Inmunodeficiencias primarias (IDP)

 Los defectos pueden ser en LT (celular), B (humoral) o NK, en células fagocíticas (poli o mononucleares) o proteínas del
sistema de complemento
 Los defectos producen una pérdida de protección contra agresiones externas y dan lugar a una susceptibilidad
exagerada a la aparición de procesos infecciosos bacterianos, virales, parasitarios
 Causas: enfermedades metabólicas, malformaciones estructurales (del aparato respiratorio o vías urinarias) y
tratamiento con inmunosupresores
 Las infecciones pueden causar inmunodeficiencia y ser las resultantes de esta
 Se manifiestan por defectos en los puntos de control en estadios tempranos del desarrollo de los linfocitos.
 Se desencadenan por la incorrecta activación celular durante la presentación antigénica, debido a un déficit en alguna
molécula coestimuladora.
 Pueden presentar defectos en algún factor de transcripción que diferencia una población celular.

 El aparato respiratorio y sus anexos son los más

comprometidos por los procesos infecciosos. Los
pacientes son propensos a padecer de sinusitis, otitis
supuradas, bronquitis y neumonías.
 Pueden ser en el parénquima pulmonar, piel, aparato
digestivo y SNC
 La deficiencia en LT reguladoras en los pacientes con IDP
se asocia con enfermedades autoinmunes o neoplásicas

Mecanismo que pueda llevar a un fenómeno de

autoinmunidad

 Reactividad cruzada entre un Ag exógeno con idiotipos

propios
 Desequilibrio de citoquinas
 Reactividad cruzada entre un Ag exógeno con Ag propio

Clasificación de las inmunodeficiencias primarias

 Defectos en la respuesta adaptativa son 3 categorías y en innata 2
 Defectos en frenos en la diferenciación o proliferación de LT, LB o ambos, en algunas la NK

 Inmunodeficiencias predominantes de anticuerpos:

 Deficiencia de la respuesta inmunitaria innata

 ABBAS - Inmunodeficiencias
Enfermedades por inmunodeficiencias: defectos de uno o más componentes del sistema inmunitario pueden llevar a
trastornos graves y a menudo mortales. Estas enfermedades se clasifican ampliamente en dos grupos.

 Inmunodeficiencias congénitas o primarias: son defectos génicos que aumentan la propensión a las infecciones y que se
manifiestan con frecuencia en la lactancia y la infancia
 Inmunodeficiencias adquiridas o secundarias: no son hereditarias, aparecen como consecuencia de la malnutrición, el
cáncer diseminado, tratamiento con fármacos inmunosupresores o infección de las células del sistema inmunitario, por
el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el microorganismo etiológico del síndrome de la inmunodeficiencia
adquirida (sida)

 La principal consecuencia de la inmunodeficiencia es  La inmunodeficiencia se debe a defectos en el

una mayor propensión a la infección, que depende desarrollo o activación del linfocito o en los
del componente del sistema inmunitario que sea mecanismos efectores de las inmunidades innata y
defectuoso adaptativa
 Deficiencia de la inmunidad humoral: da lugar a una
mayor propensión a la infección por bacterias
encapsuladas y formadoras de pus y por algunos virus
 Defectos en la inmunidad celular: llevan a la infección
por virus y otros microbios intracelulares
 Defectos en la inmunidad innata: pueden dar lugar a
diferentes categorías de infecciones microbianas
 Deficiencias del complemento: imitan a las
deficiencias de anticuerpos en su presentación clínica,
C2, C3, C4, MLR
 Deficiencias de NK: infecciones víricas recurrentes
 Los pacientes con inmunodeficiencias también son
proclives a ciertos tipos de cáncer
 Ciertas inmunodeficiencias se asocian a una mayor
incidencia de autoinmunidad

Inmunodeficiencias congénitas (primarias)

 La alteración causal puede estar en componentes del sistema innato, en diferentes estadios del desarrollo del linfocito
o en las respuestas de los linfocitos maduros al estímulo antigénico
 Alteraciones hereditarias que afectan a la inmunidad innata suelen afectar a la vía del complemento o a los fagocitos
 Alteraciones en el desarrollo del linfocito: mutaciones en genes que codifican enzimas, adaptadores, proteínas de
transporte y factores de transcripción.
 Las alteraciones en el desarrollo y la función del LB dan lugar a una producción deficiente de anticuerpos y se
diagnostican por una reducción en las concentraciones séricas de Ig, un número reducido de LB en la circulación o en los
tejidos linfáticos o por la falta de células plasmáticas en los tejidos
 Las alteraciones en la maduración y función del LT llevan a una inmunidad celular defectuosa y a una menor producción
de anticuerpos dependientes del LT.

Defectos en la inmunidad innata:

 La inmunidad innata es la primera línea de defensa contra los microorganismos infecciosos

 Dos componentes importantes son fagocitos y complemento, que participan en las fases efectoras de la inmunidad
adaptativa >> trastornos en ellos causa infecciones recurrentes
 Trastornos congénitos del fagocito y de defectos heredados del receptor del tipo toll (TLR) y de la vía del IL-12/IFN-1
 Defectos en fagocitos >> infecciones de la piel y de la vía respiratoria por bacterias u hongos
 Defectos en las señales del TLR y en las señales del IFN-I >> infecciones recurrentes, víricas graves
 Defectos en la vía de la IL-12 y el IFN-y: propensión a patógenos intracelulares, infecciones micobacterianas.

Enfermedad granulomatosa crónica (EGC) se debe a mutaciones en los componentes del complejo enzimático de la oxidasa
(phox) del fagocito. Da lugar a una producción defectuosa de anión superóxido (ERO) (mecanismo microbicida importante de
los fagocitos, especialmente neutrófilos) >> microbios fagocitados no mueren >> Como los o fagocitos no controlan las
infecciones, estimulan respuestas inmunitarias celulares crónicas >> activa el macrófago por el LT y forma granulomas
compuestos de macrófagos activados, que intentan eliminar los microbios a pesar de la producción defectuosa de ERO

IFN-γ estimula la producción de superóxido por los neutrófilos de la EGC >> la resistencia a la infección mejora mucho

Deficiencias en la adhesión del leucocito: trastornos autosómicos recesivos causados por defectos en los leucocitos y en las
moléculas de adhesión endoteliales >> falta de reclutamiento del leucocito, particularmente el neutrófilo en infección
(incapacidad de producir pus)

 Deficiencia en la adhesión del leucocito del tipo 1 (DAL-1): infecciones bacterianas y micóticas recurrentes y una mala
curación de las heridas, anomalía en adherencia al endotelio, la agregación y quimiotaxia del neutrófilo, fagocitosis y la
citotoxicidad de neutrófilos, NK y LT. Por una falta de β2 integrinas, por mutaciones en el gen CD18 (que tbm actúan en
la unión de los LT a APC)
 Deficiencia de la adhesión del leucocito del tipo 2 (DAL-2): se debe a una falta de sialil Lewis X, el que hay en los
neutrófilos y otros leucocitos necesario para unirse a las selectinas E y P que hay en el endotelio activado por citocinas >>
provoca un defecto en la unión de los leucocitos al endotelio, la imposibilidad de que «rueden» y reclutamiento
defectuoso de leucocitos en los lugares de infección. Deficiencia de PSGL-1
 Deficiencia de la adhesión del leucocito del tipo 3 (DAL-3): defecto en la vía de señalización de dentro-fuera que media
la activación de la integrina inducida por las quimiocinas, necesaria para que los leucocitos se unan firmemente al
endotelio >> hemorragias

Defectos en los NK y fagocitos:

 Carencia de NK por mutaciones autosómicas dominantes en el gen que codifica el factor de transcripción GATA-2 >>
reducción de poblaciones precursoras en la médula ósea y una pérdida resultante de NK, monocitos, CD y LB
 Las mutaciones autosómicas recesivas en el CD16, un receptor para el Fc que media la citotoxicidad celular dependiente
de anticuerpos (ADCC) >> dan lugar a una pérdida de la función del NK y la pérdida de la actividad ADCC.
 Síndrome de Chédiak-Higashi: hay infecciones recurrentes; Los neutrófilos, monocitos y linfocitos de estos pacientes
contienen lisosomas gigantes >> mutaciones resultan en la fusión defectuosa del fagosoma al lisosoma en los neutrófilos
y los macrófagos (lo que reduce la resistencia a la infección), la formación defectuosa del melanosoma en melanocitos
(causa el albinismo) y provoca alteraciones lisosómicas en las células del sistema nervioso (provoca defectos neurales) y
en las plaquetas (provoca trastornos hemorrágicos).
 Defectos en los fagocitos: enfermedad granulomatosa crónica, deficiencia de NADPH oxidasa

Defectos en TLR:

 Infecciones bacterianas invasoras graves al principio de la vida

 Las señales de los TLR endosómicos transmitidas a continuación dan lugar a la síntesis y secreción de IFN del tipo I, que
se unen a receptores para el IFN del tipo I y activan el factor de transcripción STAT1.
 Mutaciones con pérdida de función de STAT1 están ligadas a infecciones víricas graves , ej encefalitis por herpes simple
 Defectos que influyen a la activación del NF-kB: mutaciones puntuales en el inhibidor de la cinasa kBγ >> Se ven
reducidas las respuestas a las señales del TLR, así como las señales del CD40
Defectos en la vía del IL-12/IFN-γ:

 IL-12 la secretan las CD y los macrófagos, y las señales del IL-12R inducen la síntesis de IFN- γ por LTH, CTL y NK
 Mutaciones autosómicas recesivas de ISG15 (gen estimulado por el interferón 15) también producen la MSMD. ISG15 es
un factor inducible por el IFN que liberan células fagocíticas como los neutrófilos e induce la secreción de IFN-γ

Inmunodeficiencias combinadas graves (IDCG)

 Afectan a las inmunidades humoral y celular

 Se debe a una alteración en el desarrollo del LT con o sin defectos en la maduración del LB
 Cuando hay un bloqueo en el desarrollo del LB o defecto de la inmunidad humoral se debe a la falta de la ayuda del LT
 Los niños con IDCG pueden sufrir también infecciones causadas por vacunas atenuadas vivas que no son peligrosas para
los niños con una inmunidad normal. Las vacunas frente a la varicela, el sarampión, la parotiditis, la rubéola y los
rotavirus son vacunas de virus vivos, y los niños con LDCG pueden contraer infecciones a partir de estas vacunas.
 Las mutaciones de los genes implicados en los diferentes pasos del desarrollo del linfocito pueden dar lugar una IDCG.

SCID:

 Disminuye IgE, IgA, IgG2, BCR deficiente, no se genera CTL y disminuye CD4 y CD8 naive
 Síndrome de Dimen (RAG)
 JAK3
 ADA
 Ligada X
Síndrome de DiGeorge:

 El desarrollo nulo o incompleto del primordio tímico conduce a una maduración defectuosa del LT.
 El defecto más frecuente
 Malformación congénita que da lugar a un desarrollo defectuoso del timo y glándulas paratiroideas
 El defecto congénito se manifiesta por hipoplasia o agenesia del timo, que lleva a una maduración deficiente del T
 Eliminación del gen TBX1.
 En este síndrome faltan los LT en la sangre periférica o su número está muy reducido, y las células no responden a los
activadores policlonales del LT ni en las reacciones de mezclas de leucocitos
 Las concentraciones de anticuerpos son habitualmente normales, pero pueden reducirse en los pacientes muy afectados
 los pacientes son proclives a las infecciones por micobacterias, virus y hongos.
 Puede corregirse mediante un trasplante de timo fetal o un trasplante de médula ósea

Defectos de ADA:

 La causa más frecuente de IDCG autosómica recesiva es la deficiencia de una enzima llamada adenosina desaminasa
(ADA) debida a mutaciones en el gen de la ADA
 ADA funciona en la vía de rescate de las purinas y cataliza la desanimación irreversible de la adenosinaa y de la 2'-
desoxiadenosina en inosina y 2'-desoxiinosina
 La deficiencia de la enzima lleva a la acumulación de desoxiadenosina y sus precursores Sadenosilhomocisteína y
trifosfato de desoxiadenosina (dATP).
 Estos productos intermedios inhiben la síntesis del ADN.
 Número reducido de LB y T; el número de linfocitos es habitualmente normal en el momento del nacimiento, pero
disminuye precipitadamente durante el primer año de vida

IDCG ligada al cromosoma X:

 se debe a mutaciones en el gen que codifica la cadena y común (yc) compartida por los receptores para las interleucinas
IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15
 La alteración en la maduración de los LT y NK, y un número muy reducido de LT y NK maduros, pero el número de LB es
habitualmente normal o elevado
 La inmunodeficiencia humoral en esta enfermedad se debe a la falta de la ayuda del LT en la producción de anticuerpos
 La incapacidad de la IL-7 de estimular el crecimiento de los timocitos inmaduros.
 El receptor para la IL-15, que es necesario para el desarrollo de los NK, también usa la cadena yc transmisora de señales,
y el fracaso de la función de la IL-15 es responsable de la deficiencia de los NK.

Defectos en la recombinación V(D)J y en las señales en el punto de control del pre-TCR:

 La falta de recombinación V(D)J lleva a que no se expresen el receptor del prelinfocito T (pre-TCR) ni el receptor del
prelinfocito B (pre-BCR) y a un bloqueo del desarrollo de los LT y B
 Las mutaciones en los genes RAG1 o RAG2, cuyos productos proteínicos median la escisión durante la recombinación
V(D)J, o en el gen ARTEMISA, que codifica una endonucleasa que resuelve los extremos codificadores de las horquillas
durante la recombinación V(D)J, dan lugar a un fallo en la recombinación V(D)J
 Mutaciones en los genes que codifican la fosfatasa CD45 y a mutaciones en las cadenas δ o ε del CD3 cadenas o en la
cadena £ asociada al CD3 >> contribuyen a la alteración de las señales del pre-TCR y bloquean el desarrollo del T αβ

El síndrome del linfocito desnudo y otros defectos en la

selección positiva del LT:

 La generación de T de una sola positividad CD4+ y CD8

a partir de timocitos con doble positividad depende de
la selección positiva y de acontecimientos que
inducen el compromiso linfocítico
 Las mutaciones específicas heredadas de los genes
que regulan el proceso de selección positiva detienen
el desarrollo de los CD4+ o CD8+
 La deficiencia en la clase II MHC, también llamada
síndrome del linfocito desnudo >> los pacientes
expresan poco o nada HLA-DP, HLA-DQ o HLA-DR en
los LB, macrófagos y células dendríticas, y tampoco
expresan moléculas de la clase II del MHC en
respuesta al IFN-γ
 Expresan cantidades normales o solo levemente
reducidas de moléculas de la clase I del MHC
 Reducen la expresión de la clase II del MHC y hacen
que la APC no active a los CD4+
 El que no pueda presentarse el antígeno puede
provocar una selección positiva defectuosa de los LT
en el timo, con una reducción del número de CD4+
maduros o una activación defectuosa de las células en
la periferia.
 Deficiencias autosómicas recesivas de MHC I que se
caracterizan por una reducción del número y función
de CD8+.
 Deficiencias de anticuerpos

Defectos en el desarrollo y activación del LB

En un subgrupo de síndromes con hipogammaglobulinemia, las deficiencias de anticuerpos también se acompañan de

defectos en la activación de los macrófagos y las APC, lo que atenúa la inmunidad celular.

Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X: un defecto en las señales producidas por el pre-BCR

 Agammaglobulinemia de Bruton
 Se debe a mutaciones o eliminaciones en el gen que codifica una enzima llamada tirosina cinasa de Bruton (Btk), da
lugar a que los LB no maduren más allá del estadio prelinfocito B en la médula ósea
 Defectos en la señalización producidas por el pre-BCR, que provoca una falta de IgM (BCR) en membrana durante su
desarrollo en médula ósea
 falta de gammaglobulinas en la sangre
 Es una de las inmunodeficiencias congénitas más frecuentes y el prototipo del fallo en la maduración del LB
 La Btk participa en la transducción de señales desde el pre-BCR necesarias para la supervivencia y diferenciación de los
prelinfocitos B
 solo los LB que han inactivado el cromosoma X portadores del alelo mutado maduran
 Ig sérica baja o indetectable, una reducción o falta de LB en la sangre periférica y en los tejidos linfáticos, ningún centro
germinal en los ganglios linfáticos y ninguna célula plasmática en los tejidos
 La maduración, el número y las funciones de los LT son generalmente normales.
 Se presenta cuando los Ac maternos declinan y los niños no pueden producir Ac

Defectos autosómicos recesivos en el punto de control del pre-BCR: genes mutados que codifican la cadena pesada µ,
(IgM), el sustituto de cadena ligera λ5, el Igα (un componente transmisor de señales del pre-BCR y del BCR)

Deficiencias selectivas de isotipo de inmunoglobulina:

 Deficiencia selectiva de IgA: esporádica, IgA sérica baja, con concentraciones normales o elevadas de IgM e IgG. Por un
bloqueo en la diferenciación de los LB en las células plasmáticas secretoras de IgA. Pueden tener mutaciones TACI,
BAFF y APRIL (un ligando inductor de la proliferación), que en los dos casos estimulan la supervivencia y proliferación
del LB, aunque en diferentes etapas de su diferenciación.
 Deficiencia de IgG3 es la deficiencia más frecuente en los adultos, y la deficiencia de IgG2 asociada a la deficiencia de
IgA es la más frecuente en los niños; suelen deberse a una diferenciación anómala del LB

Defectos en la diferenciación del LB: inmunodeficiencia variable común

 Es un grupo de trastornos heterogéneos definidos por concentraciones reducidas de Ig séricas, alteración de las
respuestas de anticuerpos a la infección y las vacunas y aumento de la incidencia de infecciones
 La producción defectuosa de Ac se ha atribuido a múltiples anomalías, como los defectos intrínsecos del LB o la ayuda
deficiente del LT.
 Una pequeña proporción de pacientes con inmunodeficiencia variable común tienen una mutación en el gen ICOS
(coestimulador inducible del LT); necesario para la generación de LT cooperadores foliculares
 Una causa frecuente de este síndrome es la existencia de mutaciones en TACI
 Algunos casos de inmunodeficiencia variable común están ligados a mutaciones en el gen CD19. El CD19 es un
componente transmisor de señales del complejo correceptor CR2 (CD21)

Defectos en la activación del LB dependiente del linfocito T: síndromes con hipogammaglobulinemia M

 Mutaciones en el gen que codifica la molécula efectora del LT llamada CD40L (CD154)
 o asociado a un defecto en el cambio en los LB a los isotipos IgG e IgA; la producción de estos anticuerpos está reducida
y el principal isotipo detectado en la sangre es la IgM.
 Las formas mutadas del CD40L producidas en estos pacientes no se unen al CD40 ni transducen señales a través de él y
no estimulan a los LB para que sufran un cambio de isotipo de cadena pesada, que exige la ayuda del LT
 Defectos en la inmunidad celular
 El CD40L también participa en la activación de los macrófagos y las células dendríticas dependientes del LT
 Déficit CD40L, ligada al X
 Incapacidad para cambiar su producción de Ac del tipo IgM a Ac de los tipos IgG, IgA o IgE
 CD21 activa la célula
Hiper IgE: alteración que aumenta una Ig o pierde selectiva de una Ig, también perdiendo el Swift 

Defectos en la activación y función del LT:

 Defectos en la transducción de señales del TCR: mutaciones en los genes CD3, las señales defectuosas mediadas por el
TCR, la síntesis reducida de citocinas como la IL-2 y el IFN-y (en algunos casos causada por defecto en factores de
transcripción) y la falta de expresión de las cadenas del receptor para la IL-2 >> deficiencias en la función del LT, o
inmunodeficiencias mixtas de LT y B a pesar de un número normal o elevado de linfocitos sanguíneos
 Síndrome de Wiskott-Aldrich: el número de linfocitos es normal y el principal defecto es la incapacidad de producir
anticuerpos en respuesta a antígenos polisacáridos independientes de los LT, debido a lo cual estos pacientes son
especialmente proclives a las infecciones por bacterias encapsuladas. Los linfocitos (y las plaquetas) son menores de lo
normal. Al aumentar la edad, los pacientes muestran un número reducido de linfocitos y una inmunodeficiencia más
grave. Por el gen defectuoso que codifica la proteína WASP
 El síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X: incapacidad de eliminar el VEB, lo que lleva a un mononucleosis
infecciosa fulminante y al desarrollo de tumores de LB. Se debe a mutaciones en el gen que codifica una molécula
 adaptadora llamada SAP (proteína asociada a SLAM), que se une a una familia de moléculas de la superficie celular
implicadas en la activación de los NK, TyB, incluida la molécula de activación de la señal del linfocito. Los defectos en
SAP contribuyen a atenuar la activación de los NK y T y dan lugar a una mayor propensión a las infecciones víricas.

Si existen defectos en la recombinación V(D)J durante el desarrollo de los LT y LB, en la periferia se observa la FALTA de
población de LT y LB maduros, por alteración en el estadio pre-T y pre-B, afectando el desarrollo en los OLS

DQ2 y DQ8: alelos (factor genético) – la gliadina es la que se liga 

 Algunos péptidos tienen glutamina 
 La transglutaminasa es importante en celiaquía, actua sobre esos péptidos de manera inadecuada (debería estar adentro
de la célula) 
 La glutamina >> glutamato >> el péptido con glutamato se va ubicar en DQ2 y DQ8 >> péptido presentable, modificados 
 Hay Ac anti transglutaminasa (autoreactivos) 
 Como es en mucosas, procuramos IgA 
 El endomisio que recubre las fibras del músculo 
 Mediada por células >> hipersensibilidad tipo 4