exponen
al ambiente, a aminas aromáticas bicíclicas.
Metilación
En los seres humanos, las drogas y los xenobióticos pueden sufrir meti-
lación O, N y S. Los humanos expresan dos COMT, tres N-metil transfe-
rasas, una POMT, una TPMT y una TMT. Todos los MT existen como
monómeros y usan S-adenosilmetionina (AdoMet) como donante de me-
tilo. Con la excepción de una secuencia de firma que se conserva entre
los MT, la conservación en la secuencia es limitada, lo que indica que
cada MT ha evolucionado para mostrar una función catalítica única.
Aunque el tema común entre los MT es la generación de un producto
metilado, la especificidad del sustrato es alta y distingue las enzimas in-
dividuales.
Entre las N-metil transferasas, NNMT metila la serotonina y el triptó-
fano, así como compuestos que contienen piridina, como la nicotinamida
y la nicotina. La PNMT es responsable de la metilación del neurotrans-
misor norepinefrina para formar epinefrina; el HNMT metaboliza fár-
macos que contienen un anillo de imidazol. La COMT, que existe como
dos isoformas de proteína generadas por el uso alterno de exón, neuro-
transmisores metilados que contienen un resto catecol, como dopamina
y norepinefrina, así como metildopa y éxtasis (3,4-metilendioximetanfe-
tamina, MDMA).
Efectos adversos
Somnolencia, debilidad, insomnio
Fiebre alérgica, picazón, leucopenia
Torpeza, náuseas, mareos, agranulocitosis
Trombocitopenia, arritmias
Dermatitis, picazón, erupción cutánea, metahemoglobinemia
Mareos, insomnio, taquicardia
Somnolencia, ataxia, mareos, dificultad para hablar
Hemólisis, metahemoglobinemia, náuseas, dermatitis
Mareos, excitación del SNC, insomnio, hipotensión ortostá-
tica, hepatotoxicidad
Hipotensión, efectos de reflejo del barorreceptor simpático
Neuritis periférica, hepatotoxicidad
Mareos, somnolencia
Hipotensión, bradicardia, lupus eritematoso
Hipersensibilidad, anemia hemolítica aguda, supresión reversi-
ble de la médula ósea (con sida o quimioterapia
mielosupresora)