TEMA 4.

INMUNOGLOBULINAS
1. Concepto.
2. Estructura de las inmunoglobulinas.
3. Tipos de inmunoglobulinas

“El reconocimiento de antígenos es la base principal de la respuesta inmune específica”

1.CONCEPTO
Las inmunoglobulinas son un amplio grupo de proteínas
presentes en el suero y los fluidos celulares. Sintetizadas por los
linfocitos B tras el reconocimiento de un antígeno extraño,
pueden encontrarse tanto en forma soluble (en el plasma) como
adheridos a las membranas celulares, actuando como receptores
del linfocito B o unidas a receptores Fc de basófilos y algunos
eosinófilos (FC = Receptor de la cadena constante de la
inmunoglobulina). Es un complejo proteico formado por dos
cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, entre las cuales
distinguimos dos zonas: variable, la cual varía dependiendo del
antígeno y del linfocito, y la constante, que siempre es igual.

Las inmunoglobulinas se consideran glicoproteínas, producidas por células plasmáticas en respuesta a un

antígeno o inmunógeno, y funcionan como anticuerpos. Fueron conocidas como gamma-globulinas debido a
que en su descubrimiento se encontró que la fracción de globulinas del suero responsables de la respuesta
inmune era la fracción gamma. Esta fracción desaparecía cuando se adsorbía al antígeno utilizado para
desencadenar la respuesta inmune.

La unidad básica de la inmunoglobulina consta, como hemos dicho antes, de dos cadenas pesadas y dos
cadenas ligeras. Las cadenas pesadas pueden ser de cinco tipos (α, δ, ε, γ e µ), las cuales van a determinar el
tipo de inmunoglobulina: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM respectivamente. Las cadenas ligeras, por su lado, pueden
ser del tipo λ o κ, y que funcionan de forma idéntica por lo que pueden presentarse en cualquier tipo de
inmunoglobulina, o lo que es lo mismo, pueden interaccionar con cualquier cadena pesada. No obstante, en
una misma molécula de inmunoglobulina las
cadenas pesadas y las ligeras son idénticas entre
ellas, nunca encontrando inmunoglobulinas
híbridas. Además, hay que tener en cuenta que
cada cadena presenta su parte constante y su parte
variable.

2. ESTRUCTURA DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
 La estructura básica de las inmunoglobulinas es la unión de cuatro
cadenas proteicas: dos cadenas pesadas, de 55 a 77 kDa, y dos
ligeras, de 25 kDa. Las cadenas están unidas por puentes
disulfuro, el tipo de unión que se da entre péptidos para estabilizar
la estructura terciaria de las proteínas. Las cadenas pesadas están
unidas entre sí y cada una se une con una ligera.
En las inmunoglobulinas de tipo IgA, IgD e IgG existen unas
zonas denominadas área de bisagra, las cuales van a permitir que
haya movilidad en la inmunoglobulina. Esto es beneficioso para
que las zonas variables interaccionen con el antígeno de una
forma dinámica, permitiendo que la estructura cambie y se adapte
a la forma del antígeno para poder interaccionar con él.

Tantos las cadenas pesadas como las ligeras contienen dominios constantes o variables, formados por una
unidad estructural básica constituida por 110 aminoácidos y también llamada dominio inmunoglobulina.
Este dominio se repite de cuatro a cinco veces en las cadenas pesadas y dos veces en las cadenas ligeras. Las
regiones variables de las dos cadenas, pesada y ligera, se alinean en la región N-terminal de ambas cadenas y
dan lugar a la región variable de la inmunoglobulina. Esta región variable es la responsable del
reconocimiento del antígeno y de que cada Ig sea responsable de reconocer un único tipo de antígeno, es
decir, son las responsables de la especificidad de la inmunoglobulina. La región constante no sólo determina
el tipo de Ig, sino que también presenta otras funciones.

Cada dominio globulina está constituido por dos láminas beta integradas por tres o cuatro hélices antiparalelas
que se estabilizan por uniones hidrofóbicas y por el puente disulfuro intracatenario establecido por dos
cisteínas, cada una de una lámina beta. Los dominios variables de la cadena pesada y ligera reconocen el
antígeno mientras que los dominios constantes determinan otras propiedades biológicas. Todos los
anticuerpos están glicosilados en sus dominios CH 2, además cabe destacar que la configuración del anticuerpo
se realiza al alzar, cuando se encuentra con un
antígeno para el cual ha sido codificada se
selecciona. Esto se produce porque si el
sistema inmune viniera predispuesto con
anticuerpos para antígenos más frecuentes no
sería flexible.

Dentro de cada una de las fracciones

encontramos diferentes dominios funcionales
que contienen las propiedades físico-químicas
e inmunológicas comunes a las
inmunoglobulinas. Dentro de la fracción constante encontramos regiones que son específicas de algún
anticuerpo y que le confiere propiedades para unirse a determinados receptores celulares presentes en células
del sistema inmune innato (unión a receptores Fc), o también a otras moléculas, como factores del
complemento (activación); pudiendo en algunos casos atravesar la barrera placentaria, muy importante para la
inmunización del feto (el feto lleva la dotación de anticuerpos de la madre).

2.1. FRAGMENTOS DE LA INMUNOGLOBULINA

Cuando un anticuerpo se somete a una digestión con proteasas tales como pepsina o papaína se producen dos
fragmentos proteicos diferentes: el fragmento que se une al antígeno (Fab: antigen binding fragment) en la
parte N-terminal y que está encargado del reconocimiento del antígeno; y el fragmento cristalizado (Fc:
crystallizable fragment), encargado de interaccionar con otros componentes del sistema inmune.

Las fracciones en las que se rompe el anticuerpo se usan para diferentes fines como por ejemplo el uso en
diagnóstico, biotecnología, etc. La fracción constante no se suele querer, ya que por ejemplo si hacemos un
test por ejemplo de anticuerpos para neutrófilos, estos anticuerpos podrían unirse a los receptores Fc de otras
células, dando falsos positivos: por ello se prefiere sólo la parte Fab de los anticuerpos.

La región bisagra también es una parte muy importante de las inmunoglobulinas en aquellas que la incorporan
(A, D y G), ya que no sólo permite establecer vínculos entre anticuerpos cercanos sino que también permite
establecer uniones entre antígenos que estén en diferentes cuerpos, por ejemplo dos virus, produciendo el
efecto de aglutinación característico. Por lo tanto, la región bisagra incrementa la eficiencia del anticuerpo
para unirse al antígeno y producir los agregados.

2.2. RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO

El dominio variable de ambas cadenas establece el sitio de reconocimiento del antígeno. La variabilidad de la
región variable (V) no se encuentra en toda la cadena si no que se concentra en tres segmentos cortos, de unos
10 aminoácidos, denominados regiones de hipervariabilidad o CDR (complementary determining regions:
CDR1, CDR2 y CDR3). Hay una región de hipervariabilidad tanto en la cadena pesada como en la ligera, y la
estructura 3D que conforman es la que permite la interacción con el antígeno. La zona de hipervariabilidad
está localizada en un bucle del barril de láminas β, donde el resto es la estructura del dominio
inmunoglobulina.
La especificidad de las regiones hipervariables del dominio V determina la especificidad de interacción con el
antígeno. Pese a que se pueden establecer relaciones específicas intensas donde la región hipervariable
coincide con la estructura del antígeno, otras interacciones menos fuertes se pueden establecer entre regiones
hipervariables similares. La unión, por tanto, es una cuestión de cerradura, donde en el loop se da cierta
flexibilidad. La intensidad en esta cerradura dependerá de la cantidad de grupos moleculares que estén
interaccionando: es muy importante ya que en la región de hipervariabilidad, tras unirse a su antígeno y
seleccionarse el linfocito que expresa esta inmunoglobulina, se produce una mutación de la zona de
hipervariabilidad buscando la optimización en la unión con su antígeno específico (se explica más adelante).
La unión se puede dar de tres formas, según la estructura y forma que establezcan los dominios hipervariables:
bolsillo, surco o superficie, siendo esta última la que se suele dar en las interacciones de los Western blot.

Los tipos de interacciones que se pueden establecer entre el antígeno y el anticuerpo son de cuatro tipo,
principalmente enlaces débiles de interacción entre proteínas: puente de hidrógeno, electrostáticos, fuerzas de
van der Waals e hidrofóbicos. Los enlaces hidrofóbicos son los menos frecuentes de los cuatro.

Para poder establecer las bases de interacción entre antígeno y anticuerpo tenemos que definir, además, dos
conceptos:

1. Afinidad: La afinidad se refiere a la fuerza de interacción entre un

único determinante antigénico y un único sitio de reconocimiento del
anticuerpo. Se refiere a la fuerza de interacción entre el antígeno y el
anticuerpo. A mayor afinidad mayor interacción y viceversa.
2. Avidez: La avidez se refiere a la medida de la fuerza total de la unión
entre un antígeno con diferentes determinantes antigénicos y
anticuerpos multivalentes. Es decir, es un concepto relacionado con
la afinidad y que está establecido por las posibles interacciones
antígeno-anticuerpo, determinados por los sitios de unión posibles
que posean. Por ejemplo, la avidez de un anticuerpo del tipo E, que
sólo tiene 2 sitios de unión, será menor que la de un anticuerpo M pentamérico, el cual tiene en total
10 sitios de unión (2 por subunidad).

Ya que el anticuerpo posee dos sitios de reconocimiento del antígeno idénticos, puede agregarlos. Las
diferentes maneras para formar complejos dependen del tipo de determinantes antigénicos que se presenten.
Una única especie de anticuerpo (monoclonal) reconoce sólo un tipo de determinante antigénico pero puede
producir agregados en moléculas con determinantes idénticos. Cuando la presencia del antígeno es alta, se
forman grandes agregados de antígeno-anticuerpo capaces de precipitar en solución, utilizado por ejemplo en
la prueba del grupo sanguíneo. Normalmente, la mayoría de las partículas contienen diferentes determinantes
antigénicos y, por tanto, diferentes anticuerpos colaboran para producir agregados.