Vol. 104 No.

5 de noviembre de 2007

CIRUGÍA ORAL Y MAXILOFACIAL Editor: James R. Hupp

Granuloma central de células gigantes de la mandíbula: una revisión de la

literatura con énfasis en opciones de terapia

Jan de Lange, DMD, MD, PhD, un Hans P. van den Akker, DMD, PhD, segundo y Henk van den
Berg, MD, MMed, PhD, C Amsterdam, Holanda
UNIVERSIDAD DE AMSTERDAM

El granuloma central de células gigantes (CGCG) es una lesión benigna de los maxilares de etiología desconocida. Clínica y radiológicamente se
puede diferenciar entre lesiones agresivas y no agresivas. La incidencia en la población general es muy baja y los pacientes generalmente son menores de 30
años. Las lesiones histológicamente idénticas ocurren en pacientes con defectos genéticos conocidos, como el querubismo, el síndrome de Noonan o la
neurofibromatosis tipo 1.
El legrado quirúrgico o, en lesiones agresivas, la resección, es la terapia más común. Sin embargo, cuando se usa legrado quirúrgico, a
menudo es inevitable el daño indeseable de la mandíbula o los dientes y los gérmenes dentales y las recurrencias son frecuentes. Por tanto, terapias
alternativas como la inyección de corticosteroides en la lesión o la administración subcutánea de calcitonina o interferón alfa se describen en varios
informes de casos con éxito variable. Desafortunadamente, los ensayos clínicos aleatorios son muy raros o inexistentes. En el futuro, estarán disponibles
para estos pacientes opciones terapéuticas nuevas y teóricamente prometedoras, como imatinib y OPG / AMG 162. ( Oral Surg Oral Med Oral Pathol
Oral Radiol Endod 2007; 104: 603-15)

El granuloma central de células gigantes (CGCG) fue descrito por primera vez
por Jaffe en 1953 como un granuloma reparador de células gigantes de los
huesos de la mandíbula. 1 Se planteó la hipótesis de que la lesión no es una
verdadera neoplasia, sino simplemente el resultado de una reacción reparadora
local. Las lesiones ocurren con más frecuencia en mujeres que en hombres y se
localizan con mayor frecuencia en la mandíbula que en el maxilar. La edad de la
mayoría de los pacientes oscila entre los 10 y los 25 años. Después de esta
primera publicación, se han publicado varios artículos que describen grupos
agrupados de pacientes con CGCG. En general, estos informes confirmaron las
características epidemiológicas descritas por Jaffe. 2-5 No fue hasta que
2004 que se publicaron los hallazgos epidemiológicos de CGCG en una
población general. 6 En este informe una incidencia de 1,1 por 10 6 se
encontró para toda la población (1,05 por 10 6 para los hombres, 1,25 para
las mujeres). Esto significa que la predilección femenina no es tan grande
como se suponía anteriormente (M: F
1: 2). Hubo un pico
incidencia en varones entre 10 y 14 años y en mujeres entre 15
y 19 años. Las lesiones ocurrieron dos veces más a menudo en
la mandíbula que en el maxilar.

En la mayoría de los casos, la lesión se presenta como una hinchazón de la

un Profesor adjunto, Departamento de Cirugía Oral y Maxilofacial, Centro Médico
Académico y Centro Académico de Odontología (ACTA), Universidad de
Amsterdam.
segundo Profesor y Jefe del Departamento de Cirugía Oral y Maxilofacial, Centro Médico
Académico y Centro Académico de Odontología (ACTA), Universidad de Amsterdam.
C Profesor asociado, Departamento de Oncología Pediátrica, Centro Médico Académico,
Ámsterdam, Universidad de Ámsterdam.
Recibido para su publicación el 30 de diciembre de 2006; aceptado para publicación abr
10 de 2007.
1079-2104 / $ - ver documento preliminar
mandíbula de crecimiento lento, indolora. El dolor y las alteraciones sensoriales
son raras. Intraoralmente se puede observar una hinchazón que a veces tiene un
aspecto marrón azulado. El desplazamiento de los dientes ocurre con frecuencia
y puede conducir a una maloclusión. Los hallazgos radiológicos son diversos,
desde pequeñas lesiones uniloculares hasta grandes lesiones multiloculares con
desplazamiento de dientes y gérmenes dentales, reabsorción radicular y
perforación cortical ( Figura 1 ). En 1993, Whitaker y Waldron 7 publicaron un grupo
de 142 casos de los cuales el 43% mostró reabsorción radicular, mientras que en
el 36% se observó desplazamiento de gérmenes dentarios. En el 60% de los
casos se identificó una lesión multilocular. Estas cifras coinciden con varias otras
publicaciones. 8,9 Sin embargo, en 3

© 2007 Mosby, Inc. Todos los derechos reservados. doi:

10.1016 / j.tripleo.2007.04.003

603
 OOOOE
604 de Lange y col. Noviembre de 2007

ción, crecimiento rápido, perforación cortical y una alta tasa de recurrencia

después del legrado quirúrgico ( Figs. 2 y 3 ). Las lesiones agresivas también
fueron de mayor tamaño e histológicamente demostraron una mayor
superficie fraccionada ocupada por células gigantes. Esto fue con fi rmado
por Ficarra et al. 15 quienes demostraron un mayor número de células
gigantes en lesiones agresivas. En el informe de Whitaker y Waldron, 7 El
40% de los pacientes presentaban signos y síntomas agresivos. Aunque
publicaron un gran grupo de pacientes, el alto porcentaje de lesiones
agresivas probablemente no sea representativo de los pacientes con
CGCG en la población general, debido a un sesgo de derivación. En la
población holandesa, se observaron signos y síntomas agresivos en el
19,3% de los pacientes con una edad media de 27,3 años. 13 La edad media
en todo el grupo de pacientes con CGCG fue de 30,8 años. Esto significa
que los signos y síntomas agresivos se observan en 1 de cada 5 casos y
ocurren con más frecuencia a una edad más temprana. Actualmente, los
signos y síntomas clínicos y las características radiológicas son los
principales criterios para diferenciar entre lesiones no agresivas
(indolentes) y agresivas. En el paciente individual, en el diagnóstico inicial
no existen criterios estrictos para diferenciar entre las 2 subformas; sin
embargo, el número y el volumen de células gigantes frente a otros
Fig. 1. CGCG de mandíbula con reabsorción radicular y perforación
componentes de la lesión podrían dar una indicación de su comportamiento
cortical.
clínico. 14,15

En los informes sobre las características radiológicas de CGCG, los porcentajes de

reabsorción radicular fueron considerablemente más bajos. 10-12 Uno de estos
Las lesiones múltiples son raras y a menudo se asocian con un
informes también mencionó un menor porcentaje de lesiones multiloculares. 11 En un
síndrome (es decir, síndrome de Noonan o neurofibromatosis tipo 1) o
informe sobre las características de CGCG en la población holandesa se observó
con querubismo. En 1995, Miloro y Quinn dieciséis publicó una revisión de la
reabsorción radicular en el 13,5%, el desplazamiento de los dientes ocurrió en
literatura sobre lesiones múltiples. En su informe, llegaron a la
conclusión de que no había una verdadera ocurrencia sincrónica
18,0%, mientras que en 15,7% se identificó una lesión multilocular. 13 Estos
comprobada de CGCG documentada sin una asociación con un
hallazgos coinciden parcialmente con los informes sobre características
síndrome, o la posible presencia de querubismo o hiperparatiroidismo
radiológicas, 10-12 pero los porcentajes de desplazamiento y lesiones
aún no detectado. Afirmaron que el primer caso documentado fue el
multiloculares difieren considerablemente ( Tabla I ). Posiblemente se pueda
paciente presentado en su artículo. En un informe de 83 pacientes
encontrar una explicación de estas diferencias en el número y / o selección
sucesivos de la población holandesa se encontraron 3 pacientes con
de casos que se examinaron. En la mayoría de los artículos, el número de
múltiples lesiones, de los cuales 2 pacientes presentaron lesiones
casos es relativamente bajo (20) y los pacientes proceden de uno o solo
sincrónicas. 13 Estos pacientes no tenían síndrome asociado y se
unos pocos centros médicos. Esto inevitablemente conduce a un sesgo
revisaron para detectar hiperparatiroidismo. Esto indica que la aparición
debido a los patrones de referencia. Como resultado, se incluyen lesiones
de múltiples lesiones probablemente no sea tan rara como presumen
más grandes y agresivas.
Miloro y Quinn. dieciséis En la actualidad, no hay explicación para la
ocurrencia (sincrónica) de estos CGCG. Es muy posible que una mayor
investigación genética eventualmente proporcione una explicación de su
En su publicación, Jaffe 1 caracterizó al CGCG como una lesión “reparadora”
origen.
indolente. En artículos posteriores, sin embargo, se describieron lesiones
agresivas que muestran más semejanza con los tumores de células gigantes de
los huesos largos. Por lo tanto, se ha abandonado el término "reparador", pero
probablemente todavía se puede utilizar para las lesiones que ocurren en los
sitios de extracción o alrededor de los implantes dentales. En
HISTOLOGÍA Y BIOLOGÍA MOLECULAR
1986, Chuong y col. 14 fueron los primeros en diferenciar entre lesiones En CGCG, 2 características histológicas principales son diagnósticas.
agresivas y no agresivas sobre la base de signos y síntomas y Hay un estroma fibroblástico altamente celular con células tupidas en
características histológicas. Las lesiones agresivas se caracterizan por forma de huso con una alta tasa mitótica; la densidad vascular es alta. Las
una o más de las siguientes características: dolor, parestesia, células gigantes multinucleadas son prominentes en todo el estroma
reabsorción radicular fibroblástico.
OOOOE
Volumen 104, Número 5 de Lange y col. 605

Tabla I. Resumen de las características clínicas y radiológicas de CGCG según lo presentado por diferentes autores *

Primer autor Género M / F Años Reabsorción de raíces Desplazamiento Uni / multiloculair Maxilar / mandíbula

Waldron 1966 4 26/12 74% 30 años Menos frecuente Frecuente Mayormente multilocular 34% maxilar
Andersen 1973 2 13/19 Mayoria 30 años ? Raramente 42% multilocular 28% maxilar
Eisenbud 1988 3 14/23 89% 50 años ? ? ? 32% maxilar
Horner 1989 11 15/11 54% 30 años 8% 27% 15% multilocular 23% maxilar
Whitaker 1993 7 37% / 63% 64% 30 años 43% 36% 60% multilocular 25% maxilar
Kaffe 1996 10 14/4 61% 30 años 28% 22% 39% multilocular 28% maxilar
Bodner 1996 12 5/5 100% 20 años 20% 80% 50% multilocular 30% maxilar
Stravopoulos 2003 8 11 de septiembre 60% 30 años 30% 35% 45% multilocular 15% maxilar
Gungormus 2003 9 22/6 88,9% 40 años 0% 33% 56% multilocular 44% maxilar
De Lange 2005 13 36/47 57% 30 años 14% 18% 16% multilocular 33% maxilar

* Los porcentajes están relacionados con el número total de lesiones en cada estudio. ?, No hay
información disponible en el artículo.

Fig. 2. Un niño de 7 años con un CGCG agresivo de la mandíbula. Fig. 3. Vista intraoral del niño de 7 años. Tenga en cuenta el desplazamiento de los
dientes.

pero no son necesariamente abundantes. Por lo general, se distribuyen de
manera irregular y, a menudo, se localizan de manera más numerosa
alrededor de las áreas de hemorragia. La morfología de estas células
gigantes varía de un caso a otro; el tamaño de las células es variable y el
número de núcleos varía de unos pocos a varias docenas. Calci fi cación
distrófica
y con frecuencia se observa osificación metaplásica, especialmente alrededor
de la periferia de la lesión. 17,18
En la literatura siempre ha existido una clara delimitación
entre el tumor de células gigantes de huesos largos (TCG) y el
CGCG, siendo el primero más agresivo y más difícil de tratar. 19 Sin
embargo, en un

606 de Lange y col.
La comparación clínica e histomorfológica entre GCT y CGCG solo
fue significativamente diferente en el número de núcleos en las células
gigantes. 20 Varios autores concluyen que GCT y CGCG representan
un espectro de un solo proceso de enfermedad influenciado por la
edad del paciente y el sitio de ocurrencia. 18,20
Aunque están presentes de manera prominente, no se supone que las
células gigantes multinucleadas sean las células tumorales en proliferación
en CGCG o GCT. Se ha planteado la hipótesis de que las células gigantes
surgen de células mononucleares de sangre periférica, que son reclutadas
por las células del estroma en forma de huso. 21-26 Estos husillos
las células con forma probablemente son las células tumorales proliferantes,
ya que persisten en cultivo después de pasar los pocillos y se tiñen
inmunohistoquímicamente positivas para el marcador de proliferación PCNA. 21,26
Son células similares a osteoblastos, que expresan fosfatasa alcalina y son
capaces de formación de osteoides. También apoyan la formación de
osteoclastos. Estas células de tipo osteoblastos derivadas del cultivo de
crecimiento de fragmentos de tejido CGCG expresan la citoquina RANKL
(activador del receptor del ligando del factor nuclear B), un factor que induce
la formación de osteoclastos a partir de células sanguíneas precursoras
mononucleares que expresan RANK. La interacción RANK-RANKL, necesaria
para la osteoclastogénesis, es bloqueada eficazmente por la osteoprotegerina
(OPG), un miembro soluble de la superfamilia de receptores del factor de
necrosis tumoral (TNF), que actúa como receptor "señuelo" para RANKL. 27 En
resumen, las células gigantes de CGCG se derivan de un subconjunto de
fagocitos mononucleares. Estas células precursoras mononucleares se
diferencian en células gigantes maduras bajo la influencia de células de
estroma fusiformes (similares a osteoblastos) que expresan RANKL y que
proliferan. 23
En los TCG se han demostrado varias citocinas implicadas,
como RANKL, VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular),
TNF, MMP-9 y catepsina.
K. 28-31 En CGCG solo se han evaluado y con fi rmado RANKL y VEGF. 26,32
Con respecto a la expresión de RANKL de las células fusiformes,
existen similitudes con la artritis reumatoide. Se demostró que los
linfocitos T que expresan RANKL producen citocinas, como la
interleucina (IL) 17, el factor estimulante de colonias de granulocitos y
macrófagos (GM-CSF) e interferón-gamma, que tienen un poderoso
efecto regulador sobre la osteoclastogénesis de las células progenitoras
monocitos-macrófagos. 33 El VEGF no solo participa en la
neoangiogénesis, sino que también desempeña un papel importante en
la osteoclastogénesis. 32
Otra proteína que se encuentra sobreexpresada en GCT y CGCG es la
proteína MDM2. 34,35 Esta proteína promueve la proliferación de las células
fusiformes mediante la unión de p53 y, en la actualidad, es la única
proteína que se ha demostrado que está asociada con el ciclo celular de
las células tumorales en proliferación. Por lo tanto, esta proteína podría
OOOOE
Noviembre de 2007
ser un objetivo terapéutico futuro para controlar el crecimiento tumoral en
CGCG.
CONSIDERACIONES GENÉTICAS Y ENFERMEDADES AFINES
Se desconoce la etiología de la CGCG, pero la aparición de CGCG en
pacientes con anomalías con un origen genético conocido, como la
neurofibromatosis tipo 1, el querubismo y el síndrome de Noonan
(síndrome de lesión múltiple de células gigantes tipo Noonan) indica que
podría ser posible una etiología relacionada con la genética . En 1994, un
informe chino describió anomalías cromosómicas en tumores de células
gigantes en los huesos largos y en 1999 se publicó una translocación
cromosómica en un CGCG de la falange distal (t (X; 4) (q22; q31.3)). 36,37 También
en 1999, se demostraron translocaciones cromosómicas en quistes óseos
aneurismáticos, que son lesiones similares a granulomas de células
gigantes. 38,39 Parece estar de acuerdo con la naturaleza más agresiva de
los TCG encontrar anomalías cromosómicas en estas lesiones. Sin
embargo, sigue siendo cuestionable si ocurren anomalías cromosómicas
en (todas) las lesiones de células gigantes.
En 2001, el gen del querubismo se descubrió en 4p16.3 y se
denominó SH3BP2. 40-42 También se conocen los genes del síndrome
de Noonan (PTPN11) y la neurofibromatosis tipo 1. 43,44 En un informe
reciente, se describió una mutación en el gen SH3BP2 en un caso de
querubismo no familiar. 45 Si sólo está afectada la mandíbula y no hay
antecedentes familiares, es imposible diferenciar por motivos clínicos
entre querubismo y múltiples CGCG en la mandíbula. Sin embargo, un
análisis del gen SH3BP2 en pacientes con un CGCG agresivo no
mostró ninguna mutación, lo que indica que el querubismo es de
hecho una entidad distinta. 46
Varios autores han planteado la hipótesis de que la aparición de las
anomalías en el querubismo y CGCG y su presentación de localización
restringida puede estar relacionada con los procesos de desarrollo dental en
los niños. 12,42,47 Hay indicios de que el gen SH3BP2 desempeña un papel en
la regulación del aumento de las actividades de los osteoblastos y los
osteoclastos que se observan en la erupción normal de los dientes. 42 En
otros 2 informes se sugiere que las mutaciones puntuales en el gen
SH3BP2 podrían causar la activación patológica de los osteoclastos,
presumiblemente por disfunción del gen SH3BP2 en la vía reguladora de la
osteoclastogénesis. 48,49 En este proceso, el gen SH3BP2 tiene una influencia
sobre la regulación del receptor de la hormona paratiroidea (PTH) y la
proteína relacionada con la PTH (PTHrP). La PTHrP media una reducción
en la expresión de osteoprotegerina (OPT) en las células del folículo
dentario, lo que provoca osteoclastogénesis. 49-52 Además, se plantea la
hipótesis de que la mutación del gen SH3BP2 probablemente tenga alguna
influencia en la regulación Msx-1 del desarrollo de los dientes y que el
desarrollo de CGCG podría estar relacionado con
OOOOE
Volumen 104, Número 5 de Lange y col. 607

desregulación del gen Msx-1. La expresión no fisiológica de Msx-1 puede

conducir a un fallo en la diferenciación osteoclástica, que luego causa la
formación de tejido nuevo indiferenciado (granuloma). 48 Por tanto, una
mutación genética responsable de CGCG agresiva en niños podría
localizarse cerca o en la región SH3BP2. Es necesaria una mayor
comprensión de los mecanismos que involucran la erupción dentaria para
evaluar esta hipótesis. En el síndrome de Noonan y la neurofibromatosis tipo
1, las lesiones de células gigantes ocurren esporádicamente, pero son
histológicamente idénticas a las CGCG no ligadas al síndrome. Los pacientes
con síndrome de lesión múltiple de células gigantes tipo Noonan tienen un
cariotipo normal (46, XY), 47 y solo presentan la mutación del síndrome de
Noonan (PTPN11). 53-55 Por lo tanto, es probable que el síndrome de
granuloma de células gigantes múltiples tipo Noonan sea una variante del
Fig. 4. La mandíbula de un niño de 11 años con CGCG tras legrado
síndrome de Noonan más que una entidad separada. También se han
quirúrgico.
encontrado mutaciones de PTPN11 en la leucemia mielomonocítica juvenil,
un síndrome mielodisplásico. 56 Se supone que estas enfermedades se
originan por la transformación maligna de las células madre
hematopoyéticas. Dado que los osteoclastos también se originan a partir de
células madre hematopoyéticas, no es improbable que exista un vínculo entre pacientes con NF1 o NFNS que presentan una lesión de células gigantes.
los reordenamientos o mutaciones de CGCG y PTPN11.

TERAPIA

Cirugía
La relación entre la NF1 y las lesiones de células gigantes no está En la actualidad, el legrado quirúrgico sigue siendo la terapia aplicada

clara. El gen NF1 se encuentra en la región pericéntrica del brazo largo con mayor frecuencia en CGCG ( Figs. 4 y 5 ). Sin embargo, en la literatura se

del cromosoma 17 (17q11.2). Es un gen grande de 60 exones y se han han sugerido varios tratamientos alternativos, que incluyen inyecciones de

identificado multitud de mutaciones en pacientes con el fenotipo NF1. 57
Hay solo unos pocos informes en la literatura que describen a un
paciente con NF1 y CGCG. 58-60 En la actualidad, no se ha encontrado
evidencia de participación del gen NF1 en la etiología de CGCG. Dado
que el gen NF1 actúa como un supresor de tumores en las células
mieloides humanas, es intrigante que los osteoclastos, derivados de
precursores mieloides, sean una de las células principales en CGCG. 61
En algunos pacientes existe una fuerte relación entre la NF1 y el
síndrome de Noonan. Este fenotipo se denomina síndrome de neuro fi
bromatosis-Noonan (NFNS), pero estos pacientes solo tienen
mutaciones del gen NF1 sin una mutación en el gen PTPN11. 62 Recientemente
se describió un paciente con NFNS y CGCG de la mandíbula, pero
lamentablemente no se realizó ningún análisis de ADN. 63
CGCG solo se presenta raramente en pacientes con un genotipo
Noonan (mutación en PTPN11), un genotipo NF1 o un fenotipo NFNS.
Esto significa que la aparición de CGCG en estos pacientes también
podría ser una coincidencia. Por otro lado, se sugiere que para el
desarrollo de CGCG en pacientes con síndrome de lesión múltiple de
células gigantes tipo Noonan, podría ser necesario un segundo golpe
en el mismo gen o en otros genes involucrados en la misma vía. 54 Esto
también podría aplicarse a
corticosteroides, calcitonina e IFN. En varios estudios se han evaluado los
resultados de la terapia quirúrgica y se han informado tasas de recurrencia
que van del 11% al 49%. 2-4,6,7,13,14,64-66 ( Cuadro II ). Las recurrencias en
pacientes con signos y síntomas agresivos son aún más frecuentes.
Chuong, por ejemplo, informó una tasa de recurrencia del 72% en lesiones
agresivas. 14 En un informe de CGCG en la población holandesa se encontró
una tasa global de recurrencia del 26,3% después del legrado quirúrgico. 13 En
este estudio, el grupo de pacientes con signos y síntomas agresivos mostró
una tasa de recurrencia de
37,5%, mientras que en los pacientes con lesiones indolentes la tasa de
recurrencia fue del 23,4%. Además, hubo una mayor incidencia de
recurrencia en pacientes más jóvenes, especialmente en varones jóvenes. 6 A
diferencia de otros informes, 14 no hubo diferencia significativa en las tasas de
recurrencia entre la mandíbula y el maxilar. Estos datos indican que el
legrado quirúrgico no es un tratamiento muy eficaz para CGCG,
especialmente no en lesiones agresivas.
En un estudio de 18 pacientes con CGCG agresivo, en los que el
tratamiento consistió en resección quirúrgica con
Márgenes de 0,5 cm de tejido sano, solo 1 paciente (6%) tuvo una
recidiva. 66 Una terapia quirúrgica tan extensa, por efectiva que sea en
estas lesiones agresivas, resultó inevitablemente en la pérdida de
dientes y gérmenes dentales y en alteraciones en la función del
nervio alveolar inferior. Por tanto, es cuestionable si esta forma de

608 de Lange y col.
Fig. 5. CGCG de la mandíbula después de la extirpación quirúrgica.
la terapia debe considerarse en el tratamiento de una lesión
benigna como CGCG.
Corticosteroides
En 1988, Jacoway et al. 67 informó por primera vez sobre el tratamiento de
CGCG con corticosteroides, y en 1994, Terry y Jacoway 68 presentaron 4
pacientes tratados con esteroides. Una inyección semanal de esteroides en la
lesión durante un período de 6 semanas resultó en una resolución completa
en 3 pacientes, mientras que 1 paciente necesitó cirugía adicional. Después
de estos primeros casos documentados, algunos otros autores también
informaron resultados favorables de la administración intralesional de
corticosteroides como terapia para CGCG 69-74 ( Cuadro III ). Esta estrategia es
una práctica común en las lesiones óseas solitarias de la histiocitosis de
células de Langerhans, una enfermedad proliferativa de células del linaje de
células dendríticas / macrófagos. 75 ; sin embargo, no existen estudios
controlados publicados sobre esta terapia. Además, el modo de acción no se
comprende completamente. In vitro se demostró que la dexametasona por un
lado estimula la proliferación y diferenciación de los precursores de
osteoclastos, pero por otro lado inhibe la resorción lacunar por osteoclastos
maduros aislados de tumores de células gigantes del hueso. 76 Se plantea la
hipótesis de que la producción extracelular de las proteasas lisosomales
mediadoras de la resorción ósea por parte de las células gigantes está
inhibida y los esteroides inducen la apoptosis de células similares a los
osteoclastos. 74,77-79
Como resultado, la administración de corticosteroides inhibe la resorción
ósea. Sin embargo, el hecho de que también se sepa que los
corticosteroides mejoran la resorción ósea y causan osteoporosis es
contradictorio. Recientemente, se ha evaluado la expresión de receptores de
glucocorticoides en 41 muestras de CGCG. 80 Inmunohistoquímicamente, las
41 CGCG mostraron tinción positiva para los receptores de glucocorticoides
pero con una intensidad variable. Después de la validación mediante
estudios clínicos controlados, este método puede
OOOOE
Noviembre de 2007
convertirse en una herramienta práctica para predecir la efectividad del tratamiento
con esteroides, particularmente en lesiones agresivas.
Calcitonina
La calcitonina provoca un aumento del flujo de calcio en los huesos y, por
tanto, funciona de forma antagónica a la hormona paratiroidea. Se produce
bajo la influencia del nivel de calcio sérico en el tejido intersticial de la glándula
tiroides en las llamadas células C. También hay una ligera producción en las
glándulas paratiroides y en el timo. La terapia con calcitonina se basa en un
estudio inmunohistoquímico, utilizando anticuerpos monoclonales específicos
de osteoclastos para demostrar que las células gigantes en CGCG son
osteoclastos. 81 La evidencia indirecta de esto fue proporcionada por la
reacción in vitro de las células gigantes a la calcitonina y por el
comportamiento de las células gigantes en el hueso cortical, que muestra la
excavación ósea típica de los osteoclastos. 81,82 Se ha demostrado que las
células gigantes expresan receptores de calcitonina. 83 Estos receptores de
calcitonina también se detectaron en células gigantes en TCG en otras partes
del esqueleto. 84 Se supone que las células gigantes son inhibidas
directamente en su función por la calcitonina.
Harris 85 fue el primero en informar sobre el uso de calcitonina humana
sintética como terapia para CGCG. En un estudio de 4 pacientes se
obtuvo una remisión total de las lesiones. El uso exitoso de calcitonina
humana en el tratamiento de CGCG también ha sido demostrado por otros
( Figura 6,
UN y SEGUNDO) 86-88 ; sin embargo, Kaban et al. 89 informó el crecimiento
continuo de una lesión durante el tratamiento con calcitonina humana. En la
actualidad, solo se encuentra disponible comercialmente calcitonina de
salmón. La calcitonina humana sintética utilizada anteriormente ya no está en
el mercado. En teoría, el efecto de la calcitonina de salmón es más fuerte que
el efecto de la calcitonina sintética humana; 50 UI de calcitonina de salmón
parecen ser equipotentes con 75 a 90 UI de calcitonina humana (1 unidad de
calcitonina es una cantidad basada en el efecto hipocalcémico en condiciones
experimentales estandarizadas en ratas) 90 ; sin embargo, la calcitonina humana
podría ser menos inmunogénica. Un estudio in vitro demostró que no hay
diferencia en el efecto de la calcitonina humana o de salmón sobre la
inhibición de la resorción ósea osteoclástica. 91
En un informe sobre 9 pacientes tratados con inyección subcutánea
de calcitonina de salmón, no hubo reducción tumoral en los primeros 4 a
6 meses de terapia, pero luego se produjo una resolución completa de
las lesiones en 8 pacientes durante un período de tratamiento de 18
meses. 92
La calcitonina de salmón en forma de aerosol nasal se ha utilizado con éxito
en 4 pacientes. 93,94 En un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo,
se evaluó el efecto de la calcitonina de salmón, administrada mediante un
aerosol nasal. 95
Los resultados de este estudio mostraron una respuesta variable de los
pacientes a la terapia con calcitonina. Durante el período controlado con
placebo de 3 meses y al final de
OOOOE
Volumen 104, Número 5 de Lange y col. 609

Cuadro II. Resultados de la terapia quirúrgica

No. de Agresivo/ En general

Primer autor pacientes no agresivo Curetaje / resección Seguimiento tasa de recurrencia

Anderson 1973 2 32 ? Legrado 4 meses 12,5%

Chuong 1986 14 17 8/9 Curetaje, radioterapia 24-380 meses 41,0%
en 4 pacientes

Eisenbud 1988 3 37 ? Curetaje y resección 2-16 años 11,0%

Whitaker 1993 7 47 26/21 Legrado Media 48 meses 49,0%
Bataineh 2002 66 18 18/18 Resección 1-9 años 5,6%
De Lange 2005 13 80 16/64 Legrado 0-10 años 26,3%
Rawashdeh 2006 64 12 8/4 Legrado 2-9 años 16,7%
Kruse-Losler 2006 sesenta y cinco 26 16/10 Curetaje y resección 9 meses-12 años 11,5%

?, No hay información disponible en el artículo.

Cuadro III. Resultados de la terapia con corticosteroides

Número de
Primer autor pacientes Administración y dosis Efecto Seguimiento

Terry 1994 68 4 Triamcinolona 10 mg / ml y marcaína al 0,5%, 1: 1; 2 mL por 2 cm de lesión, una vez Remisión completa en todos los 16-36 meses

a la semana durante 6 semanas. pacientes.

Kremer 1994 69 1 Triamcinolona 10 mg / ml y lidocaína al 0,5%, 1: 1; 3 ml, una vez a la semana Remisión completa 3 años

durante 5 semanas.
Rajeevan 1998 70 1 Triamcinolona 10 mg / ml y lidocaína al 0,5%, 1: 1; 2 mL por 2 cm de lesión, una vez Remisión completa 10 meses

a la semana durante 6 semanas.

Khafi f 2000 71 1 Triamcinolona 40 mg / ml y marcaína al 0,5%, 1: 1; una vez a la semana durante 6 Calci fi cación completa de 24 meses

semanas. la lesión.
Kurtz 2001 72 1 Triamcinolona 10 mg / ml y Marcaína al 0,5%, 1: 1; 2 mL por 2 cm de lesión, una vez Remisión completa después 18 meses

a la semana durante 6 semanas. dos sesiones de tratamiento.

Carlos 2002 73 4 Triamcinolona 10 mg / ml y marcaína al 0,5%, 1: 1; 6 ml, número variable Variable de considerable 2-7 años

de inyecciones (3-20). Cirugía adicional en 2 pacientes. regresión para completar

remisión.

tratamiento / seguimiento no se observaron diferencias significativas en la

reducción del tamaño del tumor entre los grupos. Los pacientes con lesiones
indolentes estaban estables o mostraron una reducción del tamaño del tumor al
final del período de tratamiento, mientras que en los pacientes con lesiones
agresivas, se observó un aumento del volumen del tumor en 2 de 4 pacientes.
En general, se observaron reducciones considerables en el tamaño del tumor
en la mitad de los pacientes en el seguimiento de 6 meses. Sin embargo, no se
observaron remisiones completas. Debido al número limitado de pacientes
incluidos en este estudio y al efecto relativamente pequeño de la calcitonina, el
poder del estudio está restringido.

El modo de administración (inyecciones subcutáneas o aerosol nasal)

también puede influir en la respuesta terapéutica a la calcitonina. La
biodisponibilidad es del 70% en inyecciones subcutáneas y del 3% al 25%
en un aerosol nasal. La cuestión sigue siendo si la calcitonina de salmón
administrada por vía intranasal es tan eficaz como la calcitonina humana
inyectada por vía subcutánea en el tratamiento de CGCG.
Fig. 6. Radiografías panorámicas de un CGCG grande de la mandíbula, UN, antes y SEGUNDO,

después del tratamiento con calcitonina.

Otra posible explicación de la variedad en respuesta al

tratamiento con calcitonina es el número variable de
 OOOOE
610 de Lange y col. Noviembre de 2007

Cuadro IV. Resultados de la terapia con calcitonina humana y de salmón

Primer autor No. de pacientes Humano / salmón Administración y dosis Duración Efecto Seguimiento

Harris 1993 85 4 Humano / salmón Inyección, 100 UI / día / nasal 12-14 meses Remisión completa con 14-72 meses

pulverizar 200 UI / día. cirugía adicional en 2

pacientes.
De Lange 1999 86 4 Humano Inyección, 50-100 UI / día / 12-15 meses Remisión completa. 7-36 meses

spray nasal, 200 UI / día.

Pogrel 1999 87 2 Humano / salmón Inyección, 100 UI / día / nasal 19-21 meses Remisión completa. 13-14 meses

spray, 200 UI / día.

O'Regan 2001 88 1 Humano Inyección, 100 UI / día. 15 meses Remisión parcial. 30 meses

Pogrel 2003 92 9 Salmón Inyección, 100 UI / día. 19-27 meses Remisión completa. 26-50 meses

Domínguez Cuadrado 3 Salmón Aerosol nasal, 100 UI / día 12-19 meses Remisión completa 12 meses

2004 93
Beck-Mannagetta 1 Salmón Spray nasal, 100 UI / día. 13 meses Remisión completa con 62 meses

2004 94 Cirugía adicional.

De Lange 2006 95 14 Salmón Spray nasal, 200 UI / día. 12-15 meses Sin respuesta parcial 6 meses

remisión

receptores de calcitonina en las células gigantes y células mononucleares. En
un informe reciente, la inmunohistoquímica mostró una tinción positiva para
los receptores de calcitonina en solo 23 de 41 muestras de CGCG. 80 También
hubo heterogeneidad en la intensidad de la tinción. Estos hallazgos podrían
proporcionar los medios para predecir la efectividad de la calcitonina en el
paciente individual ( Cuadro IV ).
Interferón
El interferón (IFN) es un agente antivírico y antiangiogénico que se usa
en una variedad de afecciones, incluidos hemangiomas potencialmente
mortales y varios tipos de tumores malignos. El IFN se produce mediante
tecnología de ADN recombinante o se purifica a partir de células humanas
cultivadas. Entre otros efectos, el IFN suprime la producción de factores de
crecimiento de fibroblastos (FGF), que participan en la neoangiogénesis en
tumores. La observación clínica de que las CGCG agresivas pueden estar
muy vascularizadas y el hecho de que el IFN haya tenido éxito en el
tratamiento de los hemangiomas infantiles ha llevado a la hipótesis de que
porque estos factores angiogénicos probablemente juegan un papel
importante en el proceso de osteoclastogénesis y, por lo tanto, contribuyen al
crecimiento de la lesión.
En la bibliografía se han publicado algunos informes de casos
bien documentados sobre el uso de IFN en combinación con
citorreducción quirúrgica conservadora como tratamiento para
CGCG agresivos. 89,96-98 En estos casos, la terapia combinada ha
dado como resultado la remisión completa del tumor. Sin embargo,
la mera combinación de terapia con IFN y cirugía hace imposible
evaluar la contribución relativa de cada forma de terapia al
resultado final. Además, el uso de IFN en este contexto significa
que varios pacientes recibirán IFN innecesariamente. 100 En otro
informe, un paciente con CGCG de rápida expansión en la
mandíbula fue tratado con IFN sin cirugía adicional, lo que resultó
en la resolución de la lesión a partir de 3 meses y la regeneración
ósea completa después de 8 meses. 101 Otro estudio preliminar
mostró una formación ósea intralesional significativa en el análisis
de tomografía computarizada (TC) después de 2 meses de

las CGCG son lesiones vasculares proliferativas que posiblemente tratamiento con IFN, pero no mencionó resultados finales. 102 Un

responderían a la terapia antiangiogénica. 89,96-98 Una explicación alternativa informe reciente sobre monoterapia con IFN en 2 pacientes mostró

de la eficacia del IFN en el tratamiento del CGCG proviene de un estudio in

una regresión considerable de las lesiones, pero no se pudo

vitro en el que se expusieron al IFN células madre mesenquimales

obtener una remisión total. 103

porcinas. 99 Los resultados indican que el IFN podría actuar para diferenciar
las células madre mesenquimales en osteoblastos y estimular la actividad
metabólica, mejorando así la formación de hueso en CGCG.
Recientemente, la teoría de que las CGCG son lesiones vasculares
proliferativas ha sido cuestionada por un estudio inmunohistoquímico en
el que se evaluó la expresión de VEGF y factor de crecimiento
fibroblástico básico (bFGF). 32
El IFN administrado como monoterapia para CGCG agresivo parece
capaz de interrumpir el rápido crecimiento de las lesiones y consolidar o
incluso disminuir su tamaño, pero probablemente aún sea necesario
aplicar una cirugía adicional para eliminar la lesión. La razón por la que no
se puede lograr la remisión total de las lesiones, a pesar de las altas dosis
de IFN, es probablemente porque el IFN no tiene un efecto inhibidor
directo sobre las células tumorales proliferantes.

Este estudio concluyó que es poco probable que CGCG sea una verdadera
lesión vascular proliferativa, pero que la inmunorreactividad de las células Sin embargo, en vista de los efectos secundarios potencialmente
gigantes y mononucleares lesionadas considerables del IFN, 103,104 esta forma de terapia solo debe
OOOOE
Volumen 104, Número 5
Cuadro V. Resultados de la terapia con interferón 2 alfa y posible cirugía adicional
No. de
Primer autor pacientes Administración y dosis Duración
Collins 2000 101 1 Inyección 1 10 6 UI / día 9 meses
Kaban 2002 97 8 Inyección, 2.3 10 6- 3.10 6 UI / día 6-8,4 meses
Busaidy 2002 102 5 ? 2 meses
Goldman 2005 104 1 Inyección, 1,5 10 6- 9,10 6 UI / día 8 meses
De Lange 2006 103 2 Inyección 3 10 6- 9,10 6 UI / día 10-14 meses
Kaban 2006 98 dieciséis Inyección, 3 10 6 UI / día 6 meses
?, Información no disponible.
ser considerado si otras opciones terapéuticas han fallado ( Cuadro V ).
Hasta la fecha no se han utilizado otros agentes anti-angiogénicos. En el
futuro, vale la pena considerar agentes como anti-VEGF. 32 Muchos de los
fármacos anti-angiogénicos son actualmente citostáticos; a menudo, los
alcaloides de la vinca se utilizan como tales. 105 Debido a que los efectos
secundarios de una terapia citostática anti-angiogénica en dosis bajas a
menudo son mínimos, se podría desarrollar una estrategia similar en el futuro
para CGCG recidivante y sin respuesta.
Osteoprotegerina y anticuerpo monoclonal humano contra RANKL
Las proteínas que desempeñan un papel en la osteoclastogénesis son un
posible objetivo para el control de CGCG. Una de estas proteínas, RANKL,
una citocina esencial para la osteoclastogénesis, se ha demostrado
recientemente en CGCG. 21
La formación de osteoclastos implica la interacción entre células
estromales, que expresan RANKL, y precursores de osteoclastos
mononucleares que expresan RANK. Además, RANKL también es un
potente estimulador de la actividad de reabsorción ósea de los
osteoclastos. 106 Estos procesos son inhibidos por la osteoprotegerina
(OPG), que es un receptor señuelo para RANKL, y también por un
anticuerpo monoclonal contra RANKL (AMG 162). Debido a que las células
gigantes en CGCG son osteoclastos, 80 esto indica que la expansión
osteolítica en CGCG teóricamente puede ser controlada por agentes
terapéuticos que inhiben la interacción RANKL / RANK, como OPG y
AMG162.
En la actualidad, OPG y AMG 162 se están evaluando para uso
terapéutico, principalmente en estudios en mujeres posmenopáusicas. 107,108
Estos informes indican que tanto OPG como AMG 162 son rápidamente
efectivos y reducen profundamente el recambio óseo durante un período
sostenido. Sin embargo, una comparación de OPG y AMG 162 indica que
AMG 162 tiene características antirresortivas superiores sin efectos
adversos potenciales. 108 Por tanto, puede ser valioso en el tratamiento de
enfermedades caracterizadas por procesos osteolíticos, como CGCG.
Teóricamente, OPG / AMG 162 y calcitonina podrían ser sinérgicas, ya
que OPG / AMG 162 inhibe la formación de células similares a los
osteoclastos, mientras que la calcitonina dificulta
de Lange y col. 611
Efecto Seguimiento Cirugía aditiva
Remisión completa 3 meses Ninguna
Remisión completa 12-72 meses Legrado
Remisión parcial - Ninguna
Remisión parcial 4 meses Legrado
Remisión parcial 6 meses Ninguna
Remisión parcial-completa 3 meses Legrado
su función. Un uso combinado eventual de estos agentes es potencialmente
prometedor como terapia para CGCG. Dado que RANK y RANKL modulan la
actividad de NF-kappa-B, que tiene un papel clave en la regulación de la
respuesta inmune, el crecimiento celular, la diferenciación y la apoptosis, los
efectos secundarios, especialmente en el tratamiento sistémico, requieren una
atención cuidadosa. 109,110
Imatinib
Imatinib (Gleevec, Novartis Pharma, Basilea, Suiza) es un inhibidor de la
proteína tirosina quinasa que se usa para tratar la leucemia mieloide crónica
(LMC) y los tumores del estroma gastrointestinal al inhibir las tirosina quinasas
bcr-abl y del receptor del factor de células madre (c-kit), respectivamente. 111,112 Imatinib
es bien tolerado y presenta efectos secundarios de leves a moderados, en
particular anemia y erupciones cutáneas. 112 En un artículo reciente, se examinó
el efecto de imatinib sobre los osteoclastos. 113 Los resultados de este estudio
indican una disminución de RANK dependiente de la dosis. Este hallazgo
sugiere fuertemente que imatinib puede ser un agente anti-osteolítico eficaz y,
por lo tanto, podría ser útil en el tratamiento de enfermedades esqueléticas que
implican una actividad osteoclástica excesiva, como CGCG.
CONCLUSIÓN
En la actualidad, no existen ensayos clínicos aleatorizados sobre
diferentes opciones de terapia, aparte de un estudio controlado con placebo
con calcitonina. 95 Sin embargo, hay muchos informes de casos sobre
diferentes terapias alternativas que muestran buenos resultados en pacientes
seleccionados. De los datos disponibles se puede concluir que en la
actualidad probablemente no exista una terapia no quirúrgica capaz de
eliminar la CGCG en cada paciente individual. Además, todas las opciones
de terapia no quirúrgica discutidas anteriormente no tienen un efecto directo
sobre las células en proliferación (es decir, las células en forma de huso
mononucleares estromales) en estas lesiones. Se dirigen al reclutamiento o
la función de las células gigantes similares a los osteoclastos
(corticosteroides, calcitonina, imatinib y OPG / AMG 162), posiblemente a las
células endoteliales (IFN) o a la diferenciación de osteoblastos (IFN). En
teoría, el tratamiento con OPG / AMG 162 e imatinib son opciones
prometedoras. Sin embargo, ellos

612 de Lange y col.
todavía no se han utilizado en pacientes y, a corto plazo, es obligatoria
una evaluación clínica de su eficacia. Los estudios adicionales también
podrían centrarse en obtener el control de las células fusiformes
mononucleares, ya que, en teoría, esto proporcionaría el mayor beneficio
terapéutico. Hay varias otras proteínas que pueden desempeñar un papel
en la osteoclastogénesis en CGCG. Algunos de estos ya están
identificados en CGT e incluyen TNF, catepepsina K, MMP-9 y VEGF. La
investigación adicional podría identificar una o más de estas proteínas
como un objetivo terapéutico adecuado.
En cuanto a la terapia actual, la respuesta a la terapia con calcitonina es
variable y la regresión de las lesiones tarda mucho en ocurrir. Los
corticosteroides parecen ser eficaces solo en un número limitado de
pacientes. En lesiones agresivas, el protocolo propuesto por Kaban et al. 89 es,
en la actualidad, probablemente la alternativa terapéutica más eficaz para
evitar una resección quirúrgica. Sin embargo, con este protocolo, aún se
necesita el legrado quirúrgico y varios pacientes recibirán interferón
innecesariamente.
REFERENCIAS
1. Jaffe HL. Granuloma reparador de células gigantes, quiste óseo traumático y displasia
fibrosa (fibroósea) de los maxilares. Cirugía oral 1953; 6: 159-75.
2. Andersen L, Fejerskov O, Philipsen HP. Granulomas orales de células gigantes:
estudio clínico e histológico de 129 casos nuevos. Acta Pathol Microbiol Scand
1973; 81: 606-16.
3. Eisenbud L, Stern M, Rothberg M, Sachs SA. Granuloma central de células
gigantes de los maxilares: experiencias en el manejo de treinta y siete casos. J
Oral Maxillofac Surg 1988; 46: 376-84.
4. Waldron CA, Shafer WG. El granuloma reparador central de células gigantes de
los maxilares: un análisis de 38 casos. Am J Clin Pathol 1966; 45: 437-47.
5. Sidhu MS, Parkash H, Sidhu SS. Granuloma central de células gigantes de los
maxilares: revisión de 19 casos. Br J Oral Maxillofac Surg 1995; 33; 43-6.
6. de Lange J, van den Akker HP, Klip H. Incidencia y supervivencia sin enfermedad después de
la terapia quirúrgica de granulomas centrales de células gigantes de la mandíbula en los
Países Bajos: 1990-1995. Cabeza y cuello 2004; 26: 792-5.
7. Whitaker SB, Waldron CA. Lesiones centrales de células gigantes de los maxilares. Oral
Surg Oral Med Oral Pathol 1993; 75: 199-208.
8. Stavropoulos F, Katz J. Granulomas centrales de células gigantes: una revisión
sistemática de las características radiográficas con la adición de 20 nuevos casos.
Dentomaxillofac Radiol 2003; 31: 213-7.
9. Güngörmüs M, Akgül HM. Granuloma central de células gigantes de los maxilares:
estudio clínico y radiológico. J Contemp Dent Pract 2003; 4: 87-97.
10. Kaffe I, Ardekian L, Taicher S, Littner MM, Buchner A. Características radiológicas
del granuloma central de células gigantes de los maxilares. Oral Surg Oral Med
Oral Pathol Oral Radiol Endod 1996; 81: 720-6.
11. Horner K. Granuloma central de células gigantes de los maxilares: un estudio
clínico-radiológico. Clin Radiol 1989; 40: 622-6.
12. Bodner L, Bar-Ziv J. Características radiográficas del granuloma central de células
gigantes de los maxilares en niños. Pediatr Radiol 1996; 26: 148-51.
13. de Lange J, van den Akker HP. Características clínicas y radiológicas de las lesiones centrales
de células gigantes de la mandíbula. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod
2005; 99: 464-70.
OOOOE
Noviembre de 2007
14. Chuong R, Kaban LB, Kozakewich H, Perez-Atayde A. Lesiones centrales de células
gigantes de los maxilares; un estudio clínico-patológico. J Oral Maxillofac Surg 1986; 44:
708-13.
15. Ficarra G, Kaban LB, Hansen LS. Lesiones centrales de células gigantes de la
mandíbula y el maxilar: un estudio clínico-patológico y citométrico. Oral Surg Oral
Med Oral Pathol 1987; 64: 44-9.
16. Miloro M, Quinn PD. Lesiones sincrónicas de células gigantes centrales de los maxilares. J
Oral Maxillofac Surg 1995; 53: 1350-5.
17. Van der Waal I. Enfermedades de los maxilares, diagnóstico y tratamiento. Copenhague:
Munksgaard; 1991. p. 55-60.
18. Marx RE, Stern D. Patología oral y maxilofacial. Chicago: Quintessence
Publishing Co Ltd; 2002. p. 783-9.
19. Robbins SL, Kumar V. Patología básica. 4ª ed. Filadelfia: WB Saunders
Company; 1987. p. 711-2.
20. Auclair PL, Cuenin P, Kratochvil FJ, Slater LJ, Ellis GL. Una comparación clínica e
histomorfológica del granuloma central de células gigantes y el tumor de células
gigantes. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1988; 66: 197-208.
21. Bo Lui, Shi-Feng Yu, Tie-Jun Li. Las células gigantes multinucleadas en diversas formas de células
gigantes que contienen lesiones de los maxilares expresan características de osteoclastos. J
Oral Pathol Med 2003; 32: 367-75.
22. Tiffee JC, Aufdemorte TB. Marcadores de linajes de marcrófagos y osteoclastos en
lesiones de células gigantes de la cavidad oral. J Oral Maxillofac Surg 1997; 55:
1108-12.
23. Miyamoto N, Higuchi Y, Tajima M, Ito M, Tsurudome M, Nishio M, et al. Las células
fusiformes derivadas de un tumor óseo de células gigantes apoyan la diferenciación de
los monocitos sanguíneos en células similares a los osteoclastos. J Orthop Res 2000;
18: 647-54.
24. Itonaga I, Schulze E, Burge PD, Gibbons CLMH, Ferguson D, Athanasou NA.
Caracterización fenotípica de células mononucleares y multinucleadas de
granuloma reparador de células gigantes de huesos pequeños. J Pathol 2002; 198:
30-6.
25. Nagasawa T, Kobayashi H, Kiji M, Aramaki M, Mahanonda R, Kojima T, et al. Los
fibroblastos gingivales humanos estimulados con LPS inhiben la diferenciación de
monocitos en osteoclastos mediante la producción de osteoprotegerina. Clin Exp
Immunol 2002; 130: 338-44.
26. Itonaga I, Hussein I, Kudo O, Sabokbar A, Watt-Smith S, Ferguson D, et al. Mecanismos
celulares de formación de osteoclastos y resorción lacunar en el granuloma de células
gigantes de la mandíbula. J Oral Pathol Med 2003; 32: 224-31.
27. Lerner UH. Nuevas moléculas en las superfamilias de ligandos y receptores del
factor de necrosis tumoral con importancia para la resorción ósea fisiológica y
patológica. Crit Rev Oral Biol Med 2004; 15: 64-81.
28. Roux S, Amazit L, Meduri G, Guiochon-Mantel A, Milgrom E, Mariette X. RANK
(activador del receptor en el factor nuclear kappa
B) y el ligando RANK se expresan en tumores óseos de células gigantes. Am J Clin
Pathol 2002; 117: 210-6.
29. Zheng MH, Xu J, Robbins P, Pavlos N, Wysocki S, Kumta SM, et al. Expresión génica
del factor de crecimiento endotelial vascular en tumores óseos de células gigantes.
Hum Pathol 2000; 31: 804-12.
30. Rao VH, Singh RK, Delimont DC, Finnell RH, Bridge JA, Neff JR, et al. Regulación
transcripcional de la expresión de MMP-9 en células estromales de tumor óseo de
células gigantes humanas por factor de necrosis tumoral alfa. Int J Oncol 1999; 14:
291-300.
31. Dodds RA, James IE, Riemann D, Ahern R, Mei Hwang S, Connor JR, et al. La
catepsina K de osteoclasto humano se procesa intracelularmente antes de la
unión y la resorción ósea. J Bone Miner Res 2001; 16: 478-86.
32. Vered M, Buchner A, Dayan D. Granuloma de células gigantes de la mandíbula: ¿una
lesión vascular proliferativa? Estudio inmunohistoquímico con factor de crecimiento
endotelial vascular y factor de crecimiento fibroblástico básico. J Oral Pathol Med
2006; 35: 613-9.
33. Udagawa N. El mecanismo de diferenciación de los osteoclastos de
OOOOE
Volumen 104, Número 5
macrófagos: posibles papeles de los linfocitos T en la osteoclastogénesis. J Bone
Miner Metab 2003; 21: 337-43.
34. de Souza PEA, Paim JFO, Carvalhais JN, Gomez RS. Expresión
inmunohistoquímica de p53, MDM2, Ki-67 y PCNA en granuloma central de
células gigantes y tumor de células gigantes. J Oral Pathol Med 1999; 28: 54-8.
35. Evdokiou A, Atkins GJ, Bouralexis S, Hay S, Raggatt LJ, Cowled PA, et al.
Expresión de transcritos de MDM2 empalmados alternativamente en tumores
óseos de células gigantes. Int J Oncol 2001; 19: 625-32.
36. Zhu QS, Qui JS. Análisis citogenéticos de tumores óseos de células gigantes. Chin J
Pathol 1994; 23: 162-5.
37. Buresh CJ, Seemayer TA, Nelson M, Neff JR, Dorfman HD, Bridge J. t (X; 4) (q22;
q31.3) en el granuloma reparador de células gigantes. Cancer Genet Cytogenet
1999; 115: 80-1.
38. Panoutsakopoulos G, Pandis N, Kyriazoglou I, Gustafson P, Mertens F, Mandahl N.
t recurrente (16; 17) (q22; p13) en quistes óseos aneurismáticos. Genes
Chromosomes Cancer 1999; 26: 265-6.
39. Dal Cin P, Kozakewich HP, Goumnerova L, Mankin HJ, Rosenberg AE, Fletcher JA.
Translocaciones variantes que involucran 16q22 y 17p13 en variantes sólidas y formas
extraóseas de quiste óseo aneurismático. Genes Chromosomes Cancer 2000; 28:
233.
40. Mangion J, Rahman N, Edkins S, Barfoot R, Nguyen T, Sigurdsson A, et al. El
gen del querubismo se asigna al cromosoma 4p16.3. Am J Hum Genet 1999;
65: 151-7.
41. Tiziani V, Reichenberger E, Buzzo CL, Niazi S, Fukai N, Stiller
M, et al. El gen de los mapas de querubismo del cromosoma 4p16. Am J Hum
Genet 1999; 65: 158-66.
42. Ueki Y, Tiziani V, Santanna C, Fukai N, Maulik C, Gar fi nkle J, et al. Las mutaciones
en el gen que codifica la proteína de unión a c-Abl SH3BP2 causan querubismo. Nat
Genet 2001; 28: 125-6.
43. Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, Zampino G, Brunner HG, Kremer H, et al. Las
mutaciones en PTPN11, que codifica la proteína tirosina fosfatasa SHP-2,
causan el síndrome de Noonan. Nat Genet 2001; 29: 465-8.
44. Bakker D, Wright E, Nguyen K, Cannon L, Fain P, Goldgar D, et al. Gen de Von
Recklinghausen La neurofibromatosis se encuentra en la región pericentromérica
del cromosoma 17. Science 1987; 236: 1100-2.
45. Yoshimichi I, Kiyoshi K, Takuya M, Shuji K, Hiroto S, Yoichi
M, et al. Una mutación sin sentido en el gen SH3BP2 en el cromosoma 4p16.3
encontrado en un caso de querubismo no familiar. Cleft Pal Maxillofac J 2003; 40:
632-8.
46. de Lange J, van Maarle MC, van den Akker HP, Redeker EJW. Análisis de ADN
del gen SH3BP2 en pacientes con granuloma central agresivo de células
gigantes. Br J Oral Maxillofac Surg 2006; 17 de mayo.
47. Ucar B, Okten A, Mocan H, síndrome de Ercin C. Noonan asociado con granuloma
central de células gigantes. Clin Genet 1998; 53: 411-4.
48. Miah SM, Hatani T, Qu X, Yamamura H, Sada K. Las mutaciones puntuales de 3BP2 identificadas
en el querubismo de enfermedades hereditarias humanas dan como resultado la pérdida de
función. Genes Cells 2004; 9: 993-1004.
49. Hyckel P, Berndt A, Schleier P, Clement JH, Beensen V, Peters H, et al.
Querubismo: nuevas hipótesis sobre patogenia y consecuencias terapéuticas. J
Cran-Maxillofac Surg 2005; 33: 61-8.
50. Foucault I, Liu YC, Bernard A, Deckert M. La proteína chaperona 14-3-3
interactúa con 3BP2 / SH3BP2 y regula su función adaptadora. J Biol Chem
2003; 278: 7146-53.
51. Tazawa H, Takahashi S, Zilliacus J. Interacción del receptor de la hormona
paratiroidea con la proteína 14-3-3. Biochim Biophys Acta 2003; 1620: 32-8.
52. Wise GE, Ding D, Yao S. Regulación de la secreción de osteoprotegerina en células
foliculares dentales de rata. Eur J Oral Sci 2004; 112: 439-44.
de Lange y col. 613
53. Lee JS, Fridrich KE, Reichenberger E, Tartaglia M, Gelb BD, Stratakes C, et al.
Caracterización fenotípica y genotípica del síndrome de lesión múltiple de células
gigantes tipo Noonan. J Oral Maxillofac Surg 2002 (supl.); 60: 57.
54. Lee JS, Tartaglia M, Gelb BD, Fridrich K, Sachs S, Stratakis CA, et al. Caracterización
fenotípica y genotípica del síndrome de lesión múltiple de células gigantes tipo
Noonan. J Med Genet 2005; 42: e11.
55. Wolvius EB, de Lange J, Smeets EJJ, van der Wal KGH, van den Akker HP.
Síndrome de lesión múltiple de células gigantes tipo Noonan: reporte de un
caso y revisión de la literatura. J Oral Maxillofac Surg 2006; 64: 1289-92.
56. Tartaglia M, Niemeyer CM, Fragale A, Song X, Buechner J, Jung A, et al.
Mutaciones somáticas en PTPN11 en leucemia mielomonocítica juvenil,
síndromes mielodisplásicos y leucemia mieloide aguda. Nat Genet 2003; 34:
148-50.
57. Ars E, Kruyer H, Morell M, Pros E, Serra E, Ravella A, et al. Las mutaciones
recurrentes en el gen NF 1 son frecuentes entre los pacientes con
neurofibromatosis tipo 1. J Med Genet 2003; 40: e82.
58. Ardekian L, Manor R, Peled M, Laufer D. Granulomas centrales bilaterales de células
gigantes en un paciente con neurofibromatosis: reporte de un caso y revisión de la
literatura. J Oral Maxillofac Surg 1999; 57: 869-72.
59. Krammer U, Wimmer K, Wiesbauer P, Rasse M, Lang S, Müllner-Eidenböck A, et al.
Neuro fi bromatosis 1: una nueva mutación de NF1 en una niña de 11 años con un
granuloma de células gigantes. J Child Neurol 2003; 18: 371-3.
60. Edwards PC, Fantasia JE, Saini T, Rosenberg TJ, Sachs SA, Ruggiero S.
Granulomas centrales de células gigantes clínicamente agresivos en dos pacientes
con neurofibromatosis 1. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2006;
102: 765-72.
61. O'Marcaigh AS, Shannon KM. Papel del gen NF1 en la leucemogénesis y el
control del crecimiento mieloide. J Pediatr Hematol Oncol 1997; 19: 551-4.
62. Baralle D, Mattocks C, Kalidas K, Elmslie F, Whittaker J, Lees
M, et al. Diferentes mutaciones en el gen NF1 están asociadas con el síndrome
de neurofibromatosis-Noonan. Am J Med Genet 2003; 119: 1-8.
63. Yazdizadeh M, Tapia JL, Baharvand M, Radfar L. Un caso de neuro fi
bromatosis-síndrome de Noonan con un granuloma central de células gigantes.
Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2004; 98: 316-20.
64. Rawashdeh MA, Bataineh AB, Al-Khateeb T. Resultados clínicos y radiológicos a
largo plazo del tratamiento quirúrgico del granuloma central de células gigantes
del maxilar. Int J Oral Maxillofac Surg 2006; 35: 60-6.
65. Kruse-Losler B, Diallo R, Gaertner C, Mischke KL, Joos U, Kleinheinz J. Granuloma
central de células gigantes de los maxilares: un estudio clínico, radiológico e
histopatológico de 26 casos. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod
2006; 101: 346-54.
66. Bataineh AB, Al-Khateeb T, Rawashdeh MA. El tratamiento quirúrgico del granuloma
central de células gigantes de la mandíbula. J Oral Maxillofac Surg 2002; 60:
756-61.
67. Jacoway JR, Howell FV, Terry BC. Granuloma central de células gigantes: una
alternativa a la terapia quirúrgica. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1988; 66: 572.
68. Terry BC, Jacoway JR. Manejo de las lesiones centrales de células gigantes: una
alternativa a la terapia quirúrgica. Oral Maxillofac Surg Clin N Am 1994; 6: 579-601.
69. Kremer C, Millesi W, Watzke M. Inyecciones locales de corticosteroides para el
granuloma central de células gigantes. Int J Oral Maxillofac Surg 1994; 23: 366-8.
70. Rajeevan NS, Soumithran CS. Inyección intralesional de corticosteroides para el
granuloma central de células gigantes. Int J Oral Maxillofac Surg 1998; 27: 303-4.
71. Kha fi f A, Krempl G, Medina JE. El tratamiento del granulado de células gigantes

614 de Lange y col.
uloma del maxilar con inyección intralesional de esteroides. Cabeza y cuello
2000; 22: 822-5.
72. Kurtz M, Mesa M, Alberto P. Tratamiento de la lesión central de células gigantes de la
mandíbula con glucocorticosteroides intralesionales. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral
Radiol Endod 2001; 91: 636-7.
73. Carlos R, Sedano HO. Corticosteroides intralesionales como tratamiento alternativo para
el granuloma central de células gigantes. Oral Surg Oral Med Oral Path Oral Radiol
Endod 2002; 93: 161-6.
74. Abdo EN, Alves LC, Rodrigues AS, Mesquita RA, Gomez RS. Tratamiento de un
granuloma central de células gigantes con corticosteroide intralesional. Br J Oral
Maxillofac Surg 2005; 43: 74-6.
75. Putters TF, de Visscher JG, van Veen A, Spijkervet FK. Infiltración intralesional de
corticosteroides en el tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans
localizada de la mandíbula. Informe de casos conocidos y tres nuevos casos. Int J
Oral Maxillofac Surg 2005; 34: 571-5.
76. Hirayama T, Sabokbar A, Athanasou NA. Efecto de los corticosteroides sobre la formación y
actividad de los osteoclastos humanos. J Endocrinol 2002; 175: 155-63.
77. Kremer M, Judd J, Rifkin B, Auszmann J, Oursler MJ. Modulación de estrógenos de la
secreción de enzimas lisosomales de osteoclastos. J Cell Biochem 1995; 57: 271-9.
78. Dempster OW, Moonga BS, Stein LS, Hobert WL, Antakly T. Los glucocorticosteroides
inhiben la resorción ósea por osteoclastos aislados de rata al mejorar la apoptosis. J
Endocrinol 1997; 154: 397-406.
79. Kameda T, Mano H, Yuasa T, Mori Y, Miyazawa K, Shiokawa
M, et al. El estrógeno inhibe la resorción ósea al inducir directamente la apoptosis de los
osteoclastos que resorben el hueso. J Exp Med 1997; 186: 489-95.
80. Vered M, Buchner A, Dayan D. Expresión inmunohistoquímica de los receptores de
glucocorticoides y calcitonina como herramienta para seleccionar el enfoque terapéutico en
el granuloma central de células gigantes de los huesos de la mandíbula. Int J Oral Maxillofac
Surg 2006; 35: 756-60.
81. Flanagan AM, Tinkler SMB, Horton MA, Williams DM, Chambers TJ. Las células
multinucleadas en los granulomas de células gigantes de la mandíbula son
osteoclastos. Cancer 1988: 62: 1139-45.
82. Chambers TJ, Fuller K, McSheeny PMJ. Los efectos de las hormonas reguladoras del
calcio sobre la resorción ósea por células de osteoclastoma humano aisladas. J Pathol
1985: 45: 297-305.
83. Nickolson GC, Horton MA, Sexton PM, Mosely JM, Kemp BE, Pringle JAS, et al.
Receptores de calcitonina del osteoclastoma humano. Horm Metab Res 1987:
19: 585-9.
84. Maeda A, Matsui H, Kanamori M, Yudok K, Tsuji H. Receptores de calcitonina en
células mononucleares neoplásicas cultivadas de un tumor de células gigantes
humanas del sacro. J Cancer Res Clin Oncol 1994: 120: 272-8.
85. Harris M. Los granulomas centrales de células gigantes de los maxilares retroceden con la terapia
con calcitonina. Br J Oral Maxillofac Surg 1993; 31: 89-94.
86. de Lange J, Rosenberg AJWP, van den Akker HP, Koole R, Wirds JJ, van den Berg
H. Tratamiento del granuloma central de células gigantes de la mandíbula con
calcitonina. Int J Oral Maxillofac Surg 1999; 28: 372-6.
87. Pogrel MA, Regezi JA, Harris ST, Goldring SR. Tratamiento con calcitonina para
granulomas centrales de células gigantes de la mandíbula: reporte de dos casos. J
Oral Maxillofac Surg 1999; 57: 848-53.
88. O'Regan EM, Gibb DH, Odell EW. Crecimiento rápido del granuloma de células gigantes
en el embarazo tratado con calcitonina. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol
Endod 2001; 92: 532-8.
89. Kaban KB, Mulliken JB, Ezekowitz RA, Ebb D, Smith PS, Folkman J. Terapia
antiangiogénica de un tumor recurrente de células gigantes de la mandíbula con
interferón alfa-2a. Pediatr 1999; 103: 1145-9.
90. Azria M. Las calcitoninas, fisiología y farmacología. Londres: Karger;
1989.
91. Iida S, Kakudo S, Mori Y, Matsui M, Magota K, Kitajima Y, et al. La calcitonina
humana tiene el mismo efecto inhibidor sobre
OOOOE
Noviembre de 2007
reabsorción ósea osteoclástica por células tumorales gigantes humanas como calcitonina de
salmón. Calcif Tissue Int 1996; 59: 100-4.
92. Pogrel MA. Terapia con calcitonina para el granuloma central de células gigantes. J Oral
Maxillofac Surg 2003; 61: 649-53.
93. Dominguez Cuadrado L, Martinez Gimeno C, Plasencia Delgado
J, Suner M. Terapia con calcitonina intranasal para el granuloma central de células gigantes.
J Cran Maxillofac Surg 2004; 32 (supl. 1): 244-5.
94. Beck-Mannagetta J, Krenkel C, Kässmann H, Prokop E. Ein fortschritt in der
therapie des zentralen riesenzellgranuloms: Additive verabreichung von
calcitonin nasalspray. Stomotologie 2004; 101.4: 71-8. Alemán.
95. de Lange J, van den Akker HP, Veldhuijzen van Zanten GO, Engelshove HA, van den
Berg H, Klip H. Terapia con calcitonina en el granuloma central de células gigantes
de la mandíbula: un estudio aleatorizado doble ciego controlado con placebo. Int J
Oral Maxillofac Surg 2006; 35: 791-5.
96. Kaban LB, Troulis MJ, Ebb D, August M, Hornicek FJ, Dodson TB. Terapia
antiangiogénica con interferón alfa para las lesiones de células gigantes de los
maxilares. J Oral Maxillofac Surg 2002; 60: 1103-11.
97. Kaban LB. Revolución de la tecnología biomédica: oportunidades y desafíos para
los cirujanos orales y maxilofaciales. Int J Oral Maxillofac Surg 2002; 31: 1-12.
98. Kaban LB, Dodson T, Wilkinson M, Troulis M, Ebb D, agosto
M. Terapia antiangiogénica para el tratamiento de lesiones agresivas de células
gigantes de los maxilares. J Oral Maxillofac Surg 2006; 64 (suplemento 1): 41-2.
99. Abukawa H, Kaban LB, Bradford Williams W, Terada S, Vacanti JP, Troulis MJ. Efecto
del interferón-alfa-2b sobre las células madre mesenquimales porcinas. J Oral
Maxillofac Surg 2006; 64: 1214-20.
100. de Lange J, van den Akker HP. Manejo de lesiones de células gigantes. Int J
Oral Maxillofac Surg 2006; 35: 1076.
101. Collins A. Experiencia con la terapia anti-angiogénica del granuloma de células gigantes
de los huesos faciales. Ann Roy Australas Coll Dent Surg 2000; 15: 170-5.
102. Busaidy B, Wong MEK, Herzog C, Flaitz C, Marchena J, Eftekhari F. Interferón
alfa en el manejo del granuloma central de células gigantes: experiencias
tempranas. J Oral Maxillofac Surg 2002 (supl.); 60: 86-7.
103. de Lange J, van den Akker HP, van den Berg H, Richel DJ, Gortzak RAT. Regresión
limitada del granuloma central de células gigantes por interferón alfa después de una
terapia fallida con calcitonina: un informe de dos casos. Int J Oral Maxillofac Surg
2006; 35: 865-9.
104. Goldman KE, Marshall MK, Alessandrini E, Bernstein ML. Complicaciones de la
terapia con interferón alfa para la lesión agresiva de células gigantes del maxilar.
Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2005; 100: 285-91.
105. Kerbel RS, Kamen BA. La base antiangiogénica de la quimioterapia
metronómica. Nat Rev Cancer 2004; 4: 423-36.
106. Burgess TL, Qian Y, Kaufman S, Ring BD, Van G, Capparelli
C, et al. El ligando de osteoprotegerina (OPGL) activa directamente los
osteoclastos maduros. J Cell Biol 1999; 145: 527-38.
107. Bekker PJ, Holloway D, Nakanishi A, Arrighi M, Leese PT, Dunstan CR. El efecto
de una dosis única de osteoprotegerina en mujeres posmenopáusicas. J Bone
Miner Res 2001; 16: 348-60.
108. Bekker PJ, Holloway DL, Rasmussen AS, Murphy R, Martin SW, Leese PT, et al. Un
estudio de dosis única controlado con placebo de AMG 162, un anticuerpo
monoclonal completamente humano contra RANKL, en mujeres
posmenopáusicas. J Bone Miner Res 2004; 19: 1059-66.
109. Liang Y, Zhou Y, Shen P. NF-kappaB y su regulación sobre el sistema
inmunológico. Cell Mol Immunol 2004; 1: 343-50.
110. Shishodia S, Aggarwal BB. Activación del factor nuclear kappaB: una
cuestión de vida o muerte. J Biochem Mol Biol 2002; 35: 28-40.
111. Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, Ohno S, Segal GM,
OOOOE
Volumen 104, Número 5 de Lange y col. 615

Fanning S y col. Efectos de un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa Abl sobre el Vernon-Roberts B y col. Imatinib como posible terapia antirresortiva para la
crecimiento de células positivas para Bcr-Abl. Nat Med 1996; 2: 561-6. enfermedad ósea. Blood 2006; 107: 4334-7.

112. Verweij J, van Oosterom A, Blay JY, Judson I, Rodenhuis S, van der Graaf W, et al. El Solicitudes de reimpresión:
mesilato de imatinib (STI-571 Glivec, Gleevec) es un agente activo para los tumores del
Jan de Lange, DMD, MD, PhD Centro
estroma gastrointestinal, pero no produce respuestas en otros sarcomas de tejidos médico académico
blandos que no están seleccionados para un objetivo molecular. Resultados de un Departamento de Cirugía Oral y Maxilofacial
estudio de fase II del Grupo de sarcoma de tejido blando y óseo de la EORTC. Eur J Meibergdreef 9
Cancer 2003; 39: 2006-11. 1100 DD Ámsterdam
Los países bajos
113. Dewar AL, Farrugia AN, Condina MR, Bik TL, Hughes TP, lotte.jan@wxs.nl