Comentarios Sobre los factores pre disponentes de cancer de mamá «fundamentarlos»

- herencia
Los genes BRCA1 y BRCA2) son dos famosos anti-oncogenes considerados como
genes de alta susceptibilidad para el cáncer hereditario de mama y/u ovario.
BRCA1 y BRCA2 se encuentran en cromosoma 17q21 y 13q12, respectivamente.
Ambos codifican proteínas supresoras de tumores. BRCA1 la deficiencia conduce a la
desregulación del punto de control en el ciclo celular , duplicación anormal del
centrosoma, inestabilidad genética y eventualmente apoptosis .BRCA1 la expresión es
reprimida por "proteínas de bolsillo" como p130, p107 y la proteína del retinoblastoma
en una Dependencia de E2F. El gen BRCA1 ha sido se ha demostrado que forma un
bucle entre el promotor, los intrones, y regiones terminadoras, que regula la expresión
de este gen a través de interacciones con su propio promotor. La proteína BRCA2
regula reparación recombinacional en roturas de doble cadena de ADN interactuando
con RAD51 y DMC1 [27, 28]. Los cánceres de mama asociados a BRCA2 tienen más
probabilidades de ser carcinomas ductales invasivos de alto grado, pero con un fenotipo
luminal . El riesgo de cáncer de mama podría incrementarse considerablemente si un
individuo hereda mutaciones perjudiciales en BRCA1 o BRCA2 genes. Las mutaciones
BRCA1 / 2 se heredan de una manera autosómica dominante a pesar de que el segundo
alelo es normal. En total, alrededor del 20-25% de los hereditarios cánceres de mama y
el 5-10% de todos los cGenes de alta susceptibilidad para el cáncer hereditario de mama
y/u ovario. Aproximadamente el 30% de los cánceres hereditarios de mama y/u ovario
se debe a mutaciones en genes de alta susceptibilidad BRCA1 y BRCA2, genes
supresores de tumores que participan en la regulación del ciclo celular y reparación del
ADN.ánceres de mama son causada por mutaciones BRCA1 / 2 .
- obesidad
Por otro lado las mujeres obesas postmenopáusicas podrían tener su riesgo
incrementado debido a los altos niveles de estrógeno circulante secundario al
incremento de la conversión de andrógenos en estrógeno por el tejido y una alta
proporción de estrógeno biodisponible debido a los bajos niveles de la globulina
transportadora de hormonas sexuales producida por la obesidad.
Estas observaciones han llevado a concluir que en la relación entre obesidad y CaM, el balance
hormonal es importante e involucra altos niveles de aromatasa, la liberación de factores de
crecimiento y citocinas inflamatorias con acción directa sobre el tejido adiposo,12,13,14,15 el
cual en los últimos años se ha identificado como un órgano endócrino que produce y secreta
una gran variedad de moléculas que pueden desempeñar un papel como factores relacionados
con la transformación maligna del tejido mamario y de otros tejidos; de estas moléculas, las
adipocitocinas son tal vez las más importantes por su relación estrecha con la inflamación
crónica de bajo grado presente en la obesidad.1

- raza

Determinadas razas, entre las que destaca la judía, tienen mayor riesgo de desarrollar
cáncer de mama, independientemente de otros factores. Las judías de la etnia ashkenazi
presentan una incidencia de cáncer de mama mayor que la población general y a edades
más tempranas. También parece observarse que en el mismo hábitat, las mujeres de raza
blanca tienen más riesgo que las de raza negra (aunque esta diferencia es más
pronunciada a partir de la menopausia, no se sabe si por factores ambientales o estilo de
vida)5.

Socialmente, las clases más acomodadas presentan una mayor incidencia de cáncer de
mama.

- no lactancia
La lactancia puede disminuir el riesgo de cáncer de mama, en especial si una mujer
amamanta durante más de 1 año. 

Existen varias razones por las cuales la lactancia protege la salud de las mamas:

 Producir leche constantemente limita la capacidad de las células mamarias

de actuar de manera anormal.
 La mayoría de las mujeres tienen menos ciclos menstruales cuando
amamantan (sumados a los 9 meses sin menstruación durante el embarazo),
lo cual se traduce en niveles más bajos de estrógeno.
 La mayoría de las mujeres tienden a ingerir alimentos más nutritivos y a
adoptar un estilo de vida más saludable (por ejemplo, limitar el consumo de
alcohol y tabaco) mientras amamantan.

Se ha sugerido que el mayor número de meses de lactancia se vincula con

una disminución del riesgo de CaMa

El retraso en el restablecimiento de la ovulación y, por ende una

disminución de los niveles de estrógenos y progesterona, se ha propuesto
como un posible mecanismo de protección contra el CaMa a través de la
lactancia al seno materno.67 Por otro lado, concentraciones séricas bajas de
prolactina se han acompañado de un riesgo menor de CaMa y se ha
observado que los niveles de prolactina son mayores en mujeres que
informan fallas en la producción de leche en comparación con aquellas que
refieren una producción suficiente
- menopausia tardía
La edad tardía de la menopausia se relaciona con un incremento del riesgo de CaMa.54
Esto se explica porque la edad tardía de la menopausia expone a la mujer a un mayor
número de ciclos ovulatorios, esto es, un mayor número de años de exposición a los
estrógenos provenientes de los ovarios
- administración prolongada de reemplazo hormonal

1) La exposición a estrógenos es un factor de Riesgo Mayor para cáncer de mama. 2)

Los estrógenos actúan en la etapa de promoción y progresión de la carcinogénesis
mamaria. Esta en discusión su participación en la etapa de iniciación. 3) El estradiol
sintetizado en la glándula mamaria es mas importante que el plasmático en la
carcinogénesis. Se reconoce un efecto acumulativo de los estrógenos sobre la mama. 4)
Progesterona y algunos progestágenos (especialmente medroxiprogesterona,
noretisterona, levonorgestrel y noretindrona) tendrían acción proliferativa y
antiapoptotica sobre el epitelio mamario. 5) Tibolona en la mama disminuye la
producción local de estradiol y estimula la diferenciación celular y la apoptosis. 6) La
terapia estroprogestacional aumenta levemente el riesgo de cáncer de mama en forma
directamente proporcional al tiempo de uso. La significación de este aumento medido
en riesgo relativo, se atenúa cuando es medido en riesgo absoluto. Los esquemas
continuos aumentan el riesgo más que los cíclicos. 7) Los cánceres de mama
desarrollados durante la THR son preponderantemente lobulillares, receptor positivo
para estrógenos y progesterona. Existe información divergente sobre el pronóstico de
los canceres de mama desarrollados intra THR. 8) El responsable del aumento del riesgo
seria el Progestágeno, particularmente medroxiprogesterona. Progesterona natural
micronizada no aumentaría el riesgo de cáncer de mama. Los restantes progestágenos
usados en THR carecen de evidencias clínicas relacionados al riesgo mamario. Se debe
seleccionar el 7 progestágeno en la terapia combinada considerando los factores de
riesgo para cáncer de mama. 9) La terapia estroprogestacional actuaría sobre cánceres
de mama pre existentes, estimulando su crecimiento. 10)Los estrógenos no opuestos no
aumentan el riesgo pero incrementan las anormalidades mamograficas. 10) No hay
evidencias concluyentes sobre tibolona y riesgo de cáncer de mama excepto que
disminuye la mastalgia y no aumenta la densidad mamográfica. 11) Se recomienda el
uso de baja dosis de estrógenos y progestágenos, si bien aún no existen evidencias de
ellos sobre el riesgo de cáncer de mama. 12) El cáncer de mama y las lesiones
hiperplasicas con atipia son contraindicaciones para Terapia Hormonal de Reemplazo
Sistémica. 13) Priorizar el Riesgo Oncológico Mamario en la indicación de la terapia. A
los 5 años de uso de THR, reconsiderar la conducta. 14) La complejidad de los estudios
clínicos actuales aconseja a los médicos clínicos esperar la evaluación de los mismos
por expertos, antes de aplicar sus conclusiones y/o recomendaciones.
Varias líneas de evidencia sugieren que el uso de estrógenos incrementa el riesgo de
cáncer de mama. Los estrógenos promueven el crecimiento de tumores en animales(46)
(47) e incrementan la proliferación de células cancerosas humanas in vitro (48) Los
riesgos epidemiológicos, vinculando la exposición prolongada a estrógenos, así como la
asociación de niveles sanguíneos elevados de los mismos con cáncer de mama, sugieren
esta asociación (49) El metaanálisis más extenso (de 51 estudios de observación),
mostró un incremento del riesgo cuando el uso de estrógenos se prolongó más de cinco
años(50) lo que coincide con la información del W.H.I para el uso de estrógenos
conjugados combinados con gestágenos. Aun no hay información sobre el uso de
estrógenos solos
Vemos que los efectos son diferentes según la hormona utilizada, posología, vía de
administración, esquemas de tratamiento, duración y factores de riesgo personal.
-ingesta alcohol y uso de tabaco.
El alcohol puede incrementar los niveles de estrógeno y otras hormonas asociadas con
el cáncer de mama positivo para receptores de hormonas. El alcohol también puede
aumentar el riesgo de cáncer de mama al dañar el ADN de las células.

En cuanto al uso del tabaco De siete mil compuestos químicos que se han identificado
en el humo del tabaco en el ambiente, se sabe que, por lo menos, 250 son nocivos, como
el cianuro de hidrógeno, el monóxido de carbono y el amoníaco”, detalla la Dra. Gauna.

Al menos 69 de los compuestos químicos tóxicos que están presentes en el humo de

tabaco en el ambiente causan cáncer. Estos son: arsénico, benceno, berilio (un metal
tóxico); cadmio, cromo (un elemento metálico); cloruro de vinilo, níquel (un elemento
metálico) y óxido de etileno, refiere la profesional.

Los agentes cancerígenos del tabaco -apunta la oncóloga- “actúan en las diferentes fases
de la carcinogénesis o proceso de transformación de las células normales en células
cancerosas

Fumar causa diversas enfermedades y está vinculado a un mayor riesgo de cáncer de

mama en mujeres premenopáusicas más jóvenes. La investigación también ha
demostrado que la exposición intensa, de manera pasiva, al humo está vinculada con el
riesgo de contraer cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas.

Fumar también puede aumentar las complicaciones en el tratamiento del cáncer de

mama, por ejemplo:

 daños a los pulmones por la terapia de radiación

 dificultad en sanar después de la cirugía y reconstrucción mamaria
  riesgo más alto de coágulos sanguíneos al tomar medicamentos de terapia
hormonal
Los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) como los que se encuentran en el
humo del cigarrillo (benzo(a)pireno), y en el medio ambiente en general, presentan
elevados niveles en Santiago de Chile y en otras ciudades del mundo produciendo
dramáticos cambios en el metabolismo de las monooxigenasas del sistema Citocromo
P450 (CYP). Estos compuestos son eliminados del organismo a través de eficaces
sistemas de desintoxicación, especialmente por la enzima de fase I monooxigenasa
CYP1A1, cuyas reacciones, además de estar involucradas en el metabolismo de
fármacos, síntesis de colesterol, esteroides y otros lípidos, están involucradas en la
bioactivación de un gran número de compuestos pre-carcinógenos25,26, entre ellos los
contaminantes ambientales presentes en el humo del cigarrillo27,28,29. Los compuestos
pro-carcinógenos al ser activados se transforman en compuestos carcinogénicos, los
cuales se intercalan en el ADN produciendo alteraciones, si es que la maquinaria de
reparación de ADN no es capaz de eliminarlas (Figura 1). La enzima CYP1A1
metaboliza benzo(a)pireno a un epóxido, el cual es hidrolizado por la epóxido hidrolasa
a un dihidrodiol, nuevamente actúa la enzima CYP1A1 que transforma este dihidrodiol
a una especie altamente reactiva: diolepóxido [benzo(a)pireno-7,8-dihidrodiol-9,10-
epóxido] que se une covalentemente al ADN, produciendo aductos con guanina25. El
metabolito diol-epóxido puede ser desintoxicado por la familia de enzimas de
biotransformación Glutatión S-transferasas (GSTs), en particular por GSTM1 y GSTP1
(Figura 1)25. El gen CYP1A1 presenta polimorfismos, de ellos los dos más
secuenciados y estudiados CYP1A1*2A y CYP1A1*2C que aumentan la actividad
enzimática29,30,31. La principal función de las enzimas Glutatión S-Transferasas es
detoxicar fármacos, compuestos contaminantes, carcinógenos y mutágenos por
conjugación con glutatión (GSH), se han descrito las mutantes null para GSTM1 y
GSTT1 donde no hay enzima y la mutante de GSTP1 (rs1695) que disminuye la
actividad enzimática (metabolizador pobre)29,30,31. Los sistemas de reparación del
ADN determinan, en parte, el grado de daño ocasionado por la exposición a agentes
ambientales con potencial cancerígeno. Esto es debido a que estos mecanismos de
reparación forman la “segunda línea” de defensa frente a posibles efectos tóxicos,
complementando así los mecanismos de metabolización. Por tanto, la respuesta
individual al daño en el ADN inducido por agentes xenobióticos está también
condicionada por la eficacia de los sistemas de reparación. El sistema de reparación por
NER (Nucleotide Excision Repair) es un grupo de proteínas que son capaces de reparar
el daño en el ADN producido por la formación de aductos por contaminantes
ambientales (por ejemplo: humo del cigarrillo) (Figura 1)32. Los polimorfismos
genéticos de las enzimas implicadas en estos procesos de reparación van a determinar su
capacidad funcional, pudiendo conducir a una menor capacidad de reparación del ADN,
que puede ser la base de una tasa de mutación más alta, y como consecuencia última
provocar un aumento de riesgo de desarrollo de procesos tumorales33-35. Los
polimorfismos en ERCC1 y ERCC2 han sido asociados a un mayor riesgo para el
desarrollo de cáncer de piel, cáncer de mama y cáncer colorrectal.