Genética Guía 2020 Pagina 4

INSTITUTO UNIVERSITARIO DE
CIENCIAS DE LA SALUD
FUNDACION HÉCTOR A. BARCELÓ
FACULTAD DE MEDICINA

Guía de Genética
Errores congénitos del metabolismo
Fenilcetonuria - Galactosemia

Dr. Eduardo Kremenchutzky

Revisión 2020
Dr. Alejandro H. Vázquez

Dr. Alejandro H. Vázquez

Genética Guía 2020 Pagina 5

ERRORES CONGÉNITOS
DEL METABOLISMO
Generalidades

Al hablar de errores congénitos del metabolismo nos referimos a un grupo de enfermedades genéticas
que están presentes desde el nacimiento, aunque esto no significa que la enfermedad se manifestará en el
neonato, muchas de ellas se manifiestan en la infancia, otras en la adolescencia y otras durante la vida
adulta. La mayoría de los errores congénitos del metabolismo son raros y se heredan como enfermedades
autosómicas recesivas, ligadas al cromosoma X y muy pocas con rasgos dominantes.
El término metabolismo se refiere al conjunto de reacciones químicas que se suceden dentro de un
organismo, por lo tanto existen enfermedades genéticas asociadas al metabolismo de aminoácidos,
glúcidos y canales iónicos. Otras enfermedades metabólicas se deben a defectos en proteínas receptoras
y por último existen defectos enzimáticos causantes de enfermedades por almacenamiento lisosomal.
Muchas de las enfermedades metabólicas presentan manifestaciones clínicas en común, a continuación
señalaremos los signos clínicos en neonatos que nos obligarán a buscar alguna enfermedad congénita
metabólica:

• Signos generales: sordera, automutilación, pelo anormal, olor corporal o en orina anormal,
hepatoesplenomegalia y cardiomegalia.

• Signos neurológicos: hipotonía o hipertonía, coma, letargia persistente y convulsiones.

• Signos gastrointestinales: mala alimentación, vómitos recurrentes e ictericia.

• Signos oculares: catarata, mácula rojo cereza, luxación del cristalino y glaucoma.

• Signos musculares/articulares: miopatía y movilidad anormal.

Fenilcetonuria

Se trata de una enfermedad autosómica recesiva cuya etiología es una deficiencia grave en la enzima
fenilalanina hidroxilasa, lo que da lugar a una hiperfenilalaninemia y sus consecuencias patológicas.
Como toda enfermedad autosómica recesiva es necesario que los dos alelos del gen que codifican para
la síntesis de la proteína estén mutados para que se desarrolle la enfermedad.
La enfermedad se debe a una afectación del brazo largo del cromosoma 12: en el locus 12q24.1
La incidencia de la enfermedad es de 1/10.000 RNV.
Los recién nacidos al nacer son normales, pero a las pocas semanas la cifra plasmática de fenilalanina
aumenta y esto afecta principalmente al desarrollo cerebral, pasados los seis meses sin tratamiento
muchos de estos niños presentarán incapacidad motriz y del habla. El retraso mental en los niños no
tratados muchas veces se acompaña de convulsiones, disminución de la pigmentación del pelo y piel, y
eczema.

Dr. Alejandro H. Vázquez

Genética Guía 2020 Pagina 6

Muchas mujeres que presentan la enfermedad son tratadas y llegan a la edad fértil siendo clínicamente
normales, muchas abandonan el tratamiento y no hacen un control dietético estricto. El 90 % de los
recién nacidos de estas mujeres presentan retraso mental y microcefalia, y el 15% presentan cardiopatía
congénita. Este síndrome denominado FCU materna se debe a los efectos teratogénicos de la fenilalanina
o sus metabolitos, que atraviesan la placenta y dañan órganos fetales específicos. A consecuencia de esto
es obligatorio que la restricción dietética materna de fenilalanina se inicie antes de la concepción y siga
durante todo el embarazo.
La anomalía bioquímica de la fenilcetonuria es una incapacidad para convertir la fenilalanina en tirosina,
la enzima encargada de esto se encuentra a nivel hepático y se denomina fenilalanina hidroxilasa.

Como consecuencia de la falla enzimática, no sólo se acumula fenilalanina en el organismo, sino que el
metabolismo de la fenilalanina por vías alternativas genera metabolitos anormales como ácido
fenilpirúvico y ácido fenilacético que son eliminados en grandes cantidades en la orina, el ácido
fenilacético también se elimina por el sudor dando a los recién nacidos un olor a húmedo o mohoso
característico.
Los recién nacidos con mutaciones que originan la falta total de fenilalanina hidroxilasa presentan los
signos clásicos de FCU, mientras que los que conservan hasta un 6% de la actividad residual presentan
una enfermedad más leve denominada FCU leve. La determinación de cifras plasmáticas de fenilalanina es
lo que diferencia la FCU leve de la FCU clásica.
El tratamiento de los pacientes que presentan FCU consiste en la restricción dietética de fenilalanina, con
esto logramos prevenir o reducir el retraso mental asociado con la FCU. Muchas veces hay problemas
con el seguimiento a largo plazo, originando un deterioro mental y conductual con desequilibrios
nutricionales. Esta es una de las enfermedades con gran interés en la terapia génica somática como
tratamiento alternativo, mediante la transferencia por adenovirus de un gen recombinante de fenilalanina
hidroxilasa funcionante.

Dr. Alejandro H. Vázquez

Genética Guía 2020 Pagina 7

Galactosemia
Se trata de una enfermedad autosómica recesiva del metabolismo de la galactosa. La lactosa (principal
carbohidrato de la leche) se descompone en glucosa y galactosa en las microvellosidades intestinales por
acción de la lactasa, luego de una serie de reacciones enzimáticas la galactosa se convierte en glucosa.
La enfermedad se debe a una afectación del brazo corto del cromosoma 9: en el locus 9p13
La incidencia de la enfermedad es de 1/50.000 RNV.
En la galactosemia existe una falta total de la enzima galactosa-1-fosfato uridil transferasa que participa
en la reacción 2 del metabolismo de la galactosa. Como consecuencia de esto se acumula galactosa-1-
fosfato en muchos órganos como hígado, bazo, cristalino del ojo, riñones, músculo cardíaco, corteza
cerebral y eritrocitos. Vías metabólicas alternativas generan galactitiol.
El cuadro clínico es variable, debido a la heterogeneidad de las mutaciones en el gen de la galactosa- 1-
fosfato uridil transferasa (conocido como GALT). Se genera hepatomegalia de aparición precoz por
cambio graso, luego aparece fibrosis. A nivel ocular aparece opacidad del cristalino (catarata), esto es
debido al galactitiol, ya que se acumula en el interior del cristalino y absorbe agua. Hay alteraciones
inespecíficas a nivel del SNC, con pérdida neuronal, gliosis y edema, principalmente en núcleos dentados,
olivares y corteza.

Casi desde el nacimiento estos recién nacidos no crecen. A los pocos días de ingerir leche aparecen
vómitos y diarreas. Durante la primera semana aparecen la ictericia y la hepatomegalia, en las próximas
semanas aparece la catarata y entre los 6 y 12 meses se pone de manifiesto el retraso mental, aunque
este no es tan grave como en la FCU. La acumulación de galactosa y galactosa-1- fosfato en el riñón
altera el transporte de aminoácidos ocasionando aminoaciduria.
El diagnóstico de galactosemia se puede sospechar por la demostración en la orina de un azúcar diferente
de la glucosa, pero las pruebas que identifican la deficiencia de la transferasa en leucocitos y eritrocitos
son más confiables.
Muchos de los cambios clínicos y morfológicos de la galactosemia se pueden prevenir o mejorar con la
retirada precoz de la galactosa de la dieta durante al menos los 2 primeros años de vida. Sin embargo
aún con la estricta restricción dietética los adultos presentan trastornos en el habla, fallo gonadal y menos
frecuentemente ataxia.

Dr. Alejandro H. Vázquez