I Congreso Nacional de Anemias Raras

y Síndromes Relacionados

Barcelona, 21 de septiembre de 2013

Hemoglobinuria Paroxística Nocturna

Dra. Anna Gaya

Servicio de Hematología
Hospital Clínic
Barcelona
Epidemiología

• Incidencia: 5 x millón de habitantes

• Edad mediana: 35 a.

• ♂=♀

• Mortalidad: 24% a los 10 a.

• Supervivencia mediana: 22 a.

• Recuperación espontánea

de Latour R P et al. Blood 2008;112:3099-3106

Etiología

Alteración clonal adquirida causada por la

mutación del gen PIG-A (Phosphatydilinosotol
Glycan Class A) (Xp22.1)

Déficit de GPI
( glycosylphosphotidylinositol)

Proteïna lligada a GPI

GPI

Membrana cel·lular
Proteínas deficientes en las células HPN
CD55
Célula B CD24 CD55
CD58*
CD59 CD58* CD59
PrPC CD48 PrPC
AChE CD73 CDw108
JMH Ag Célula progenitora
Dombroch Hematíe hematopoyética Célula T CD55
HG Ag CD58*
CD59 CD48
CD55 CDw52 CD87
CD58* CDw108 PrPc
CD59 ADP-RT CD73
CD109 CD59, CD90, CD109 CD90 CD109
Plaqueta
PrPC CD16*
GP500
Gova/b Célula NK
PMN CD55
CD55 CD58* CD58*
CD59 CD14 CD59
CD16 CD24 CD48
CD48 CD66b Monocito CDw52
CD66c CD87 CD14 CD55 CD58* PrPc
CD109 CD157 CD59 CD48 CDw52 CD16*
LAPNB1 PrPC CD87 CD109 CD157
p50-80 GPI-80 Group 8 PrPC GPI-80
ADP-RT NA1/NA2 CD16* Rotoli et al. Princ Mol Med. 2006
Citometría de flujo

• Método diagnóstico de elección

• Diagnóstico, clasificación y monitorización
• Sangre periférica
• Neutrófilos (CD16+/- CD66b +/- CD24), monocitos (CD14)
y hematíes (CD59)
Neutrófilos

104
103
102

Normal
CD24 ->
101

Déficit parcial
Déficit total
100

100 101 102 103 104

CD66b ->
Diagnóstico

Demostración del defecto de expresión en al

menos 2 líneas hematopoyéticas distintas de,
al menos, dos marcadores (dos proteínas
asociadas a GPI o una proteína asociada a GPI
y FLAER) distintas
 Fisiopatología: teoría de la “ventaja relativa”
• La mutación del gen PIG-A es un fenómeno necesario pero no
suficiente para explicar la HPN1,2
• Respuesta inmunitaria contra moléculas ligadas a GPI
• Escape de las células con mutación del gen PIG-A a la respuesta
inmune3,4
Ataque
Célula madre normal Célula madre GPI-deficiente (PNH)
inmune

Antígeno
ligado a Ataque inmune vía
GPI antígeno ligado a GPI
(aplasia medular)

1. Rosti et al. J Clin Invest. 1997 3. Luzzatto L. et al. Cell. 1997

2. Ware et al. Blood. 1998 4. Young & Maciejewski. J Clin Invest. 2000
Fisiopatología: teoría de la movilidad

Ratajczak J. et al. Leukemia. 2012

Clasificación

CATEGORIA HEMÓLISIS CLON HPN MÉDULA ÓSEA

Hiperplasia eritroide
Población grande de
Clásica +++ con morfología
células GPI negativas
normal
HPN en el contexto Diagnóstica de otra
Población de medida
de otra patología +/++ patología
variable
hematológica hematológica
Población pequeña,
Diagnóstica de otra
normalmente <0,1%
Subclínica - patología
de células GPI
hematológica
negativas

Parker et al, Blood. 2005

Etiopatogenia
Déficit de proteínas de membrana
• CD59: regula la formación del
complejo terminal del
complemento, inhibiendo la
incorporación de C9 a C5b-8a
• CD55: regula la actividad de C3 y
C5 convertasas controlando la
primera parte de la cascada del
complemento

CD59 CD55
GPI

Adaptada de: 1. Johnson RJ et al. J Clin Pathol: Mol Pathol. 2002. 2. Brodsky R. Paroxysmal
Nocturnal Hemoglobinuria. En: Hematology - Basic Principles and Practices. 4th ed. R
Hoffman; EJ Benz; S Shattil et al, eds. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005. 10
Cascada del complemento

Rother RP et al. Nature Biotechnology 2007; 25:1256-1264

Hemólisis intravascular

 Óxido nítrico

Distonías
musculatura lisa

Trombosis

Disfunción
endotelial

Rother et al, JAMA. 2005

 Hemólisis crónica: epicentro de los síntomas

CALIDAD DE VIDA
Fatiga
Capacidad funcional reducida
Dolor abdominal
Disfagia ANEMIA
DAÑO MULTIORGÁNICO
Disnea Astenia, disnea, angor
Insuficiencia renal
Transfusiones
Hipertensión pulmonar
Hemoglobinuria
Disfunción cardiaca

DISTONÍA TROMBOSIS
MUSCULATURA LISA Venosa Arterial
Dolor abdominal TVP Ictus/AIT
CerebralCardiaca
Disfagia Hepática/portal
Disfunción eréctil Mesentérica
Anemia

Hemólisis crónica Eritropoyesis ineficiente

Ausencia de otras citopenias  plaquetas y/o neutrófilos

 reticulocitos  reticulocitos

 LDH LDH normal

Haptoglobina /indetectable Haptoglobina normal

Déficit de hierro  Eritropoyetina

Hemoglobinuria

• Elevados requerimientos transfusionales  hemosiderosis

secundaria
Trombosis
• Principal causa de mortalidad (40-60%)
• 30-40% de los pacientes presentan un episodio clínicamente evidente
• Asociación temporal entre aumento de la hemólisis y evento trombótico
• Localización:
– TVP es la manifestación más frecuente
– Inusual (mesentérica, Budd-Chiari, SNC, pulmonar, cutánea)
– Arteriales (15%)
Trombosis: incidencia y riesgo relativo
HPN vs. Trombofilias Hereditarias
70
62
60
Riesgo Relativo

50
40
30
20
10 8 8 8 4
2
0
HPN4 Déficit AT2 Déficit PS2 Déficit PC2 Mutación PT2 Factor V2
% Población
0.00153 0.021 0.031 0.201 2.01 4.81
general

• La HPN es menos frecuente que las trombofilias hereditarias

• Los pacientes con HPN tienen un riesgo más elevado de tromboembolismo que
los pacientes con trombofilias hereditarias

*Basado en población americana

1. De Stefano V et al. Semin Thromb Hemost. 2006. 2. De Stefano V et al. Haematologica. 2002. 3. Hill A, et al. Blood. 2006.
4. Relative risk calculated based on 1/1,00 in general population as reported in De Stefano V et al. Haematologica. 2002;87(10):1095-108.
16
Daño multiorgánico: nefropatía crónica

• 64% pacientes con disfunción renal crónica (21% moderada-severa)

• Segunda causa de muerte (8-18%)

• Hemólisis:
– Acúmulo de hemosiderina (túbulo
proximal)

– Cilindros tubulares de proteína

heme

– Inflamación túbulointersticial por

grupo heme

– Vasoconstricción de la arteriola
aferente  disminución del filtrado
glomerular
Ballarín J. et al. Nephrol Dial Transplant 2011
Daño multiorgánico: hipertensión pulmonar

• Secundaria a vasoconstricción o a tromboembolismos

pulmonares

• Complicación frecuente pero infradiagnosticada

– NT-proBNP ≥ 160 pg/ml en 47% (34/73) de los

pacientes

– 43% de los pacientes (12/28) con HPN hemolítica tenía

HTP leve-moderada y el 7% (2/28) tenía HTP grave,
determinada mediante ecocardiografía Doppler

• Disfunción cardiaca secundaria a la hipertensión pulmonar

1.Hill A et al. Blood. 2008

2.Hill et al. Br J Haematol. 2006
Manifestaciones Clínicas

• Mediana de retraso del diagnóstico: 3 años

Socie G. et al. Lancet. 1996
Disminución de la Calidad de Vida

• Disnea

• Astenia

• Fatiga
Capacidad funcional reducida
• Dolor abdominal

• Disfagia

• Disfunción eréctil

• La gravedad de la fatiga puede ser independiente del

grado de anemia y requerimiento transfusional
Indicaciones de cribaje de HPN

• Hemoglobinuria

• Anemia hemolítica Coombs negativa

• Trombosis venosa de localización inusual (sdme. Budd-

Chiari, mesentérica, eje portal, cerebrales), con hemólisis

• Disfagia intermitente o dolor abdominal de etiología no

aclarada con evidencia de hemólisis

• Aplasia medular (al diagnóstico y anualmente)

• Síndrome mielodisplásico hipoplásico

• Citopenias idiopáticas y mantenidas de significado incierto

Evolución del tratamiento de la HPN
Medidas de
soporte Inmunosupresión
1980 1990 2003
Trasplante Anticuerpos
médula ósea anticomplemento

Socie G. et al. Lancet. 1996

Objetivos del tratamiento de la HPN
• Control de los síntomas
• Anemia y fatiga
• Crisis hemolíticas
• Complicaciones
• Episodios trombóticos
• Profilaxis de las trombosis
• Tratamiento de las citopenias
• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas
(infecciones, hemorragia)
• Curativo
• Tratamiento específico
• Inhibir la hemólisis
Tratamiento de soporte: Anemia
• Transfusiones
• Mejoran la anemia sintomática de forma rápida y eficaz
• Bajo riesgo de sobrecarga férrica
• Eritropoyetina recombinante
• Si secreción inadecuada
• Esteroides anabolizantes (Andrógenos y Danazol):
• Respuesta rápida
• Mecanismo de acción desconocido
• Toxicidad hepática, hipertrofia prostática, virilización
• Uso controvertido
• Ácido fólico, vitamina B12 y sulfato ferroso
Tratamiento de soporte: Hemólisis

• Corticoesteroides

• Uso restringido a las crisis hemolíticas

• Respuesta rápida a dosis altas (0,25-1 mg/Kg/día)

• Efectos secundarios a largo plazo

• Mecanismo de acción desconocido; Uso controvertido

• Hiperhidratación y control de la función renal

Objetivos del tratamiento de la HPN
• Control de los síntomas
• Anemia y fatiga
• Crisis hemolíticas
• Complicaciones
• Episodios trombóticos
• Profilaxis de las trombosis
• Tratamiento de las citopenias
• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas
(infecciones, hemorragia)
• Curativo
• Tratamiento específico
• Inhibir la hemólisis
Manejo de la Trombosis

• Enfermedad tromboembólica aguda

Intervención según la localización y heparina

• Profilaxis primaria
Si clon PMN GPI-AP deficientes >50%. Acenocumarol o HBPM
Riesgo de hemorragia

• Profilaxis secundaria
En todos los casos y de forma indefinida. Acenocumarol o HBPM
Riesgo de recurrencias
Riesgo de hemorragia
Objetivos del tratamiento de la HPN
• Control de los síntomas
• Anemia y fatiga
• Crisis hemolíticas
• Complicaciones
• Episodios trombóticos
• Profilaxis de las trombosis
• Tratamiento de las citopenias
• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas
(infecciones, hemorragia)
• Curativo
• Tratamiento específico
• Inhibir la hemólisis
Tratamiento de la Insuficiencia Medular

• Inmunosupresión: protocolo aplasia medular grave (AMG)

(ATG + ciclosporina A + metilprednisolona)

Tratamiento inmunosupresor en pacientes con AMG y clon HPN

100% P = 0,001
82%
80%

60% P = 0,03
46% PNH+
36% PNH-
40%

20%
3%
0%
Respuesta global Respuesta completa
1. Sugimori C et al. Blood. 2006
2. Sugimori C et al. Exp Hematol. 2007
Objetivos del tratamiento de la HPN
• Control de los síntomas
• Anemia y fatiga
• Crisis hemolíticas
• Complicaciones
• Episodios trombóticos
• Profilaxis de las trombosis
• Tratamiento de las citopenias
• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas
(infecciones, hemorragia)
• Curativo
• Tratamiento específico
• Inhibir la hemólisis
Trasplante de progenitores hematopoyéticos

• Indicaciones:
• Aplasia medular grave
• Complicaciones graves de la HPN:
– Tromboembolismos graves y/o recurrentes
– Anemia transfusión dependiente
• Evolución clonal (SMD, LAM)

• Acondicionamiento mieloablativo:
CFM/ATG/Bu o ICT

• No complicaciones específicas

Peffault de Latour et al. Haematologica. 2012

Objetivos del tratamiento de la HPN
• Control de los síntomas
• Anemia y fatiga
• Crisis hemolíticas
• Complicaciones
• Episodios trombóticos
• Profilaxis de las trombosis
• Tratamiento de las citopenias
• Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas
(infecciones, hemorragia)
• Curativo
• Tratamiento específico
• Inhibir la hemólisis
Eculizumab (Soliris TM)

Eculizumab
Indicaciones de eculizumab (CatSalut)

• > 18 años

• > 10% clon de granulocitos HPN

• > 30 x 109/L plaquetas

• LDH > 1,5 veces límites superior de la normalidad

• Anemia (Hb < 90 g/L) sintomática > 6 meses debida a

hemólisis

• Trombosis grave o de repetición bajo anticoagulación

debida a HPN hemolítica
Eculizumab

• Vacunación meningococo

• Posología

Pre
Fase de inducción Fase de mantenimiento
Tratamiento

 2 semanas 9
antes de la semana 1 2 3 4 5 …. 7 …. (y c/14
inducción días)

Vacunación
Eculizumab
Neisseria 600 600 600 600 900 …. 900 …. 900
dosis, mg
meningitidis
Reducción de la hemólisis

Estudio SHEPHERD
LDH (U/L)

2500
P < 0,001
2000

1500

1000

*
500 *
** * * * * * * * * * * * * *

0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Semanas
Brodsky RA et al., Blood 2008
Disminución de la anemia

Estudio SHEPHERD
Hemoglobina (g/L)

106
104
102
100
98
96
94
92
P<0.001
90
88
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Semanas

Brodsky RA et al., Blood 2008

Reducción de las Transfusiones

Estudio SHEPHERD
40
Pre-eculizumab (12 m)
P < 0,001
35 Eculizumab (12 m) 33.5
Mediana de UCH transfudidas

30

25

20
17

15

10 8 8 7.5

4
5 2
0 0 0
0
Global <4 4-14 5-25
>25
Global < 4 4 - 14 15 - 25 > 25
UCH
Estratificación según requerimientos
transfusionales pre-eculizumab (12 m)
• 51% de los pacientes alcanzaron la independencia transfusional
Brodsky RA et al., Blood 2008
Trombosis: 12 meses pre-eculizumab

Estudio SHEPHERD
20
Índice de eventos trombóticos

18 33 eventos
(100 pacientes-año)

16
P = 0,002
14

12

10

4
3 eventos
2

Pre-Tratamiento
Pre-Tratamiento Tratamiento
Tratamientocon
con
Eculizumab
eculizumab
(n=195)
(n=195)

• 94% de reducción de la tasa de eventos trombóticos

Brodsky RA et al., Blood 2008
Trombosis: Pacientes anticoagulados
• Pacientes bajo tratamiento anticoagulante (n=103)
18
54 eventos
16 P < 0,001
Episodios trombóticos
(/100 pacientes-año)

14
12
10
8
6
4
2 1 evento
0
Pre-Eculizumab Eculizumab

• Reducción del 96% en la tasa de episodios trombóticos

Brodsky RA et al., Blood 2008
Mejoría función renal

80
71,4
67,1
70
Porcentage de pacientes (%)

60,2
60

50 P < 0,001 P = 0,05 P < 0,001

40 34,3
30,1
30
22,9
20

10 5,4 5,7
2,7
0

Total Estadio 1-2 Estadio 3-5

(n = 166) (n = 73) (n = 35)

Sin cambio Mejoría Empeoramiento

Hillmen P et al., Am. J. Hematol. 2010

Reducción de la hipertensión pulmonar
• Hipertensión pulmonar con NT-proBNP > 160 pg/ml2
P < 0,001
Reducción del 50%
60 Aumento del 14%
52,5
Porcentaje de pacientes

hipertensión pulmonar

50
43,8
con indicios de

40 39,4

30 26,3

20

10

0
Basal Semana 26 Basal Semana 26
Placebo SOLIRIS®
Grupo de tratamiento - TRIUMPH (n = 73)

Hill A et al. Br J Haematol. 2010

Influencia en la supervivencia global

Kelly RJ. et al. Blood. 2011

Resumen
• Enfermedad grave, ultrarara y clínica heterogénea
• La hemoglobinuria es un signo poco frecuente (1/4 casos)
• No sólo es paroxística ni nocturna
• Es una enfermedad sistémica
• La trombosis puede ocurrir a pesar de la profilaxis
• El tratamiento va dirigido a mejorar los síntomas

• Eculizumab produce una reducción rápida y marcada de la

hemólisis, con mejoría de los síntomas y reduce
significativamente el riesgo de trombosis

• El tratamiento a largo plazo con eculizumab parece mejorar la

supervivencia de los pacientes con HPN