Aceptado Manuscrito

Comparación de antipseudomonal betalactámicos para el tratamiento empírico de neutropenia febril: revisión

sistemática y meta-análisis de redes

Nobuyuki Horita, MD, PhD., Yuji Shibata, MD., Hiroki Watanabe, MD., Ho Namkoong,
MD, PhD., Takeshi Kaneko, MD, PhD.

PII: S1198-743X (17) 30194-5

DOI: 10.1016 / j.cmi.2017.03.024

referencia: CMI 908

Para aparecer en: Clinical Microbiology and Infection

Fecha de recepción 2 de febrero 2017 Fecha

de revisión: 23 Marzo 2017 Fecha de

aceptación: 28 Marzo 2017

Por favor citar este artículo como: Horita N, Shibata Y, Watanabe H, Namkoong H, Kaneko T, la comparación de antipseudomonal
betalactámicos para febril terapia neutropenia empírica: revisión sistemática y meta-análisis de redes, Clinical Microbiology and
Infection ( 2017), doi: 10.1016 / j.cmi.2017.03.024.

Este es un archivo PDF de un manuscrito inédito que ha sido aceptado para su publicación. Como un servicio a nuestros clientes estamos
proporcionando esta primera versión del manuscrito. El manuscrito será sometido a la corrección de estilo, composición y revisión de la prueba
resultante antes de que se publique en su forma final. Tenga en cuenta que durante los errores en el proceso de producción se puede descubrir lo que
podría afectar el contenido, y todos los avisos legales que se aplican a la revista pertenecen.
 1/31
1 1131
ACEPTADO MANUSCRITO

3 Comparación de la beta
Comparación de anticuerpos beta pseudomonal
antiantipseudomónica
Pseudomonas beta beta -- lactámicos
lactámicos

4 para
para
la terapia
la
neutropenia
neutropenia empírica
neutropenia
febril neutropenia
febril febril
para la febril
para terapia
empírica:
empírica terapia terapia:::
empírica

5 sistemática
meta
revisión
la red
sistemática
yrevisión
meta lasistemática
y red
meta
revisión
la red
y meta-red
sistemática
revisión y - análisis
análisis

O
IT
7

CR
Autores
Autores8

# 1) Horita Nobuyuki, Horitanoattoyokohama-cu.Ac.Jp , MD, PhD. 9

# 1)

1)
Shibata Yuji, Planloser_igelattohotmail.Co.Jp , MD. 10

Watanabe Hiroki, Hiroki_ryukyuattoyahoo.Co.Jp , MD. 11

US
AN

2) Namkoong Ho, Hounamugunattogmail.Com , MD, PhD. 12

M

1) Kaneko Takeshi, Takeshiattomed.Yokohama-cu.Ac.Jp , MD, PhD. 13

14

1) Departamento de Neumología, Yokohama City University Graduate School of Medicine, 15

DO

Yokohama, Japón. 16

2) División de Medicina Pulmonar, Departamento de Medicina, Universidad de Keio Escuela 17

TA

de Medicina, Tokio, Japón 18

EP

#)
Nobuyuki Horita y Yuji Shibata igualmente contribuyeron como los primeros autores. 19
AC

20

21

22
 2/31
2 2231
ACEPTADO MANUSCRITO

23 Autor
Correspon
correspondiente:
correspon Autor:
ding ding
ding Autor:
Autor:

Nobuyuki Horita, MD, PhD. 24

Departamento de Neumología, Yokohama City University Graduate School of 25

Medicina Dirección :. 3-9 Fukuura, Kanazawa-ku, Yokohama, desde 236 hasta 0004, Japón 26

Teléfono: + 81-45-352-7962 27

Fax: + 81-45-352-7963 28

O
IT
Correo-E: Horitanoattoyokohama-cu.Ac.Jp 29

CR
30

Título
abreviado
31Título
abreviado
abreviado
Título corto
Título

Betalactámicos para FN empírica Tx 32

US
33
AN

recuentos
palabra
cuenta:
recuentos
34
cuenta:
dede
palabras:
palabras:
palabra
M

Resumen :. 229 palabras de texto principal :. 3082 palabras 35

36
DO
TA
EP
AC
 3/31
3 3331
ACEPTADO MANUSCRITO

Resumen
Resumen37

38 Objetivos:
Objetivos : Comparar
:: la eficacia y seguridad de antipseudomónica betalactámico

monoterapia empírica para la neutropenia febril por la red de meta-análisis. 39

Métodos: Las búsquedas utilizando Pubmed, Cochrane CENTRAL, EMBASE, y Web of 40

Colección Central de Ciencias se llevaron a cabo en junio de 2016. artículos en inglés, no Inglés 41

Se permitió artículos, artículos completos, artículos cortos, y resúmenes de congresos. 42

O
IT
diseño de los ensayos elegibles fue una aleatorización individuales, de grupos paralelos. Se incluyeron 43

CR
febril adultos neutropenia y pacientes pediátricos sometidos a quimioterapia, ya sea para 44

tumores sólidos o hematológicos malignanciesand tratados con intravenosa 45

US
antipseudomonal betalactámicos para el tratamiento empírico inicial. protocolo se registraron 46

con PROSPERO ID 42016043377. 47

AN

Resultados:
Resultados: De 1275 artículos detectados por la búsqueda, 50 estudios con 10872 pacientes fueron 48
M

49 finalmente incluido. Entre pauta recomendada por cefepima, meropenem,

50 Imipenem / cilastatina, Piperacilina / tazobactam, y ceftazidima;

Imipenem / cilastatina mostró los mayores probabilidades de éxito del tratamiento y sin 51
DO

modificación, que era el punto final primario, basado en el modelo de efectos aleatorios 52

red análisis. La ceftazidima se relacionó con una menor tasa de éxito del tratamiento sin 53
TA

modificación en comparación con imipenem / cilastatina con odds ratio (OR) de 0,71 (IC del 95% 54
EP

55 0,57 a 0,89, P = 0,006). Imipenem / cilastatina mostraron las probabilidades más bajas de todas las causas de muerte.
AC

Los pacientes tratados con cefepima tenían un mayor riesgo de muerte por cualquier causa en comparación con los 56

tratado por imipenem / cilastatina (OR 2,05, IC del 95% 1,11 a 3,78, P = 0,029). Cualquier adverso 57

evento fue significativamente más frecuente en el brazo imipenem / cilastatina; sin embargo, hay 58

hubo diferencias en relación con eventos adversos conducen a la interrupción. 59

Conclusiones:
Conclusiones: imipenem / cilastatina, piperacilina / tazobactam, y meropenem mayo 60

ser los medicamentos de primera elección razonable para el tratamiento empírico de la neutropenia febril. 61
 4/31
4 4431
ACEPTADO MANUSCRITO

62

63

64

Ke
ke
palabras
Y clave
65Y palabras
palabras palabras
Y

Revisión de la literatura como Asunto, agentes anti-bacterianos, relacionadas con las drogas efectos secundarios y el 66

Las reacciones adversas, leucopenia, terapia con medicamentos, Neoplasias 67

O
IT
68

CR
US
AN
M
DO
TA
EP
AC
 5/31
5 5531
ACEPTADO MANUSCRITO

Introducción
69IntroducciónIntroducción
Introducción

70 por lo general se recomiendan amplio espectro antipseudomonal betalactámicos

para los pacientes con neutropenia febril de alto riesgo 1-4. Además antipseudomonal betalactámicos 71

monoterapia, la eficacia de los aminoglucósidos añadiendo el objetivo de potencial sinérgico 72

o aditivo actividad contra bacilos gramnegativos aerobios o la adición de 73

anti-resistente a la meticilina Staphylococcus aureus ( MRSA) agentes tienen con frecuencia 74

O
IT
ha discutido. Sin embargo, ninguno de los regímenes de combinación mostró un claro beneficio 75

CR
sobre la monoterapia como un régimen empírico 5-8. Por lo tanto, antipseudomónica 76

monoterapias beta-lactámicos son generalmente preferidos sobre combinaciones como empírico 77

US
terapias para pacientes con alto riesgo de neutropenia febril. Las recientes directrices lista de cinco 78

79 antipseudomónica betalactámicos: cefepima, meropenem,

AN
de primera elección

Imipenem / cilastatina, piperacilina / tazobactam, y ceftazidima 3 y 4. Aunque el 80

M

evidencia derivada de los ensayos de cabeza a cabeza controlados aleatorios (ECA) soporta todos los 81

cinco medicamentos, ceftazidima puede no ser la opción ideal para la neutropenia febril 82

debido a su eficacia bactericida limitado para cocos grampositivos 4. Además de 83

DO

estos antibióticos de primera elección, muchos otros betalactámicos antipseudomonal, tales como 84

Cefoperazona / sulbactam y cefozopran también se han evaluado en ECA. 85

TA

Actualmente, los médicos tienen poca evidencia sobre la cual basar una selección entre los 86
EP

cinco recomendadas betalactámicos. 87

AC

88 El reciente desarrollo de la red de meta-análisis ha permitido la comparación

de múltiples brazos de tratamiento colectivamente mediante la combinación de la evidencia de directo 89

comparaciones de los dos tratamientos y pruebas de comparaciones indirectas basadas en un 90

comparador común 9. El objetivo principal de este estudio es comparar la eficacia 91

y la seguridad de las monoterapias beta-lactámicos antipseudomonal empíricos para febril 92

pacientes con neutropenia 3 y 4. Para este fin, se evaluó el éxito del tratamiento y sin 93
 6/31
6 6631
ACEPTADO MANUSCRITO

antibióticos como la modificación del criterio principal de valoración. La muerte y los eventos adversos fueron también 94

evaluado como los resultados secundarios. 95

96

O
IT
CR
US
AN
M
DO
TA
EP
AC
 7/31
7 7731
ACEPTADO MANUSCRITO

Métodos
Métodos97
Métodos

98

99 el inscripción
registro
Registro
registro del
Protocolo de
El
protocolo

100 el consentimiento informado del paciente y la aprobación junta de revisión institucional eran

renunció porque este estudio no trata directamente con los datos del paciente. La completa 101

protocolo fue cargado en el Registro prospectivo Internacional de Sistemática 102

O
IT
Los comentarios sitio web (ID de registro: 42016043377) 10. Nuestro protocolo seguido el 103

CR
104 Información artículos preferidos para las revisiones sistemáticas y meta-análisis comunicado 11.

105

búsqueda
Estudio
deBúsqueda
búsqueda
Estudio
de estudio
búsqueda
106Estudio
de
US
107 Se realizaron búsquedas en los artículos candidatos utilizando Pubmed, Cochrane CENTRAL, EMBASE,
AN

y Web of Science Core Collection. fórmulas de búsqueda fueron creados en colaboración 108
M

Cochrane con Japón y nuestros investigadores. Buscar fórmulas se presentan en 109

Texto suplementario 1. Las búsquedas utilizando los datos de cada base se llevaron a cabo durante 110

111 14 de junio de º a 21 st, 2016. La búsqueda se llevó a cabo sin año de publicación
DO

limitación. búsqueda Estudio y la extracción de datos se llevaron a cabo independientemente por NH 112

YS y, a continuación, las discrepancias se resolvieron mediante la discusión. 113

TA

114
EP

115 De inclusión yexclusión

Inclusión exclusión
criterios ydedeexclusión
exclusión y de
criterios
Criterios Los
AC

116 tipo de publicación

117 Se incluyeron los artículos independientemente del idioma de publicación y

resúmenes de congresos. 118

119

120 Los pacientes

121 Se incluyeron pacientes adultos y neutropenia febril pediátricos sometidos

 8/31
8 8831
ACEPTADO MANUSCRITO

quimioterapia, ya sea para tumores sólidos y neoplasias malignas hematológicas. 122

123 Las definiciones de neutropenia febril ligeramente variarse dependiendo de la

país en cuestión y la cultura médica, por lo tanto, aceptamos una cierta variación del 124

criterios de diagnóstico de neutropenia febril. Por ejemplo, tanto de neutrófilos de corte recuentos 125

de 500 / l y 1000 / l fueron aceptados definiciones aceptadas de fiebre eran :. oral única 126

temperatura de> 38,3 ° C (101 ° F) o una temperatura de> 38,0 ° C (100,4 ° F) mantiene durante 127

O
IT
> 1 hora. La definición de neutropenia febril no debe desviarse enormemente de la 128

CR
129 definición en los principales lineamientos establecidos 1-4.

130

131 tratamientos
US
132 pacientes con neutropenia febril en ambos brazos necesarios para ser tratados con
AN

intravenosa antipseudomónica beta-lactama para el tratamiento empírico inicial. Combined 133

M

134 medicación Imipenem / cilastatina, Piperacilina / tazobactam, y

Cefoperazona / sulbactam fueron considerados como monoterapia 3 y 4. No combinado 135

Imipenem, piperacilina, cefoperazona se diferenciaban de combinado 136

DO

Imipenem / cilastatina, piperacilina / tazobactam, y cefoperazona / sulbactam. Viejo 137

antipseudomonal betalactámicos que no habían sido evaluados en un ECA elegibles 138

TA

durante los últimos 10 años (desde 2006) fueron eliminados de nuestro análisis, ya 139
EP

estos antiguos medicamentos no eran considerados como corriente estándar de 140 neutropenia febril
AC

tratamientos. Esta regla se aplicó para Azlocilina, carbenicilina, cefoperazona, 141

Cefpiroma, Imipenem, Mezlocillin, piperacilina, y ticarcilina. 142

143 No nos dirigimos a la dosis y frecuencias de administración de antibióticos.

Se dejó que la administración simultánea de factor estimulante de colonias de granulocitos; 144

Sin embargo, no fue aceptada transfusión de granulocitos. La adición de exactamente el mismo 145

drogas anti-MRSA o aminoglucósido para ambos brazos fue aceptado 5-7. Por ejemplo, 146
 9/31
9 9931
ACEPTADO MANUSCRITO

Imipenem / cilastatina + amikacina contra ceftazidima + amikacina fue aceptada. 147

Sin embargo, imipenem / cilastatina frente a ceftazidima + amikacina no fue aceptada. 148

La adición de quinolonas en ambos grupos fue también no permitidos. 149

150

151 evaluación de la calidad

152 Se evaluó la calidad de cada estudio usando seis dominios de la Cochrane

O
IT
herramienta de riesgo de sesgo 12. El punto de corte del sesgo de deserción se fijó en 20%. 153

CR
154

155 Resultado de
resultado s
ss

156 El resultado primario

US
157 "El éxito del tratamiento sin modificaciones" del régimen de antibióticos inicial
AN

fue el resultado primario de nuestro estudio. Para este estudio, se definió "el éxito del tratamiento 158
M

sin modificación "tan satisfactorio una de las definiciones tradicionales de tratamiento 159

éxito 13 y 14 15. A pesar de que algunos investigadores contar "con éxito modificación del 160

régimen de antibióticos inicial "como parte de" el éxito del tratamiento, "nosotros no admitimos" éxito 161
DO

con modificación "como el resultado de este estudio. Algunos investigadores definen" temprana 162

respuesta "por la desaparición de la fiebre antes de las 72 horas. Sin embargo, no aceptó" temprana 163
TA

respuesta "como el éxito. 164

EP

165
AC

166 Los resultados secundarios

167 Los siguientes resultados se evaluaron como los resultados co-secundaria:

todas las causas de muerte, la muerte relacionada con la infección, incluyendo la infección relacionada inicial y 168

superinfección-muerte relacionada; cualquier evento adverso (AE); y AE que conduce a 169

la suspensión que incluye el cambio o la retirada del régimen antibiótico inicial Nos. 170

juzgado a la causa de la muerte basado en la descripción en cada estudio. AEs se contaron 171
 10/31
10 10 31
10
ACEPTADO MANUSCRITO

independientemente del tipo de evento. 172

173

174 Subgrupo
subgrupo
Los análisis y la yde
análisis Los
análisis de subgrupos lasensibilidad
sensibilidad analizar
sensibilidad y análisis
analizar y ss s

175 analiza una sensibilidad (i) utilizando un modelo de efectos fijos en lugar de una

modelo de efectos aleatorios se realizó y (ii) una evaluación separada de estudios con 176

Bajo riesgo claro / de sesgo de selección para la ocultación. 177

O
IT
178 Los análisis de subgrupos basa en los siguientes subgrupos se realizaron para

CR
el resultado primario. (i) Evaluación independiente de los pacientes con microbiológicamente 179

infección definida, microbiológicamente no demostrado pero la infección clínicamente definido, y 180

181
US
fiebre de origen desconocido 13 y 14. ( ii) Los subgrupos de ensayos limitados a casos pediátricos y

los casos de adultos. (iii) un subgrupo de ensayos con antipseudomónica beta-lactama 182
AN

monoterapias sin ningún complemento aminoglucósidos o agentes anti-MRSA como parte de 183
M

el régimen empírico inicial. (iv) Un subgrupo de los ensayos publicados desde 2000 para reflejar 184

la medicina moderna. 185

186
DO

187 estadísticas
Estadísticas yy una
las
las nalyses
nalyse
aa analizarss
s

188 Cuando un paciente tuvo dos episodios, los estudios elegibles analizaron los datos sobre la base de
TA

número de episodios basada, no los de los pacientes. Toda la primaria y 189 dicotómica
EP

los resultados secundarios se compararon entre los dos grupos de tratamiento mediante el odds 190
AC

ratio (OR). Cuando una o más células en la contingencia de dos por dos eran nulas, 0.5 fue 191

añadido a todas las células. El logaritmo de O y su error estándar se agruparon mediante el 192

mínimos cuadrados ponderados frecuentistas acercan de efectos aleatorios red modelo 193

metanálisis mediante el comando "netmeta" en la bolsa "netmeta" de R 16. este 194

frequentist método de combinar los datos de las comparaciones directas e indirectas. Estudio 195

heterogeneidad se midió mediante la estadística de I 2 estadísticas, en el que 0% a 40% 196

 11/31
11 1131
11
ACEPTADO MANUSCRITO

fueron considerados como de baja, del 30% al 60% representaba heterogeneidad moderada, 50% a 90% 197

heterogeneidad sustancial, y 75% a 100% indican una considerable heterogeneidad. 198

Tres estática Q se midieron para evaluar las inconsistencias. Toda la red Q es un 199

suma de dentro de trazado estática y Q de trazado entre la estática Q. Un "diseño" significa un 200

combinación de brazos de tratamiento en un estudio, que pueden ser tanto de dos brazos o más brazos. 201

Cuando el valor P para la estática Q está por debajo de 0,05, la inconsistencia se supone significativo. 202

O
IT
203 Una tabla de la liga para o acompañado con un intervalo de confianza del 95% (95% CI)

CR
fueron presentados. Para un diagrama de bosque, un betalactámico frente a Pseudomonas con el mejor 204

rendimiento de resultado primaria fue seleccionado como el comparador de referencia común 205

entre los cinco regímenes pauta recomendada; cefepima, meropenem, 206

US
Imipenem / cilastatina, piperacilina / tazobactam, y ceftazidima. Este común 207
AN

comparador de referencia también se utilizó para el diagrama de bosque para los resultados secundarios. 208
M

209

210
DO
TA
EP
AC
 12/31
12 12 31
12
ACEPTADO MANUSCRITO

Resultados
resultados
Resultados
de los
211

212

213 estudios
características
la
Seleccióny de
laslos
características
deestudios
seleccióny las
de
decaracterísticas
los
selección
estudiosdey las
los los
ellos
de características
estudios
seleccióny de
las estudios
del
de estudiosincluidos.
incluidos.

214 Encontramos primera 1260 y 15 artículos de búsquedas eléctricos y manuales, respectivamente.

De 1275 artículos que cumplían los criterios preliminares, 289, 820, 116 y 215 fueron excluidos

mediante la eliminación de la duplicación, el título de cribado / abstracto, y artículo completo escrutinio, 216

O
IT
respectivamente (Figura 1). finalmente encontramos 50 artículos elegibles (Tabla 1, 217

CR
Texto complementaria 2). 218

219 Diecisiete estudios incluyeron sólo los niños, 29 incluyeron sólo los adultos, y tres

US
incluidos los niños y los adultos. El otro no proporcionó los datos para la edad del paciente. 220

El número de episodios febriles oscilaron entre 40 y 984 por estudio, con una mediana de 142, 221
AN

que ascendieron a 10872 pacientes asignados al azar. Dos estudios adoptaron un diseño de tres brazos, uno 222
M

estudio adoptó un diseño de cuatro brazos, y el otro 47 utiliza de dos brazos diseño de los ensayos. Entre los 223

104 brazos en 50 ensayos, ceftazidima, cefoperazona / sulbactam, cefepima, cefozopran, 224

225 Imipenem / cilastatina, meropenem, Panipenem / betamipron, y

DO

Piperacilina / tazobactam se evaluaron en 24, cuatro, 24, tres, 10, 14, dos, y 23 brazos, 226

respectivamente. En pocas palabras antibióticos, cinco directrices recomendadas fueron más frecuentes 227
TA

evaluado de cefoperazona / sulbactam y panipenem / betamipron. Doce estudios 228

EP

utilizado mismo tratamiento complementario para ambos brazos. Los aminoglucósidos se utilizaron en 10 estudios. No 229
AC

estudio utilizó complemento de la medicación anti-MRSA. 230

231 El método de asignación al azar no se describió en 34 estudios. Sólo cuatro adoptó una

cegado diseño. deserción promedio fue de 3,1% y tres estudios tuvieron una tasa de deserción más de 232

20%. El número de registro ensayo clínico fue descrito en un estudio. Eventualmente tres 233

estudios estaban libres de alto riesgo de sesgo (Cuadro 1). 234

235 Las definiciones de la neutropenia y de observación duraciones febriles para los resultados
 13/31
13 13 31
13
ACEPTADO MANUSCRITO

se resumen en la Tabla complementaria 2 y la Tabla 3. complementaria 236

237

238 El éxito
El éxito
éxito
del del
deldel tratamiento
tratamiento
tratamiento
tratamiento El sin
El éxito modificación
modificaciones
sin sin sin
modificación

239 El éxito del tratamiento sin modificaciones antibióticos fue evaluada en 36

estudios que incluyeron 8120 pacientes, de los cuales 3842 logra el éxito del tratamiento. Red 240

gráficos se muestran en la Figura 1. No hubo pruebas de heterogeneidad sugerir o 241

O
IT
inconsistencia (Tabla 2). La estadística Q entre-diseños después de separar solo 242

CR
diseños tampoco mostraron ningún valor Q significativa (Tabla 4). 243

244 Cefoperazona / sulbactam tenía las más altas probabilidades de éxito seguidos por

US
Imipenem / cilastatina, piperacilina / tazobactam, meropenem, cefepima, cefozopran, 245

246 ceftazidima, y panipenem / betamipron en este orden. Seleccionamos

AN

247 Imipenem / cilastatina como la referencia común comparador porque

M

248 Imipenem / cilastatina mostró el mejor resultado primario entre cinco

directrices sugeridas por medicamentos (Tabla 2, Figura 2). El éxito del tratamiento tasas por 249

250 Cefoperazona / sulbactam (OR 1.04, 95% CI 0,65 a 1,68, P = 0,394),

DO

Piperacilina / tazobactam (OR 0,96, IC del 95% 0,76 a 1,21, P = 0,376), Meropenem (OR 251

252 0,94, IC del 95% 0,72 a 1,23, P = 0,360), cefepima (OR 0,83, IC del 95% 0,67 a 1,03, P = 0,094),
TA

Cefozopran (OR 0.76, 95% CI 0,55 a 1,04, P = 0,096), y panipenem / betamipron (OR 253
EP

254 0,60, IC del 95% 0,17 a 2,14, P = 0,292) no fueron diferentes de que por
AC

Imipenem / cilastatina. El éxito del tratamiento por ceftazidima fue menor en comparación con 255

Imipenem / cilastatina con OR de 0,71 (95% CI 0,57 a 0,89, P = 0,006). (Tabla 2, Figura 256

257 2)

258 El resultado del análisis de modelo de efectos fijos casi replica el resultado de

análisis del modelo de efectos aleatorios (Figura 2). Los análisis de sensibilidad con 259

estudios con bajo riesgo poco claro / de sesgo de selección debido a la ocultación también eran 260
 14/31
14 14 31
14
ACEPTADO MANUSCRITO

presentado en la Figura 2. complementaria 261

262 En el análisis de subgrupos de los casos de infección microbiológicamente definidos,

Meropenem (OR 0.25, 95% CI 0,08 a 0,75, P = 0,021) y ceftazidima (OR 0,28, IC del 95% 263

264 0,14-0,57, P <0,001) se asociaron con el éxito del tratamiento inferior. Subgrupo

análisis de la infección clínicamente definida y fiebre de origen desconocido casos no hizo 265

revelar ninguna diferencia entre los tratamientos (Figura 2). 266

O
IT
267 En un análisis de subgrupos incluyendo estudios sólo para adultos, el éxito del tratamiento

CR
fue menor en cefozopran (OR 0,62, IC del 95% 0,40 hasta 0,97, P = 0,043) y ceftazidima (OR 268

269 0,66, 95% CI 0,46 hasta 0,94, P = 0,030) brazo. En un análisis de subgrupos incluyendo sólo los estudios

US
para los niños, el resultado fue impreciso y no hubo diferencia significativa 270

entre los brazos. Sin embargo, fue notable que imipenem / cilastatina mostró una tendencia 271
AN

hacia una tasa más baja éxito del tratamiento para los niños (Figura 2). 272
M

273 En un análisis de subgrupos exclusión de los estudios con antibióticos complemento,

La ceftazidima se relaciona con la tasa de éxito del tratamiento inferior (OR CI 0,70, 95% 274

275 Desde 0,53 hasta 0,93, P = 0,018) (Figura 2) en comparación con los otros betalactámicos.
DO

276 En un análisis de subgrupos incluyendo estudios desde 2000, cefepima (OR 0.71,

IC del 95% 0,54 a 0,94, P = 0,021), cefozopran (OR 0,69, IC del 95% 0,49 a 0,97, P = 0,041), y 277
TA

La ceftazidima (OR 0,68, IC del 95% 0,48 hasta 0,040) tuvieron éxito del tratamiento menor en comparación con 278
EP

el comparador de referencia común imipenem / cilastatina (Figura 2). 279

AC

280

281

282 All- - causa la muerte

Todos

283 El riesgo de muerte por cualquier causa se evaluó en 31 ECA que consta de 6528

sujetos, de los cuales 341 habían muerto por cualquier causa. Sobre la base de nuestro análisis de la red, los odds-284

para todas las causas de muerte fueron los más bajos en el grupo de imipenem / cilastatina. cefepima (OR 2.05, 285
 15/31
15 15 31
15
ACEPTADO MANUSCRITO

IC del 95% 1,11 a 3,78, P = 0,029) y cefozopran (OR 3,67, IC del 95% 1,28 a 10,52, P = 0,021) 286

estaban relacionados con un riesgo más alto de todas las causas de la muerte (Figura 2). 287

288

289 Infección La - relacionada

infección la
con
muerte
muerte
la muerte
relacionada
relacionada
con la muerte
con relacionada

290 Se evaluaron Treinta y un estudios con 7186 pacientes para la infección relacionada

la muerte, de los cuales 144 habían muerto a causa de la infección. Este análisis no reveló significativa 291

O
IT
diferencia entre ningún brazos en comparación con imipenem / cilastatina (Figura 2). 292

CR
293

294 AEAE
Cualquier

295
US
Entre 6407 pacientes de 22 estudios, 1306 pacientes neutropénicos febriles tenían

experimentado cualquier AE. Riesgo de cualquier AE fue mayor en el brazo de imipenem / cilastatina 296
AN

en comparación con los otros siete grupos de tratamiento (P <0,05) (Figura 2). 297
M

298

conducen
a
interrupción
AE
la interrupción
conducen
a la
299interrupción
aAE
la interrupción
conducen
AE conducen
a AE
la

300 Se evaluaron los veintinueve estudios con 5623 pacientes de AE ​que lleva a
DO

interrupción y 155 habían experimentado AE conducen a la interrupción. Esta 301

análisis no reveló diferencias significativas entre los brazos (Figura 2). 302
TA

303
EP

antibióticos
La resistencia
a los
la resistencia
aantibióticos
la resistencia
a 304
los a los
AC

305 Diecinueve ensayos descriptos información de la resistencia a los antibióticos. La mayor parte de

estas descripciones se limitan a cultivos de pre-tratamiento y unos datos proporcionados de 306

resistencia post-tratamiento (texto suplementario 3). 307

 16/31
16 16 31
16
ACEPTADO MANUSCRITO

DISCUSIÓN
DISCUSIÓN308

309 Nuestra red de meta-análisis evaluó múltiples resultados relativos febril

neutropenia treatment.Among los cinco regímenes recomendados para febril 310

neutropenia nuestra red meta-análisis mostró que los imipenem / cilastatina seguido 311

por piperacilina / tazobactam y meropenem tenido el mejor desempeño en el 312

el éxito del tratamiento sin modificaciones y todas las causas de muerte. ceftazidima fue de 313

O
IT
relacionada con tasa de éxito terapéutico menor sin modificaciones en comparación con 314

CR
Imipenem / cilastatina con OR de 0,71 (95% CI 0,57 a 0,89, P = 0,006). Los pacientes tratados 315

por cefepima (OR 2.05, 95% CI 1,11 a 3,78, P = 0,029) y cefozopran (OR 3,67, IC del 95% 316

317
US
1,28 a 10,52, P = 0,021) tenían mayor riesgo de muerte por cualquier causa en comparación con aquellos tratados

por imipenem / cilastatina. La validez de nuestro análisis fue apoyada por numerosos 318
AN

factores tales como el gran número de pacientes incluidos y estudios (Tabla 1), poco 319
M

heterogeneidad entre los estudios y diseños (Tabla 2, Tabla complementaria 2), confirmó 320

suposición de consistencia (Tabla 2), y la metodología de sonido siguiente directrices actualizadas 321

322 11 y 12.
DO

323 Imipenem / cilastatina mostró que la tasa de éxito del tratamiento mayor y menor

la tasa de mortalidad por todas las causas entre los cinco antibióticos recomendados. Por lo tanto, es 324
TA

razonable considerar que imipenem / cilastatina es uno de los mejores 325 antipseudomónica
EP

betalactámicos para la terapia empírica neutropenia febril. subgrupos y de sensibilidad 326

AC

análisis generalmente apoyado estos hallazgos beta. espectro extendido 327

lactamasa productoras de enterobacterias es resistente a la cefepima, ceftazidima, y ​328

cefozopran pero susceptible a carbapenem, lo que puede explicar la ventaja de 329

Imipenem / cilastatina sobre antibióticos de la clase cefalosporina. Sobre la base de una sistemática 330

revisión de los estudios no aleatorios, carbapenems podría ser el tratamiento de elección 331

para el tratamiento empírico de pacientes con espectro extendido beta-lactamasas 332

 17/31
17 17 31
17
ACEPTADO MANUSCRITO

la producción de Enterobacteriaceae bacteriemia 18. Sin embargo, hay que tener noción de 333

produciendo-beta-lactamasa metalo bacterias, que son resistentes a una amplia gama de 334

335 antibióticos beta-lactámicos incluyendo carbapenem familia 19. sin embargo

Imipenem / cilastatina tuvo la mayor tasa de acontecimientos adversos. En 2006, Paul et al. Reportaron una 336

revisión sistemática para la monoterapia con antibiótico empírico de la neutropenia febril por 337

análisis de 33 ensayos. En el informe de Paul et al., cualquier AEs también fueron más frecuentes 338

O
IT
observado con carbapenem en comparación con otros antibióticos con OR de CI 1,65 (95% 339

CR
340 1,40 a 1,94) 20. Sin embargo, nuestros análisis adicionales no sugirieron que

Imipenem / cilastatina se relaciona con un mayor riesgo de AE ​conducen a la interrupción. 341

342
US
Piperacilina / tazobactam tenía un poco reducido, pero casi equivalente

efecto terapéutico como imipenem / cilastatina través de análisis. Otra sistemática 343
AN

reseña para antipseudomona beta-lactamas para el tratamiento empírico inicial de febril 344
M

neutropenia por Paul et al. en 2010 reveló que la mortalidad fue significativamente menor 345

con piperacilina / tazobactam en comparación con otros antibióticos con RR 0,56 (IC del 95% 346

0,34 a 0,92) 21, el que no entra en conflicto con los resultados de nuestro análisis. Una posible 347
DO

ventaja de piperacilina / tazobactam más de imipenem / cilastatina es que los pacientes 348

349 tratado con piperacilina / tazobactam tenía inferior riesgo de cualquier AE.
TA

Piperacilina / tazobactam puede ser considerado uno de los medicamentos de primera elección a lo largo de 350
EP

con imipenem / cilastatina. 351

AC

352 A pesar de que un análisis de sensibilidad relativa a microbiológicamente define

infección por el éxito del tratamiento mostró significativamente más pobre de meropenem en comparación con 353

Imipenem / cilastatina, la tasa de éxito del tratamiento y el riesgo de muerte por cualquier causa en el 354

355 brazo Meropenem fueron similares a los de imipenem / cilastatina y

Piperacilina / tazobactam. Meropenem puede ser considerado uno de los de primera elección 356

medicina si utilizar con precaución. 357

 18/31
18 18 31
18
ACEPTADO MANUSCRITO

358 Se evaluaron dos cefalosporinas de cuarta generación, y cefepima

Cefozopran. Estos medicamentos mostró una tendencia hacia una menor tasa de éxito del tratamiento 359

en el análisis principal con no significación marginal. Además, los pacientes que eran 360

tratados con cefepima o cefozopran tenían un mayor riesgo de todas las causas de la muerte. 361

La cefepima es ampliamente aceptado y prescribe en la práctica, en parte debido a su 362

363 amplio espectro de cobertura, algunas infecciones secundarias, y prometedor en la eficacia vitro 1-4.

O
IT
No obstante, algunos afirmaron que cefepima provocó un aumento de la mortalidad de 364 febril

CR
neutropenia 20-22. De acuerdo con una revisión sistemática de Yahav et al. Con 57 ECA que 365

evaluado neutropenia febril y otras infecciones, la mortalidad por todas las causas fue mayor 366

US
con cefepima que con otros betalactámicos con una razón de riesgo de 1,26 (IC del 95% 367

1,08 a 1,49) 22. Yahav et al. Comentó que el aumento de la mortalidad podría ser debido a 368
AN

no reconocido AE e inadecuada eficacia antimicrobiana in vivo. Puede ser difícil a 369

M

Respecto cefepima y cefozopran como medicamento de primera elección empírica para febril 370

neutropenia. 371

372 Ceftazidima tuvo una tasa de éxito del tratamiento significativamente menor en comparación con
DO

Imipenem / cilastatina, piperacilina / tazobactam, y Meropenem (Tabla 2). Incluso 373

aunque ceftazidima es una opción para el tratamiento empírico de acuerdo con Infecciosa 374
TA

Enfermedades Society of America directrices, estas directrices declaró que ceftazidima 375
EP

no puede ser una terapia fiable debido al aumento de las tasas de resistencia entre los 376
AC

bacterias gram-negativas y eficacia limitada contra las bacterias gram-positivas. Nos 377

pensar ceftazidima no debe aparecer como la opción de tratamiento empírico de primera elección 378

379 para FN 1-4.

380 Nuestro estudio evaluó dos betalactámicos antipseudomonal adicionales.

Panipenem / betamipron es un antibiótico que pertenece a la clase de carbapenem, que es 381

disponible comercialmente de la compañía farmacéutica japonesa. Sin embargo, 382

 19/31
19 19 31
19
ACEPTADO MANUSCRITO

Panipenem / betamipron estaba relacionado con el resultado más pobre tanto para el tratamiento 383

éxito y todas las causas de muerte (Figura 2). Aunque no es concluyente debido a la limitada 384

385 poder de el estudio, estos resultados no son prometedores. Los resultados de

Cefoperazona / sulbactam fueron imprecisas debido a un número limitado de estudios y 386

pacientes. La investigación adicional es obligatoria para probar la eficacia del 387

Cefoperazona / sulbactam. 388

O
IT
389

CR
390 Algunas limitaciones del tallo estudio actual de la original incluía

estudios. El diseño del estudio no cegadora pueden haber introducido el rendimiento y la 391

US
sesgos de detección. definiciones del éxito fiebre y tratamiento neutropénica no eran 392

completamente consistentes entre los estudios. La mayoría de los pacientes incluidos eran adultos, 393
AN

por lo tanto, el resultado se debe aplicar con precaución a los niños. No está claro si el 394
M

la falta de éxito del tratamiento fue una función de falta absoluta o prematura temprana 395

modificación régimen para algunos ensayos. Contando modificaciones régimen como fallos en 396

ensayos sin mezclar podría sesgo a favor de los antibióticos de último recurso (por ejemplo, carbapenems). 397
DO

evaluación colectiva de cada régimen de antibióticos, independientemente de dosificación pudo 398

introducido algún sesgo. 399

TA

400 En conclusión, hemos llevado a cabo la revisión sistemática y la red

EP

meta-análisis para comparar las monoterapias beta-lactámicos antipseudomonal para empírico 401
AC

tratamiento neutropenia febril utilizando datos de 10872 pacientes en 50 aleatorizó 402

ensayos. Nuestros datos se derivan principalmente de los resultados de los estudios en adultos. Entre 403

directrices recomiendan medicamentos, imipenem / cilastatina se relaciona con la más alta 404

tasa de éxito del tratamiento y el más bajo por todas las causas de muerte. En comparación con los 405

Imipenem / cilastatina, ceftazidima se asoció con una significativamente menor 406

tasa de éxito del tratamiento y cefepima y cefozopran estaban relacionadas con significativamente 407
 20/31
20 20 31
20
ACEPTADO MANUSCRITO

mayor mortalidad por cualquier causa. imipenem / cilastatina llevó a ocurrencias frecuentes de cualquier 408

AE, sin embargo, la frecuencia de AE ​conducen a la interrupción no aumentó en el 409

Imipenem / cilastatina brazo. Imipenem / cilastatina, piperacilina / tazobactam, y 410

Meropenem puede ser medicamentos de primera elección razonable para la neutropenia febril 411

terapia empírica. 412

413

O
IT
414

CR
nota
415
Nota
al pie
piealde
pie
página
página
página

416

417 reconocimiento
US
418 Nos gustaría agradecer al Dr. Erika Ota, Sra Chiemi Kataoka, y Cochrane
AN

Japón para la composición de las fórmulas de búsqueda. 419

M

420

421 contribución

NH contribuido a la búsqueda estudio, control de calidad, la extracción de datos, análisis, y 422

DO

redacción. YS trabajó en la búsqueda y estudio de los datos de extracción. HW y HN revisó el 423

proyecto como oncólogos clínicos. TK en la interpretación de los datos y el proceso de revisión. Todo 424
TA

los autores dieron su aprobación final. 425

EP

426
AC

427 Conflicto de intereses financieros

Takeshi Kaneko recibió cuota de lectura y / o de la donación de Pfizer Inc., Taisho Toyama 428

Pharmaceutical Co., TAIHO phamaceutical Co., DAIICHI SANKYO CO, Meiji Seika 429

Pharma Co., Sumitomo Pharma Co. Dainippon, y MSD. Los otros autores no tienen 430

conflicto de intereses. 431

432
 21/31
21 21 31
21
ACEPTADO MANUSCRITO

433 fuente de financiación

Este estudio no fue financiado externamente. No hay soporte en forma de donaciones, regalos, equipos, 434

y / o drogas fue proporcionada. 435

436

437

O
IT
CR
US
AN
M
DO
TA
EP
AC
 22/31
22 22 31
22
ACEPTADO MANUSCRITO

438

439

O
IT
CR
US
AN
M
DO
TA
EP
AC
 23/31
23 23 31
23
ACEPTADO MANUSCRITO

Referencias
Referencias440

441 1. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Guía de práctica clínica para el uso de

442 agentes antimicrobianos en pacientes neutropénicos con cáncer: Actualización 2010 por el

443 Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2011; 52 (4): 427-431.

444 2. Masaoka T. recomendaciones basadas en la evidencia para el uso de antimicrobianos en febril

445 neutropenia en Japón: resumen ejecutivo. Clin Infect Dis. 2004; 39 Suppl 1: S49-52.

O
IT
446 3. . Red NCC Directrices de la NCCN Versión 2.2016: Prevención y Tratamiento de

CR
447 Relacionada con el cáncer Infecciones. 2016: Disponible a partir de:

448 https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. Consultado de junio

449 26, 2016.

US
450 4. Wingard J. Tratamiento de síndromes de fiebre neutropénica en adultos con hematológica
AN

451 tumores malignos y los receptores de trasplante de células hematopoyéticas (pacientes de alto riesgo).
M

452 UpToDate2015: Disponible a partir de:

453 http://www.uptodate.com/contents/treatment-of-neutropenic-fever-syndromes-in-ad

454 ULTS-con-hematológicas-neoplasias hematopoyéticas-y-célula-receptores de trasplante-hi

DO

455 GH-pacientes de riesgo? origen = search_result y búsqueda febril = + = neutropenia y selectedTitle

456 3% 7E150. Consultado el 126 de junio de 2016.

TA

457 5. Vardakas KZ, Samonis G, Chrysanthopoulou SA, Bliziotis IA, Falagas ME. Papel de
EP

458 glicopéptidos como parte del tratamiento empírico inicial de los pacientes neutropénicos febriles: una
AC

459 meta-análisis de ensayos controlados aleatorios. The Lancet Infect Dis. 2005; 5 (7): 431-439.

460 6. Robinson PD, Lehrnbecher T, R Phillips, Dupuis LL, Sung L. Estrategias para empírico

461 Manejo de la fiebre Pediátrica y neutropenia en pacientes con cáncer y

462 Hematopoyéticas Células Madre receptores de trasplante: Una revisión sistemática de

463 Ensayos aleatorios. J Clin Oncol. 2016; 34 (17): 2054-2060.

464 7. Paul M, Dickstein Y, Schlesinger A, Grozinsky-Glasberg S, Soares-Weiser K,

 24/31
24 24 31
24
ACEPTADO MANUSCRITO

465 Leibovici L. Beta-lactama frente a la terapia de combinación de betalactámico y aminoglucósido en

466 los pacientes con cáncer y neutropenia. Revisión Cochrane 2013 (6): CD003038.

467 8. Paul M, Dickstein Y, Borok S, Vidal L, antibióticos Leibovici L. empíricos dirigidos

468 bacterias gram-positivas para el tratamiento de pacientes neutropénicos febriles con cáncer.

469 Revisión Cochrane 2014 (1): Cd003914.

470 9. Schwarzer G, carpintero

J, Rücker carpinteroRücker
Carpintero G. meta-análisis con R, Capítulo 8, Red
carpintero

O
IT
471 El metanálisis Springer ;. 2015.

CR
472 10. Cabina de A, Clarke M, Dooley G, et al Las tuercas y los pernos de PROSPERO :. Un

473 registro prospectivo internacional de las revisiones sistemáticas. Syst Rev. 2012; 1: 2.

474 11.
US
Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, P. informes artículos para grupo preferido

475 revisiones sistemáticas y meta-análisis: la declaración PRISMA. BMJ.

AN

476 2009; 339: b2535.

M

477 12. Higgins PJ, verde S. Manual Cochrane para las Revisiones Sistemáticas de Intervenciones

478 .. (Versión 5.1.0) (2011) Disponible a partir de: http://handbook.cochrane.org/front_page.htm.

479 Consultado el 4 de diciembre de 2015).

DO

480 13. Hughes W, Pizzo P, Wade J. Evaluación de Nuevas Antiinfecciosos fármacos para el

481 El tratamiento de episodios febriles en pacientes neutropénicos. Clin Infect Dis.

TA

482 1992; 15 (S1): S206-215.

EP

483 14. Sociedad IH. El diseño, el análisis y la presentación de informes de ensayos clínicos de la empírica
AC

484 gestión de antibiótico de los pacientes neutropénicos. J Infec Dis. 1990; 161: 397-401.

485 15. Feinfeld AG, Walsh T, Marshall D, et al. Monoterapia para la fiebre y neutropenia en

486 pacientes con cáncer: una comparación aleatoria de ceftazidima frente a imipenem. J Clin

487 Oncol. 1995; 13 (1): 165-176.

488 16. . Gerta Rücker paquete 'netmeta': Red metanálisis mediante Frequentist

489 Métodos. 2016. disponible a partir de:

 25/31
25 25 31
25
ACEPTADO MANUSCRITO

490 https://cran.r-project.org/web/packages/netmeta/netmeta.pdf#search='netmeta+r'.

491 Consultado el 28 de junio 2016.

492 17. Chen H, P Cohen, S. Chen ¿Qué tan grande es una proporción grandes probabilidades? Interpretación de las magnitudes

493 de los odds ratios en los estudios epidemiológicos. Commun Stat simulación de cálculo.

494 2010, 39, 860-864.

495 18. Vardakas KZ, Tansarli GS, Rafailidis PI, Falagas ME. Carbapenems frente

O
IT
496 antibióticos alternativos para el tratamiento de la bacteriemia debido a Enterobacteriaceae

CR
497 produciendo de espectro extendido beta-lactamasas: una revisión sistemática y

498 meta-análisis. J Antimicrob Chemother. 2012; 67 (12): 2793-2803.

499 19.
US
Mikulska M, Viscoli C, Orasch C, et al. Etiología y resistencia en las bacteriemias

500 entre los pacientes adultos y hematología pediátrica y cáncer. J Infect.

AN

501 2014; 68 (4): 321-331.

M

502 20. Paul M, Yahav D, Fraser A, Leibovici L. empírica monoterapia antibiótico para febril

503 neutropenia: revisión sistemática y meta-análisis de ensayos controlados aleatorios. J

504 Antimicrob Chemother. 2006; 57 (2): 176-189.

DO

505 21. Paul M, Yahav D, Bivas A, Fraser A, Leibovici L. antipseudomona betalactámicos para

506 la inicial, empírica, el tratamiento de la neutropenia febril: comparación de betalactámicos.

TA

507 Revisión Cochrane 2010 (11): CD005197.

EP

508 22. Yahav D, Paul M, Fraser A, Sarid N, Leibovici L. Eficacia y seguridad de cefepima: una
AC

509 revisión sistemática y meta-análisis. The Lancet Infect Dis. 2007; 7 (5): 338-348.

510
 tipo de cáncer

P / T (4,5 gCFPM
× 4) CAZ (30 mgMEPM
/ kg × 4) (50 mgMEPM
P / T (4,5 gCAZ / kg x 3) CFPM / kg x 4) P / T (90 mgP // kg
CFPM
P / T (90 mg T (4,5
x 4) gCFPM CFPM CFPM P / T (4,5 g P× /4)T (4,5 g CFPM
x 3) C / S (2 g xC3)/ S (2 g ×CFPM
2) brazo de tratamiento

an ado
(2 g x 3) (2 g × 2) (2 g × 2) (50 mg / kg(2
x 2)
g x 3) (2 g x 3) (2g (50 mg / kg x 3)

it o
(20 mg / kg x 3) (1 g x 3)
× 4 # 3)
× 2 # 3)
262626/31

cr
t
× 3)

ep
1

us
ac
CAZ (40 mgCAZ
/ kg(2 g x I3)/ C (12,5 mg
x 3) CAZ/ kg
(33.3mg / kg
I/C x 3)
(0,5 g×MEPM
4) CAZ (2 g x CAZ
3) (2 g x C
3) / S (33.3mg
CAZ (2 xg 3)
/ kg x CFPM
3) CAZ (2g CAZ (50 mgI // C
kg(0,5 4) (2 g x CFPM
CAZ
x 3)g × 3) CFPM I / C (1 g × 4) (2 g x P
P / T (4,5 g CAZ 3)/ T (100 mg / kg x 3) brazo de tratamiento ACEPTA
(%) Aamir

M
(50 mg / kg x 3) (2 g x 3) (2 g x 3) × 3 # 3)
(20 mg / kg x 3) × 3 # 3)

× 4 # 3) 26
2

3, 4 tratamiento

brazo

AMK ninguno ninguno ninguno ninguno ninguno ninguno AMK AMK AMK ninguno AMK ninguno ninguno ninguno ninguno ninguno ninguno ninguno AMK ninguno Añadir el tratamiento

(20 mg / kg) (15 mg / kg)(15 mg / kg)(15 mg / kg) (20 mg / kg) (0,5 g x 2)

cegador

0 0 0 0 0 2 2 0 0 0 0 1 0 0 2 0 0 0 0 0 0

501 344 150 471 208 116 353 858 120 207 276 528 102 400 200 106
40 40 48 58 53

Desgaste

20,4%
13% 10% 14% 14% 25%
0% 0% 1% 9% 0% 6% 0% 6% 3% 0% 7% 0% 2% 0% 0%
CFPM P / T (112.5mg / kg x 3)CFPM
MEPM CFPM CFPM CFPM MEPM P / T (4,5 g x 3) P / T (4,5 g MEPM
x 3) CAZ (2 g x I3)/ C (1 g x 3)
P / B (1 g x CFPM
3) CFPM P / /Tkg
P / T (120 mg (4,5 g P× /4)T (125 mg
x 3) P / /Tkg x 3)
(4,5 gCFPM
x 3)

an ado
(2 g x 3) (20 mg / kg x 3) (2 g × 2) (2 g × 2) (50 mg / kg x 3) (50 mg / kg(50
x 3)mg / kg x 3) (2 g × 2)

it o
(1 g x 3) (1 g x 3) (1 g x 3)

cr
t
ep
us
ac
P / T (4,5 g CFPM
× 4) P / T (4,5 g MEPM
x 3) CZOP (2 g P
× 2)
/ B (1 g x CAZ
2) (50 mg / kg x 3) CAZ (2 g x 3) CAZ (1 g x 3) CAZ (1 g x CAZ CAZ
3) (2 g x I3)/ C (0,5 g × 4) (2 g x CFPM
3) MEPM CAZ (33 mgC//kg
S (33
x 3)mg CZOP (25 mg
I / /Ckg(1xg3)× 4) CAZ/ kg
(2 xg 4)
xP 3)/ T (4,5 g x 3) ACEPTA

M
(25 mg / kg x 4) (2 g × 2)
(50 mg / kg x 3) (20 mg / kg x 3)

27

272727/31

313131
I MEPM (1 g x 2)

/ C (1 g x 2), MEPM (1 g x 2) # 4

AMK ninguno ninguno ninguno ninguno ninguno ninguno ninguno (1,5 mg / kgTOB
x 2) AMK ninguno ninguno ninguno
NET (150 mg x 3) ninguno ninguno ninguno ninguno ninguno ninguno AMK

20 mg / kg (15 mg / kg)

(7,5 mg / kg x 2)

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

984 213 236 428 299 104 338 257 222 197 103 116 102 133 125 219 317
65 69 49 63

12% 14% 15% 11% 10% 15% 10% 26%

0% 2% 0% 4% 5% 3% 0% 0% 0% 0% 0% 5% 0%
 CFPM I / C (15 mgMEPM MEPM
/ kg x 4) P / T (90 mg / kg x 4) MEPM CAZ (2 g x CZOP
3) (25 mg / kg x 4)

an ado
(2 g x 3)

it o
(1 g x 3) (1 g x 3) (20 mg / kg x 3)

cr
t
ep
us
ac
CAZ (2 g x P CAZ
3)/ T (90 mg / kg(2x g
4)x CFPM
3) I / C (1 g x 3) P / /Tkg
P / T (120 mg (4,5 gCFPM
x 3) × 4) ACEPTA

M
(50 mg / kg x 3) (25 mg / kg x 4)

28

282828/31

313131
MEPM (1 g x 3)

juicio.

ninguno ninguno ninguno ninguno ninguno ninguno AMK ninguno

15 mg / kg

0 0 0 0 0 0 0 0

121 127 284 223

45 99 66 89

P 12%
9% 0% 0% 8% 0% 0% 0%
 0,89) a 1,07) 0,86 (0,75-1,00)
0,79 (0,59
0,63 (0,18 a 2,22) 0.75 (desde 0,63 hasta 0,99 (0,78 a 1,25) 1,05 (0,83 a 1,32) 1,09 (0,72 a 1,66)

0,308 0,002 0.12 0,048 0,398 0,366 0,368 3.p / T

-

an ado
it o
0,64 (0,18 a 2,27) 0,76 (0,61 a 0,94) 0,80 (0,58 a 1,10) 0,87 (0,70 a 1,10) 1,01 (0,80 a 1,28) 1,06 (0,81 a 1,38) 1,11 (0,69 a 1,78) 292929/31

cr
t
ep
4.MEPM

us
0,314 0,018 0,157 0,192 0,398 0,364 0,363
-

ac
ACEPTA

M
0,73 (0,21 a 2,54) 0,86 (0,73 a 1,03) 0,92 (0,69 a 1,22) 1,14 (0,91 a 1,43) 1,16 (1,00 a 1,34) 1,21 (0,98 a 1,50) 1,26 (0,81 a 1,97)

5.CFPM
0,353 0,091 0,338 0,209 0,055 0,085 0,237 29

modelo de efectos (Q

0,79 (0,22 a 2,86) 0,94 (0,69 a 1,28) 1,09 (0,82 a 1,44) 1,25 (0,91 a 1,71) 1,26 (0,94 a 1,70) 1,32 (0,96 a 1,81) 1,38 (0,83 a 2,30)

6.CZOP
0,374 0,369 0,333 0,153 0,124 0,091 0,185
-
=

0,84 (0,24 a 2,98) 1,06 (0,78 a 1,44) 1,16 (0,97 a 1,37) 1,32 (1,06 a 1,64) 1,34 (1,12 a 1,59) 1,4 (1,12-1,76) 1,46 (0,93 a 2,30)

P
0,385 0,372 0,096 0,018 0,002 0,006 0,104 7.CAZ

1,19 (0,34 a 4,19) 1,26 (0,35 a 4,53) 1,37 (0,39 a 4,79) 1,57 (0,44 a 5,58) 1,59 (0,45 a 5,58) 1,66 (0,47 a 5,90) 1,73 (0,46 a 6,53)

526 527 524 528 529 530 531 532 533 534 535 536 537 538 539 540 541 542
0,385 0,375 0,353 0,313 0,307 0,293 0,287 8.P / B
-

525
 37,66, P = 0,439). Dentro de diseño

303030/31

an ado
it o
cr
t
ep
us
ac
ACEPTA

M
= 32,19, P = 0,267). Entre los diseñ

30

=
 31/31
31 31 31
31
ACEPTADO MANUSCRITO

Figura 1. Red de parcela para el éxito del tratamiento. 549

550

C / S: cefoperazona / sulbactam CAZ :. ceftazidima CFPM :. cefepima CZOP :. 551

552 Cefozopran. I / C: Imipenem / cilastatina. MEPM: Meropenem P / B:

Panipenem / betamipron P / T :. piperacilina / tazobactam 553

554

O
IT
555

CR
556

557

558
US
559
AN

Figura 2. parcelas forestales de los hallazgos clave. 560

M

561

C / S: cefoperazona / sulbactam CAZ :. ceftazidima CFPM :. cefepima CZOP :. 562

563 Cefozopran. I / C: Imipenem / cilastatina. MEPM: Meropenem P / B:

DO

Odds ratio 564 ..: panipenem / betamipron P / T :. piperacilina / tazobactam OR

565
TA

566
EP

567
AC
 ACEPTADO MANUSCRITO

O
IT
CR
US
AN
M
DO
TA
EP
AC
 ACEPTADO MANUSCRITO

O
IT
CR
US
AN
M
DO
TA
EP
AC