Metabolismo del hierro y diagnóstico de deficiencia

Módulo
PROGRAMA DE
EDUCACIÓN MÉDICA
CONTINUA EN
METABOLISMO DEL
HIERRO Y DIAGNÓSTICO
DE DEFICIENCIA DE
HIERRO Y ANEMIA
Con el Aval:
METABOLISMO
DEL HIERRO
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
• Conocer la distribución del hierro en el organismo.
• Comprender los procesos de absorción, transporte, utilización y almacenamiento del hierro, y los meca-
nismos de su regulación.
• Relacionar la fisiología con la terapéutica.
En esta primera parte del Módulo, analizaremos la distribución del hierro en

el organismo, cómo es su recorrido desde que ingresa con los alimentos, se
incorpora al cuerpo a través de la mucosa intestinal, es transportado a todas
las células que lo requieren, ingresa a ellas, y se utiliza o se reserva, según los
requerimientos del momento.
A su vez, estudiaremos los mecanismos que regulan todos esos procesos.
METABOLISMO DEL HIERRO

• Nutriente esencial para TODAS las células.
• Una de sus muchas funciones:

- Transporte y almacenamiento de oxígeno.
4 Metabolismo del hierro y diagnóstico de deficiencia de hierro y anemia
- Metabolismo oxidativo.
- Crecimiento celular y proliferación.
El hierro no es solo vital para la eritropoyesis. Es un nutriente esencial para

TODAS las células del cuerpo. Estamos acostumbrados a pensar que sólo
es necesario para la síntesis de hemoglobina. Pero si lo entendemos como
parte fundamental de las más de 200 enzimas del metabolismo celular,
comprenderemos que los estados de deficiencia o sobrecarga, afectarán
también a todos los tejidos del cuerpo y no únicamente al tejido hemopoyético.
Cuando nos referimos a las funciones del hierro, pensamos habitualmente
en el transporte o almacenamiento de oxígeno, ligados respectivamente
a la hemoglobina y a la mioglobina. Sin embargo, el hierro participa en el
metabolismo, y en el crecimiento y proliferación celular de todo el cuerpo.
Por esto, de ahora en adelante, deberemos pensar que necesitarán hierro
no sólo los glóbulos rojos, sino también las células musculares esqueléticas
o cardíacas, las células de las glándulas endócrinas, las neuronas, los
osteoblastos, los hepatocitos, etc., aunque en menor medida que aquellos.
A modo de ejemplo, hoy conocemos que un atleta, aunque tenga niveles
normales de hemoglobina, si tiene depósitos de hierro disminuidos o ausentes,
su rendimiento y su resistencia al ejercicio, no serán lo mismo, aunque no tenga
anemia. Si consideramos a alguien que no tiene una exigencia física máxima,
como lo es un atleta que compite, el trabajo diario de cualquiera de nosotros
se vería afectado, si no disponemos en nuestro organismo, de depósitos
adecuados de hierro, lo que se manifestará como fatiga o falta de energía.
Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med.1999;341:1986-1995

Anderson, G.J. y McLaren, G.D. (Eds.). (2012). Iron Physiology and Patophysiology in Humans, doi 10.1007/978-1-60327-485-2
El hierro debe unirse a proteínas
Un concepto fundamental para comprender el metabolismo del hierro, es

conocer que el hierro en el cuerpo siempre se encuentra unido a proteínas.
El hierro no puede estar libre en el organismo, ya que, por su gran capacidad
para ganar o perder electrones, puede generar sustancias oxidantes que
desnaturalizarían lípidos o proteínas, provocando daño tisular.
Por ello, siempre está unido a diferentes proteínas.
PROTEÍNA FUNCIÓN
Catalasas y Peroxidasas Actividad antioxidante
Mieloperoxidasa Actividad pro-oxidante beneficiosa
Prolil-hidroxilasa Respuesta fisiológica a la hipoxia
Citocromos y deshidrogenasas Transporte de e- y producción de energía

Metabolismo del hierro y diagnóstico de deficiencia de hierro y anemia 5
PROTEÍNA FUNCIÓN
Ribonucleótido-reductasa Síntesis de ADN
Hemoglobina y Mioglobina Transporte y almacenamiento de O2

Ejemplos de proteínas unidas a hierro son: las catalasas y peroxidasas que

intervienen en el metabolismo antioxidante; la mieloperoxidasa, enzima clave
en la lucha contra microorganismos patógenos; la prolil-hidroxilasa, enzima
que responde a la hipoxia tisular; citocromos y deshidrogenasas, involucradas
en el transporte de electrones y producción de energía en la cadena respiratoria
de las mitocondrias; la ribonucleótido-reductasa, enzima involucrada en la
síntesis del ADN, y finalmente, la hemoglobina o la mioglobina, encargadas
del transporte o almacenamiento de oxígeno.
Todas las proteínas mencionadas contienen hierro en su molécula.
DISTRIBUCIÓN DEL HIERRO EN EL ORGANISMO

• Hierro corporal total: 3 a 4 g.
• Hombre adulto tiene 40 a 50 mg de hierro por kg de peso corporal.
Modificado de Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med.1999;341:1986-1995

Este esquema, modificado de Nancy Andrews, 1999, nos explica aún hoy,
cómo se distribuye el hierro en el organismo.
La cantidad total de hierro corporal oscila entre los 3 y 4 gramos. Esto está
en relación al peso corporal. Un hombre adulto tiene entre 35 y 45 mg de
hierro por kg de peso corporal.
El hierro que ingresa al cuerpo con los alimentos, a través de la mucosa
intestinal, es de 1 mg por día para el hombre y 2 mg por día para la mujer,
ya que ésta en la edad fértil, requiere mayor absorción porque tiene más
pérdidas.
Las pérdidas de hierro diarias, representan exactamente la misma cantidad,
1 mg para el hombre y 2 mg para la mujer, ya que la pérdida se incrementa
debido al sangrado menstrual.
No existen mecanismos fisiológicos de excreción de hierro del cuerpo. En
realidad, esta pérdida diaria esta representada por el hierro que ingresó
a las células intestinales, pero que no fue incorporado al plasma. Por ello,
cuando la célula se descama, y esto ocurre cada 6 días, se lleva consigo el
hierro no absorbido.
Una pequeñísima parte de hierro se pierde con el sudor y las lágrimas.
El balance se cierra entonces, manteniendo un equilibrio, ya que
exactamente la misma cantidad de hierro que ingresa es la que se pierde
por día.
Crichton, R. Danielson, BG. Geisser Peter. (2008) Iron Metabolism: Biologic and Molecular Aspects. En Crichton, R. Danielson, BG. Geisser Peter. Iron Therapy
With Special Emphasis on Intravenous Administration. (pp 13-24). 4th Edition- Bremen: UNI-MED SCIENCE, 20
En esta imagen observamos que el 60% del hierro corporal está unido a la
hemoglobina. El 25% corresponde a las proteínas de almacenamiento o
reserva, un 10% corresponde a hierro unido a la mioglobina y un 4% a su unión
en las enzimas del metabolismo, siendo una pequeñísima parte la unida a
la transferrina, en lo que denominamos el compartimiento de transporte.
Ya que la mayor parte del hierro corporal está unida a la hemoglobina, se
entiende que el déficit de hierro tenga tanto impacto en la formación de la
masa eritrocitaria.
• Hierro corporal total: 3 a 4 g
• Hombre adulto tiene 40 a 50 mg de hierro por kg de peso corporal
Modificado de Andrews NC. Disorders of iron metabolism.

N Engl J Med.1999;341:1986-1995
Observando a la derecha del esquema, la masa eritrocitaria, es decir, todos los

glóbulos rojos que circulan, encierran aproximadamente 2000 mg de hierro,
teniendo esto relación con el peso corporal.
El hierro de la eritropoyesis, o lo que es lo mismo decir, el hierro de los
eritroblastos que se encuentran madurando en la médula ósea, representa
alrededor de 300 mg de hierro del total, y el hierro de la reserva que contienen
los macrófagos, células capaces de guardar grandes cantidades de hierro en
su citoplasma sin que éste se vuelva tóxico para ellas, suma 600 mg. Por ello,
decimos que, en la médula ósea, contabilizando el hierro de la eritropoyesis
más el hierro del depósito, encontramos una cantidad cercana a los1000 mg
de hierro.
Repasando, el hierro de la masa eritrocitaria representa en promedio 2000 mg de

hierro. El hierro de los miles de millones de precursores de los glóbulos rojos de la
eritropoyesis es en promedio 300 mg y en los macrófagos como ferritina y como
hemosiderina, proteínas de almacenamiento y reserva, encontramos 600 mg.
• Hierro corporal total: 3 a 4 g

• Hígado 1000 mg
• Músculo 300 mg
• Transferrina 3 mg

El hígado, protagonista en el metabolismo corporal, requiere hierro para todas

las enzimas implicadas en él. El hígado totaliza 1000 mg de hierro distribuido
en los hepatocitos y en sus macrófagos, las células de Küpffer.
Se calcula que el hierro presente en las 200 enzimas del metabolismo, suma
aproximadamente 100 mg.
La mioglobina de las células musculares contiene 300 mg de hierro.
Una muy pequeña cantidad de hierro, sólo 3 mg del total, está unida a la
transferrina, proteína que se encarga de su transporte de un tejido a otro, si lo
contabilizamos en un momento dado, pero es el hierro de mayor intercambio
y movilidad.
METABOLISMO DEL HIERRO

Homeostasis del Hierro
• Absorción.
• Transporte.
• Ingreso celular.
• Utilización.
• Reserva.
La homeostasis del hierro en el cuerpo es un delicado sistema que implica el

control del ingreso del hierro mediante la absorción, su transporte y distribución
a todos los tejidos, su utilización a nivel celular y sus formas de reserva.
• Exceso de hierro es altamente tóxico:
- Daño celular y orgánico.
• Se regula mediante la:
- Absorción.
El exceso de hierro en el organismo es altamente tóxico, ya que genera daño

celular y orgánico, y la única forma de evitarlo es regulando su ingreso mediante
la absorción, ya que no existen mecanismos fisiológicos para excretarlo.
• Absorción.
• Transporte.
• Utilización.
• Reserva.
La absorción del hierro a nivel de la célula intestinal está regulada mediante numerosas
proteínas que cumplen su rol en la membrana apical y basal del enterocito.
- Dieta completa aporta 12 a 18 mg.

- Ingresan por día 1 a 2 mg.
- Se excretan por día 1 a 2 mg.

N Engl J Med.1999;341:1986-1995
Una dieta completa y variada, aporta entre 12 y 18 mg de hierro, de los cuales

solos se absorberán 1 a 2 mg. Solo absorbemos el 10% del hierro contenido en
los alimentos. Y ya conocemos que se pierden por día 1 a 2 mg.
Absorción
• Duodeno y primera porción del yeyuno.
• Dos vías:
- Hierro Hemínico.
- Hierro no Hemínico.
Raper NR, Rosenthal JC, Woteki CE. Estimates of available iron in diets of individuals 1 year old and older in the nationwidefood consumption survey. J Am
Dietetic Assoc 1984;84:783-787
El sitio de mayor absorción de hierro es el duodeno. El 80% del hierro de la

dieta se absorbe a ese nivel y el 20% restante en el yeyuno proximal.
Existen dos tipos de hierro presentes en los alimentos. Uno es el hierro
hemínico, o hierro unido a grupos hemo, y el otro es el hierro no hemínico,
distinguiéndose vías de absorción diferentes para cada uno de ellos.
• Hierro Hemínico.
• HCP 1 Hem Carrier Protein 1
Imágenes: Freepick.com
El hierro hemínico es el que se encuentra en la mioglobina del músculo, de la

carne de animales, como vaca, pollo, cerdo o pescado. También encontramos
hierro hemínico en menor proporción en la leche y huevos.
• Hierro Hemínico
- 7 a 12 % del hierro de la dieta

- 20 al 30 % absorbible
Imágenes: Freepick.com
El hierro hemínico comprende sólo el 7 a 12% del hierro de la dieta, pero es

el más absorbible, ya que entre un 20 a 30% de él puede ingresar por día al
intestino.
• Hierro no Hemínico:
- Fe3+ complejos insolubles:
* Oxalatos, calcio, fósforo (lácteos)
* Fitatos (cereales)
* Tanatos (té, café)
* Carbonatos (bebidas carbonatadas)
* Fibras
- Verduras, hortalizas, legumbres, cereales, grano integral, pan y frutos secos

Dietetic Assoc 1984;84:783-787Gillooly M el al. The effects of organic acids, phytates and polyphenols on the absorption of iron from vegetables. Br J Nutr 1983
;49:331-342
Por el contrario, el hierro no hemínico, presente en las hortalizas, las verduras

de hoja verde (espinaca, lechuga, acelga), las legumbres (porotos, habas,
lentejas), los cereales, el grano integral, el pan y los frutos secos, constituyen
el mayor componente del hierro de la dieta. Llega a la luz intestinal como
hierro férrico, y el pH gástrico contribuye a crear un medio rico en protones,
lo que facilita su reducción a la forma ferrosa. Pero tiende a formar complejos
insolubles con otros componentes de la dieta, como oxalatos con los lácteos,
fitatos con los cereales, tanatos con el té o el café, o carbonatos con las
bebidas carbonatadas, lo que impide su absorción. En cambio sustancias
como los aminoácidos y el ácido ascórbico la pueden facilitar.
• 90% del hierro de la dieta
• 5% absorbible
Raper NR, Rosenthal JC, Woteki CE. Estimates of available iron in diets of individuals 1 year old and older in the nationwide food consumption survey. J Am
Dietetic Assoc 1984;84:783-787Gillooly M el al. The effects of organic acids, phytates and polyphenols on the absorption of iron from vegetables. Br J Nutr 1983
;49:331-342
Entonces, aunque el hierro no hemínico, constituye el mayor componente del

hierro de la dieta, ya que el 90% es hierro no hemínico, solo se absorberá el
5%.
Factores propios del tracto gastrointestinal:

• Secreción gástrica.
• pH
• Motilidad intestinal.
• Cirugías previas.
• Enfermedades gastrointestinales.
Hay otros factores que favorecen o dificultan la absorción del hierro y están
relacionadas a factores propios del tubo digestivo. Dijimos que el pH gástrico
contribuye a crear un medio rico en protones, lo que facilita la reducción del
hierro no hemínico a la forma ferrosa. Medicamentos como carbonatos de
calcio, antiácidos o inhibidores de la bomba de protones pueden reducir la
absorción del hierro no hemínico. Alteraciones de la motilidad intestinal o
cirugías como la bariátrica, en las que se desfuncionaliza el duodeno o se
reduce parte del estómago, generan malabsorción, al igual que enfermedades
intestinales como la enfermedad celíaca.
• El requerimiento de hierro de 2 mg/día queda cubierto con:

- 300 g de carne roja o pescado ó
- 1000 g de porotos de soja ó
- 5000 g de espinaca.
• Reponer pérdidas importantes de hierro con la dietano es factible.

Breymann CH, Auerbach M. Iron deficiency in gynecology and obstetrics: clinical implications and management. Hematology Am Soc Hematol Educ Program.
2017;2017:152-159.
En el año 2017, Breymann yAuerbach, demostraron que el requerimiento de

hierro para una mujer de 2 mg/día se cubre consumiendo por día, 300 g de
carne roja o de pescado, 1000 g de porotos de soja o 5000 g de espinaca. De
ahí se concluye que pretender reponer pérdidas importantes con la dieta no
es posible, ya que la dieta puede asegurar lo que se pierde por día, pero no
puede reponer grandes pérdidas.
• Duodeno y primera porción del yeyuno.
• Dos vías:
- Hierro Hemínico.
- Hierro no Hemínico.
Ya mencionamos que existen dos vías de absorción diferentes para hierro

hemínico y no hemínico.
Hierro hemínico
• Proteína Transportadora del Hem (HCP1)

- Proteína de membrana en el intestino proximal.
- Incorpora Hem.
• Hemooxigenasa:
- En microsomas de los enterocitos duodenales.
- Libera el hierro.
Shayegui M, Latunde-Dada GO, Oakhill JS, et al. Identification of an intestinal heme transporter. Cell 2005;122:789-801
Andrews NC. NEJM 353;23 www.NEJM.org December 8,2005
El hierro hemínico es soluble y de fácil absorción. Atraviesa la membrana

del enterocito como una metaloporfirina intacta una vez que se ha separado
de la globina, a través de la proteína trasportadora del Hem 1 (HCP1). En
el citoplasma, la hemoxigenasa libera el hierro de la estructura tetrapirrólica
y pasa a sangre como hierro inorgánico, a través de una proteína de la
membrana basal del enterocito, llamada Ferroportina. Al salir de la célula,
es oxidado inmediatamente por una proteína similar a la ceruloplasmina del
plasma, llamada Hefaestina, lo que le permite unirse a la transferrina, proteína
de transporte en plasma. Una pequeña parte del Hem puede transferirse como
molécula intacta a la sangre portal. Si, por el contrario, la célula intestinal tiene
información de que no es necesario incorporar hierro, este se reservará en el
citoplasma como ferritina.
Hierro no hemínico
• Transportador Divalente de metales:

- Hierro no hemínico.
• Citocromo B Duodenal ó Ferrireductasa.
• Ferroportina:
- Única proteína de salida.
- Aumenta con el déficit de hierro, no con la sobrecarga.
• Hefaestina.
Andrews NC. Disorders of Iron Metabolism. NEJM.1999;341; Vol 26:1986-1995

El hierro no hemínico, llega a la luz intestinal como hierro férrico. A nivel de las
microvellosidades del enterocito, es reducido a la forma ferrosa mediante una
Ferrirreductasa o Citocromo B Duodenal, presente en la membrana apical y
es introducido al citoplasma por una proteína, el Transportador Divalente de
Metales, (DMT1), por sus siglas en inglés, no específica para el transporte de
hierro, pero sí para el transporte de cationes de metales divalentes como el
manganeso, cobalto, níquel, cobre, o zinc. Una vez en el citoplasma, el hierro
podrá depositarse como Ferritina o trasladarse hasta la membrana basolateral
del enterocito para pasar a plasma, a través de la Ferroportina, proteína de
salida e inmediatamente será oxidado a hierro Férrico por la Hefaestina, y
se unirá a la Transferrina para su transporte. El hierro que permanece como
ferritina en el citoplasma del enterocito se perderá con la descamación del
mismo, constituyendo este proceso un importante mecanismo de pérdida
de hierro del cuerpo. Es decir, la mayor parte del hierro de la dieta que no
se absorbió, constituye la forma más importante de pérdida de hierro del
organismo.
• El contenido se regula mediante la Absorción.
• Absorbemos el 10% del hierro de la dieta: 1a 2 mg/día

Entonces concluimos que la ABSORCIÓN, regula el contenido de hierro del

cuerpo, absorbiéndose solo el 10% del hierro de la dieta, 1 a 2 mg por día,
pudiendo incrementarse de 3 a 5 mg, cuando nos encontramos en carencia.
Esto significa que el intestino puede incrementar la absorción en promedio,
hasta un máximo de 5 mg/día.
• Estamos protegidos contra la sobrecarga…
• ¡Desprotegidos contra la carencia!
Esto implica que estamos, desde la fisiología, protegidos contra la sobrecarga,

pero muy desprotegidos contra la carencia.
• Absorción.
• Transporte.
• Utilización.
• Reserva.
Nos vamos a referir ahora al transporte del hierro en el organismo y su ingreso

a las células del cuerpo, sean estas, macrófagos, eritroblastos, hepatocitos
o cualquier otra célula del organismo, que como venimos reiterando, todas
necesitan hierro.
Transporte
• Transferrina:
- Glicoproteína sérica.
- Transporta el hierro del plasma y de fluidos extracelulares.
• Receptor de Transferrina (TfR):

- Incorpora la transferrina unida a hierro a las células.
- Libera el hierro en el citoplasma.
- Recicla la apotransferrina hacia la superficie celular para su reutilización.
Crichton, R. Danielson, BG. Geisser Peter. (2008) Laboratory Evaluation of Iron Status. En Crichton, R. Danielson, BG. Geisser Peter. Iron Therapy With Special
Emphasis on Intravenous Administration. (pp 25-30). 4th Edition- Bremen: UNI-MED SCIENCE, 2008
La transferrina es una glicoproteína que circula en plasma, y cada molécula

puede transportar hasta dos átomos de hierro. Llamamos apotransferrina a la
transferrina que no está unida a hierro, mono transferrina a la que está unida a
un átomo de hierro y ditransferrina a la que está unida a dos. Sin embargo, no
toda la Transferrina del plasma se une a hierro, lo hace solo una tercera parte.
Por ello decimos que la saturación normal de transferrina es en condiciones
normales del 28 al 35% de la misma. Que la transferrina esté saturada solo
en una tercera parte, nos asegura que siempre habrá proteína libre capaz de
unirse a hierro que ingrese a plasma, a fin de que no se genere en circulación
hierro libre, no unido a proteína.
Transferrina y TfR
Existe un receptor para la transferrina en la membrana de las células del cuerpo.

Al llegar a la superficie de las células, hasta dos moléculas de transferrina
podrán unirse a dicho receptor. Se formará una vacuola de endocitosis, en
cuyo interior se liberará el hierro de la transferrina y pasará al citoplasma de la
célula a través del Transportador Divalente de Metales. Una vez que ingresó
a la célula, podrá dirigirse a las mitocondrias para la síntesis del grupo Hemo
(si dicha célula fuera un eritroblasto) o para formar ferritina o hemosiderina
si fuera un macrófago. El endosoma, se dirigirá nuevamente a la superficie
celular donde liberará a la apotransferrina, quien volverá al plasma para captar
más hierro. El receptor de transferrina quedará disponible para unirse a nueva
transferrina.
Síntesis de Transferrina:
• Hepatocito (en su mayoría).

• Cerebro.
• Ganglios linfáticos.
• Células de Sertoli del testículo.
• Glándula mamaria.
La transferrina se sintetiza en su mayor parte en el hígado, y una pequeña

parte en otros tejidos, como el cerebro, ganglios linfáticos, las células de
Sértoli del Testículo y la glándula mamaria, todos tejidos con marcada
actividad metabólica, cuyo requerimiento de hierro es fundamental para su
función específica.
• Absorción.
• Transporte.
• Utilización.
• Reserva.
Una vez en el interior de las diferentes células, el hierro será utilizado en

múltiples pasos metabólicos.
Utilización del Hierro

• Compartimiento funcional:
- mitocondrial.
- Extramitocondrial.
• Compartimiento de almacenamiento:
- Ferritina y hemosiderina.
Dentro de la célula, existe un compartimiento que vamos a llamar funcional en

donde el hierro se utiliza para formar ciertas sustancias, y un compartimiento
de almacenamiento o reserva.
• Compartimiento funcional mitocondrial:
- Hemoproteínas (Hb, mioglobina, citocromos) regula delta-aminolevulínicosintetasa.
- Enzimas con Fe-S (aconitasa) regula Frataxina.
A nivel del compartimiento funcional mitocondrial, el hierro será incorporado

en la síntesis de las Hemoproteínas que lo contienen, Hemoglobina,
Mioglobina, o Citocromos y para la síntesis de las enzimas que contienen
grupos Hierro-Sulfuro, como la aconitasa, pasos metabólicos regulados
respectivamente por las enzimas delta-aminolevulínicosintetasa y frataxina.
• Compartimiento funcional extramitocondrial:

- Síntesis de proteínas no-hem, no Fe-S
* Hidroxilasas
* Mono y di-oxigenasas
A nivel del compartimiento funcional extramitocondrial, en el citoplasma

celular, se sintetizan enzimas que requieren hierro, que no llevan grupos
hierro-sulfuro, como hidroxilasas y mono o dioxigenasas.
• Absorción.
• Transporte.
• Utilización.
• Reserva.
Por otra parte, el hierro podrá guardarse como reserva en los depósitos
presentes en las células del sistema macrofágico, que son las células con
capacidad para guardar grandes cantidades de hierro en sus citoplasmas, pero
no debemos olvidar que toda célula puede guardar pequeñas cantidades de
hierro para su propio metabolismo, en forma de ferritina.
• La eritropoyesis requiere diariamente 20 mg de hierro por día.
• Pero sólo ingresan por día desde el intestino 1 ó 2 mg.
• Entonces… necesito tener depósitos.

N Engl J Med.1999;341:1986-1995
Ya conocemos que por día ingresan 1 a 2 mg de hierro. Sin embargo, la

eritropoyesis requiere 20 mg de hierro por día. Por ello, se necesita tener
depósitos que puedan proveer esos 18 mg que no pueden absorberse por
día, pero que son indispensables para mantener la formación de glóbulos
rojos que reemplazan los que se destruyen diariamente.
Reserva del Hierro
Ferritina
• Cubierta proteica o apoferritina:
- Ferritina libre de hierro.
- 24 subunidades proteicas:
* Subunidades L (Light): hígado y bazo.
* Subunidades H (Heavy): corazón y cerebro.
Cara
Subunidad
Subunidad
• Núcleo de ferrihidrita
- 4500 átomos de hierro/molécula
• Depósito
- Hidrosoluble.
- No tóxico.
- Biodisponible.
Subunidad
Núcleo
de Fe+++
Apoferritina Ferritina
Existen dos formas de depósito de hierro. Una es la ferritina, cuya estructura

consiste en una cubierta proteica, la apoferritina, que se asemeja a un
dodecaedro, figura geométrica de doce caras. Cada cara está formada por
dos subunidades proteicas. Encierra en su interior un núcleo formado por un
cristal de ferrihidrita, que contiene 4500 átomos de hierro. Representa una
forma de depósito de hierro soluble y accesible. La ferritina plasmática es
reflejo de la ferritina de depósito de la médula ósea, y se correlaciona en una
proporción de más o menos 1 en 10, lo que significa que aproximadamente
por nanogramo de ferritina circulante existen 8 a 10 mg de hierro en la médula
ósea.
Hemosiderina
• Resultado de la lisis de la Ferritinaen los lisosomas.
• Menor contenido proteico, mayorcontenido de hierro.
• Depósito:
- Insoluble.
- Menos accesible.
- Azul de Prusia (Coloración de Perls)
Cedido por Bioq. Esp. M. Alejandra Ríos 2019
La Hemosiderina es el resultado de la lisis de la cubierta proteica de la ferritina

por los lisosomas, lo que la vuelve insoluble y menos accesible. La ponemos en
evidencia con la Tinción de Perls en extendidos de médula ósea. Se encuentra
en los lisosomas, a diferencia de la ferritina que se encuentra en el citosol.
Ferritina
• Depósito
- Hidrosoluble, no tóxico, biodisponible.
- En todas las células.
- Principalmente en:
* Hígado.
* Bazo.
* Músculo esquelético.
• Ferritina sérica:
- Deriva del hígado.
- Glicosilada.
- Secretada hacia el plasma.
Hemosiderina
• Depósito:
- Insoluble, menos accesible.
- Representa una muy pequeña fracción delos depósitos normales de hierro corporal.
- Mayormente en macrófagos.
- Se incremente dramáticamente en losestados de sobrecarga de hierro.
Repasando, la ferritina es la forma de depósito más accesible, que

representa un hierro disponible, presente en todas las células del cuerpo,
fundamentalmente en hígado, bazo, y músculo esquelético.
La ferritina también se encuentra en plasma y su concentración puede ser
una útil referencia del status de hierro corporal. Deriva en su mayor parte
del hígado, y está glicosilada, lo que permite deducir que es secretada
activamente por los hepatocitos, ya que la glicosilación es un fenómeno
intracelular. En los estados de severa sobrecarga aparecen significativamente
grandes cantidades de ferritina no glicosilada, lo que sugiere su fuga desde
las células dañadas.
La hemosiderina, es el resultado de la lisis de la cubierta proteica de la ferritina
por los lisosomas, lo que la vuelve insoluble y menos accesible. Representa
una muy pequeña fracción de los depósitos normales del hierro corporal. Se
encuentra mayormente en los macrófagos y es la que se incrementa en los
estados de sobrecarga de hierro.
• Absorción.
• Transporte.
• Utilización.
• Reserva.
Existen a su vez mecanismos que regulan a todas estas proteínas involucradas

en los mecanismos de absorción de hierro, su transporte, ingreso a las células,
utilización y reserva. Son los mecanismos por los cuales la célula intestinal,
establece realmente la cantidad de hierro a la que le dará o no, ingreso al
organismo.
REGULACIÓN DE LA ABSORCIÓN
• Concentración de hierro en la luz intestinal.
• Concentración del hierro sérico.
• Estado de la eritropoyesis.
La regulación de la absorción está influenciada por tres mecanismos

independientes: la concentración de hierro de la luz intestinal, la concentración
de hierro en el plasma y el estado de la eritropoyesis.
• Hipótesis del Bloqueo de la mucosa:

- Dosis grandes de hierro vía oral reducenla absorción subsecuente de hierro.
- ¡Descripta 50 años atrás!
• Transporte del hierro hacia el plasmaestá regulado por la Hepcidina.

History of Iron in Medicine, Beutler E Blood Cells Mol Dis 2002, 29:257-308
Camaschella C. Iron Deficiency. Blood. 2019;133 (1):30-39
La hipótesis del bloqueo de la mucosa fue comprendida hace 50 años atrás,

cuando se postuló, que dosis grandes de hierro por vía oral reducían la
absorción subsecuente de hierro. Luego de un aporte importante, las células
absortivas se vuelven resistentes a una nueva incorporación de hierro por
varios días. Hoy sabemos que el responsable principal de este bloqueo es la
Hepcidina.
Hepcidina
Hepatic Bactericidal Protein
• Péptido de 25 aminoácidos producido en el hígado.
• Mediador de la inmunidad natural.
• Regulador de la homeostasis del hierro.
• Su síntesis es estimulada por la inflamación y por la cantidad de hierro de depósito.
Ganz et al. Biochim Biophys Acta 2012;1823:1434–43
La Hepcidina es un péptido corto sintetizado en el hígado, cuya síntesis

es estimulada por la inflamación y por la cantidad del hierro de depósito.
Deduciremos entonces que jugará un rol predominante en situaciones en
donde exista inflamación o alteraciones en la cantidad del hierro corporal.
• Mecanismo primario del bloqueo:

- Redistribución del DMT1 dentro de la membrana plasmática y compartimientos intracelulares.
- DMT1 se trafica desde la membrana apical del enterocito hacia los endosomas/lisosomas tardíos,
donde es destruido.
El mecanismo primario del bloqueo se lleva a cabo a nivel de la membrana

apical del enterocito mediante la redistribución del Transportador Divalente
de Metales hacia los lisosomas, donde será destruido. La Hepcidina se une a
dicho transportador, lo internaliza y es allí donde sufrirá la degradación por
los lisosomas. Sin dicha proteína, se hace imposible el ingreso del hierro no
hemínico al enterocito.
La hepcidina se une a la ferroportina, provoca su internalización en la célula y su degradación por los lisoso-
mas.

La hepcidina también actúa en la membrana basal del enterocito, uniéndose

a la Ferroportina, provocando su internalización en la célula y posterior
degradación lisosomal. La Ferroportina es la única proteína de salida del
hierro de la célula. Anularla impide el ingreso del hierro desde el citoplasma
del enterocito a la circulación y así la Hepcidina impide la absorción del hierro.
Hepcidina
• Disminuye su producción:
- ferropenia
- aumento de la Eritropoyesis
* hipoxia
* eritroferrona
• Aumenta su producción:
- Depósitos de hierro aumentados
- Ferremia elevada
- Infección e inflamación (IL6 - IL1)
Kautz L, Jung G, Valore EV, Rivella S, Nemeth E, Ganz T.
Identification of erythroferrone as an erythroid regulator of iron metabolism. Nat Genet. 2014; 46(7):678-684.
Por lo tanto, la producción de Hepcidina disminuirá cuando sea necesario

incorporar hierro al organismo, como en los estados de deficiencia de hierro
o ante el aumento de la eritropoyesis, como en los casos de hipoxia o de
eritropoyesis acelerada. En el primer caso, el estímulo estará dado por el
Factor Inducible de la Hipoxia y en el segundo por la Eritroferrona.
La Hepcidina aumentará, cuando existan depósitos aumentados de hierro,
la Ferremia esté elevada, exista mucha concentración de hierro en la luz
intestinal sostenida en el tiempo, o en condiciones de inflamación.
• Transportador Divalente de Metales.
• Ferroportina.
• Hefaestina.
Enterocitos del ápex
Enterocitos de la cripta
En los enterocitos de la región apical de las microvellosidades intestinales,

tiene lugar como ya hemos visto la incorporación del hierro en la que
intervienen el Transportador Divalente de Metales (DMT1), la Ferroportina y
la Hefaestina.
En los enterocitos de la cripta, el hierro también es transportado por el
Transportador Divalente de Metales (DMT1), pero en la membrana basolateral
su ingreso dependerá del complejo que forman el receptor de Transferrina
(TfR) junto a la proteína HFE que está asociada a una B2 microglobulina. En
la ferropenia la proteína HFE no se une al receptor de transferrina, por lo que
este se asocia libremente a la transferrina diférrica, aumentando la absorción
de hierro.
Los acontecimientos de la cripta y los del ápex de las vellosidades intestinales
están relacionados: a medida que los enterocitos de la cripta se van
diferenciando y pasan al ápex esta tendencia a sintetizar más unas moléculas
y menos otras, continúa.
En cambio, cuando hay sobrecarga férrica sucede lo contrario: el hierro
se deposita como ferritina en lugar de absorberse, para ser eliminado
posteriormente por las heces cuando la célula se descama.
Eritroferrona
Kautz L, Jung G, Valore EV, Rivella S, Nemeth E, Ganz T.

Identification of erythroferrone as an erythroid regulator of iron metabolism. Nat Genet. 2014; 46(7):678-684.
La Eritroferrona (ERFE) es una hormona identificada en el año 2014, secretada

por los eritroblastos al ser estimulados con eritropoyetina, y actúa sobre el
hígado para suprimir la producción de hepcidina. Los niveles circulantes
de Eritroferrona aumentan después de una hemorragia o en respuesta a
la estimulación con eritropoyetina, y ayudan a mantener concentraciones
estables de hierro en plasma al movilizar el hierro para cumplir con los
requisitos de la eritropoyesis.
Las concentraciones plasmáticas de ERFE parecen estar inversamente
relacionadas con las de hepcidina, lo que concuerda con el efecto supresor
propuesto de la Eritroferrona sobre la hepcidina.
• Transcripción del DNA genómico en RNA mensajero.
• Traducción de los RNA mensajeros en proteínas.
La homeostasis del hierro intracelular se regula a dos niveles: a nivel de la

transcripción del DNA genómico en RNA mensajero y a nivel de la traducción
de los RNA mensajeros en proteínas por los ribosomas.
Modificado de Crichton, R.; Danielson, Bo G.; Geisser, P. 2008
Los niveles de expresión de mRNA de muchas de las proteínas claves del

metabolismo del hierro (como por ejemplo el Receptor de Transferrina, la
Apoferritina, el Transportador Divalente de Metales, o la Ferroportina entre
otros), pueden sufrir sustanciales variaciones dependiendo del estatus de
hierro celular. Por ejemplo, el mRNA de estas proteínas, contiene estructuras
en forma de lazo u horquilla llamados Elementos Respondedores al Hierro
(IREs) por sus siglas en inglés), los cuales son los sitios de unión de las Proteínas
Respondedoras al Hierro (IRPs), por sus siglas en inglés.
Si el elemento respondedor al hierro se encuentra en el extremo 5’-mRNA
no permite la traducción del RNA y por lo tanto la proteína no se sintetiza.
En cambio, si está ubicado en el extremo 3’-mRNA regula la estabilidad del
mRNA impidiendo su degradación y permitiendo la síntesis de la proteína.

El Transportador Divalente de Metales, la Ferroportina y la Hefaestina, tiene

un elemento respondedor al hierro en el extremo 3´, por lo que una baja
concentración de hierro estabiliza su mRNA y se sintetizan más.
Por el contrario, la ferritina tiene un elemento respondedor al hierro en el
extremo 5´, por lo que una baja concentración de hierro condiciona la unión
de las proteínas respondedoras al hierro, y se bloquea su síntesis. Como
consecuencia las células de la cripta tienden a absorber más el hierro y a
almacenar menos.
Deficiencia de hierro Sobrecarga de hierro
En condiciones de requerimientos de hierro (a la izquierda del cuadro), los

IRPs se unen a los IREs impidiendo la síntesis de ferritina, pero permitiendo la
síntesis del TfR, protegiendo su mRNA de la degradación.
Cuando el hierro se encuentra en exceso, (a la derecha del cuadro), los IRPs
no se unen a los IREs. La ferritina es sintetizada, mientras que el mRNA del
TfR es degradado. Por lo tanto, cuando el suministro de hierro es limitado, el
TfR se expresa permitiendo a la célula captar más hierro, mientras se bloquea
la síntesis de ferritina. Cuando los niveles de hierro celular son adecuados, el
hierro potencialmente tóxico puede ser almacenado como ferritina, mientras
que el mRNA del TfR es destruido por las ribonucleasas.
Metabolismo del Hierro

• ¿Para qué hablar de metabolismo?
• ¿Me sirve para mi práctica clínica?
Probablemente, a lo largo de todo este recorrido, se habrán hecho dos

preguntas: ¿Para qué hablar del metabolismo del Hierro?, y, ¿Tendrá esto
alguna aplicación en la práctica clínica? Comprendiendo los mecanismos
fisiológicos del ingreso del hierro al cuerpo no podremos ignorar, los límites
que imponga el intestino al ingreso del hierro terapéutico por vía oral.
FISIOLOGÍA Y TERAPÉUTICA 1
Absorbemos:
• 10 % del hierro de la dieta: 1 a 2 mg/día
• Hierro terapéutico: hasta 5 mg/día
Terapéutica:
• ¿Comer lentejas… solucionará algo?
• ¿Aumentar 2 a 3 comprimidos/día… será más efectivo?
Si solo absorbemos 1 a 2 mg de hierro por día y en condiciones de carencia

la absorción se puede incrementar hasta 5 mg por día ¿tendría algún sentido
intentar reponer los depósitos perdidos solo incrementando la cantidad de
alimentos de la dieta? No estamos hablando del aporte diario necesario,
estamos hablando de cómo reponer los 1000 mg de depósito perdidos
cuando está instalada la deficiencia de hierro. Si un paciente requiere reponer
1000 mg perdidos de su depósito y solo absorberá 5 mg de hierro por día,
le llevará 200 días reponerlos. Lo mismo sucede cuando pensamos que
aumentar el número de comprimidos de hierro por día, aumentará la cantidad
que el paciente absorberá, acelerando la respuesta. Eso no es factible.
En condiciones de normalidad:
• Hierro vía oral ingresará según las leyes de la absorción intestinal (tomará tiempo)
• Hierro endovenoso ingresa sí o sí.
• No se perderán más (a menos que persista una causa)

En condiciones de normalidad el hierro vía oral ingresará según las leyes de

la absorción intestinal y tomará su tiempo; el hierro endovenoso ingresará
indefectiblemente. Y si se indica en exceso, el cuerpo no lo podrá excretar.
Ninguno se perderá, a menos que persista una causa.
• 1 m• sangre = 0,5 mg de hierro
- Hemorragia de 1 litro = 500 mg de hierro
• 1 mL GRS = 1 mg de hierro
- Transfusión 1 U GRS = 200 mg de hierro
Un mililitro de sangre contiene 0,5 mg de hierro. Por ello la hemorragia de un

litro de sangre nos hará perder 500 mg de hierro. Un mililitro de Glóbulos Rojos
Sedimentados contiene 1 mg de hierro por lo tanto cuando transfundimos una
unidad de Glóbulos Rojos Sedimentados estamos aportándole al paciente
200 mg de hierro. Conocer esto nos puede permitir calcular el hierro perdido
en una hemorragia y calcular cuánto reponemos cuando transfundimos.
En condiciones de pérdidas:
• Si perdí todo el depósito de hierro:

- ¿Cuánto hierro perdí?
- ¿Cuánto debo reponer?
• Si perdí la mitad de la masa eritrocitaria que circula:

- ¿Cuánto hierro perdí?
- ¿Cuánto debo reponer?
A la hora de entender cuánto hierro perdió un paciente cuando tiene una

deficiencia absoluta de hierro, y por lo tanto cuánto hierro se le deberá reponer,
o preguntarnos cuánto hierro perdió un paciente que presenta la mitad de la
masa eritrocitaria, por ejemplo, una anemia con 6 ó 7 g de Hemoglobina, los
conceptos que hemos estudiado, seguramente vendrán en nuestra ayuda.
DISTRIBUCIÓN DEL HIERRO EN EL ORGANISMO
Masa eritrocitaria 2000 mg
Médula ósea 1000 mg
Hígado 1000 mg
Transporte 3 mg
Metabolismo 100 mg
Mioglobina 300 mg
Regresemos al excelente cuadro de Nancy Andrews. Si recordamos los 1000

mg de hierro que contiene la médula ósea, nos hará entender inmediatamente
que una persona que tiene deficiencia de hierro, no tiene hierro disponible para
la eritropoyesis, por lo tanto, no tiene ferritina ni en sus eritroblastos ni en los
macrófagos. Y lo tendremos presente a la hora de reponer terapéuticamente
el hierro medular.
Si durante una hemorragia se pierde la mitad de la volemia, entenderemos
que el paciente perdió la mitad de su masa eritrocitaria y tendrá la mitad de
la hemoglobina en circulación. Si ya aprendimos que la masa eritrocitaria
contiene 2000 mg de hierro, deberemos reponer 1000 mg, para llevar la
hemoglobina a la normalidad.
• Conocer la distribución del hierro en el organismo.
• Comprender los procesos de absorción, transporte, utilización y almacenamiento del hierro, y los meca-
nismos de su regulación.
• Relacionar la fisiología con la terapéutica.
Al comenzar esta actividad nos propusimos conocer la distribución del

hierro en el organismo y comprender sus procesos de absorción, transporte,
utilización y almacenamiento, y entender los mecanismos que los regulan.
Comprendiendo la fisiología y el metabolismo del hierro podremos entender
la fisiopatología en la deficiencia y en la sobrecarga. Y comprender la
fisiopatología es la única manera de optimizar la terapéutica. De allí la
importancia de actualizar nuestros conocimientos en un área que ha tenido un
amplio desarrollo en los últimos 20 años.
DIAGNÓSTICO DE LA
DEFICIENCIA DE HIERRO Y
DE LA ANEMIA POR
DEFICIENCIA DE HIERRO
Al finalizar esta actividad Ud. podrá ser capaz de rea- • Conocer las herramientas diagnósticas para eva-
lizar lo siguiente: luar la deficiencia de hierro y la anemia por defi-
ciencia de hierro.
• Comprender el concepto de anemia y diferen-
ciarlo de deficiencia de hierro. • Entender la importancia de tratar la deficiencia de
hierro, como paso previo para evitar la aparición
de anemia, y encontrar precozmente la causa.
ANEMIA
Disminución de la masa total de hematíes (no de la cantidad)
48%
36%
30%
25%
Normal Anemia Anemia Anemia

Definimos anemia como la disminución de la masa eritrocitaria de una

persona. Es decir, si reuniéramos en un solo volumen todos los glóbulos rojos
que circulan, ese volumen de eritrocitos siempre está disminuido cuando hay
anemia, sea cual sea la causa. Y en ese volumen se encuentra la hemoglobina,
quien representa la capacidad de transporte de oxígeno, y cuya medida en el
laboratorio refleja la disminución de la masa eritrocitaria y la reducción de la
capacidad funcional en la anemia.
Hb < 13 g/dl
Nutritional anaemias. Report of a WHO scientific group.
World Health Organization Technical Report Series. 1968;405:5-37
Según criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), definimos

anemia en el varón, cuando tenemos una hemoglobina menor a 13 gramos
por decilitro.
Hb < 12 g/dl
Nutritional anaemias. Report of a WHO scientific group.
World Health Organization Technical Report Series. 1968;405:5-37
En la mujer, no embarazada, definimos anemia cuando tenemos una

Hemoglobina menor a 12 gramos por decilitro.
Hb < 11 g/dl en los tres trimestres

DeMaeyer EM, Dallman P, Gurney JM, Hallberg L.
Preventing and controlling iron deficient anemia through primary health care.
WHO World Health Organization, Geneva,1989.
Hb < 11g en 1º y 3º trimestre

Hb < 10,5 g en 2º trimestre
Centers for Disease Control (CDC). CDC criteria for anemia in children and childbearing-aged women.
MMWR Moor Mortal Wkly Rep. 1989;38(22):400-404
En la mujer embarazada se define anemia, cuando la hemoglobina es

menor a 11 gramos por decilitro en los tres trimestres de gestación, según la
Organización Mundial de la Salud y esto es debido a la hemodilución existente
en el embarazo. El Centro de Control de Enfermedades de Estados Unidos,
en cambio, define anemia en la mujer embarazada como una Hemoglobina
menor a 11 gramos en el 1º y 3º trimestre, y con una hemoglobina menor a
10,5 gramos en el 2º trimestre.
Disminución de la masa total de hematíes (no de la cantidad)
48%
36%
30%
25%
Normal Anemia Anemia Anemia

Vemos entonces que siempre que exista anemia, la masa eritrocitaria total
de una persona estará disminuida y la cifra de hemoglobina acompañará
esa disminución. La cifra de laboratorio que representa el concepto de
volumen de la masa eritrocitaria es el Hematocrito, y por ello siempre las
cifras de Hemoglobina y Hematocrito van de la mano, por así decirlo. Ambas
disminuyen o aumentan juntas.
GR: 4.000.000 GR: 6.500.000 GR: 3.000.000

Hto: 35 % Hto: 35 % Hto: 35 %
Hb: 10,50 g/dl Hb: 10,50 g/dl Hb: 10,50 g/dl
Vives Corrons, J.L. (1988) Introducción al estudio de la anemia. Métodos generales de diagnóstico y tratamiento. En J. Sans-Sabrafen. (2º
Ed) Hematología Clínica (pp.164-176). Barcelona. España. Ediciones Doyma S.A.
No sucede lo mismo con la cifra de los glóbulos rojos. Ya que existen

anemias con un número de glóbulos rojos normales, anemias con un número
disminuido o incluso aumentado. Hoy sabemos que una masa eritrocitaria
disminuida puede contener diferente cantidad de hematíes, según sea el
volumen de cada uno de ellos. Por eso tendremos para un mismo volumen de
masa eritrocitaria o Hematocrito, diferente cantidad de hematíes. Vemos en el
ejemplo, tres cajas a las cuales podemos llenar con pelotas de tenis, de golf o
de fútbol. Evidentemente, aunque las tres cajas tengan la misma capacidad, al
llenarlas con pelotas que tienen diferentes volúmenes, la cantidad que cabe
en cada una de ellas será diferente. Por eso, la cantidad de hematíes no define
anemia.
ÍNDICES ERITROCITARIOS
• Relacionan:
- Hematocrito.
- Número de hematíes.
- Hemoglobina.
• Orientación diagnóstica de las anemias.
• Reflejan la eritropoyesis de 2 a 3 meses previos.
De la relación entre estas tres medidas de laboratorio, número de hematíes,

el hematocrito y la hemoglobina, surgen los Índices Eritrocitarios, que
nos permiten pensar las anemias relacionándolas con su causa. De allí su
importancia ya que nos ordenan en la presunción diagnóstica, sin embargo,
son marcadores tardíos ya que reflejan la eritropoyesis de 90 a 120 días previos
que es el tiempo de vida de los hematíes. Por lo tanto, los hematíes de la masa
eritrocitaria de un paciente hoy tendrán hematíes formados anteriormente y
los índices no reflejarán lo que pasa exactamente hoy. Pero sí reflejarán la
eritropoyesis de meses previos.
Volumen Corpuscular Medio VCM

Valor medio del volumen de cada hematíe.
El primer Índice eritrocitario es el Volumen Corpuscular Medio, y representa

el volumen que ocupa en el espacio un hematíe promedio. Hoy los
autoanalizadores miden el volumen de cada hematíe que cuentan, los suman
y promedian, dándonos el valor del Volumen Corpuscular Medio.
Normocitosis
VCM 85 a 95 fL
Ese valor define Normocitosis, es decir los hematíes que tengan un volumen
comprendido entre 85 y 95 femtolitros, serán normocitos. Y la Anemia cuyos
hematíes lo sean, serán clasificadas como Normocíticas.
• Microcitosis: VCM < 80 fl
• Macrocitosis: VCM > 100 fl
• Megalocitosis: VCM > 120 fl
Microcitosis se define con valores menores a 80 femtolitros, macrocitosis con

valores mayores a 100 femtolitros y megalocitosis con cifras mayores a 120.
GR: 4.000.000 GR: 6.500.000 GR: 3.000.000

Hto: 35 % Hto: 35 % Hto: 35 %
Hb: 10,50 g/dl Hb: 10,50 g/dl Hb: 10,50 g/dl
VCM 87 fl VCM 67 fl VCM 116 fl
Vives Corrons, J.L. (1988) Introducción al estudio de la anemia. Métodos generales de diagnóstico y tratamiento. En J. Sans-Sabrafen. (2º
Ed) Hematología Clínica (pp.164-176). Barcelona. España. Ediciones Doyma S.A.
Por ello entonces, para un mismo valor de hematocrito y hemoglobina, como

lo vemos en estos tres ejemplos, la anemia será normocítica, microcítica o
macrocítica, según el volumen corpuscular medio o VCM, por sus siglas.
Hemoglobina Corpuscular Media - HCM

Valor medio del contenido en peso de hemoglobina que existe en cada hematíe.
Otro índice eritrocitario es la Hemoglobina Corpuscular Media o HCM por sus

siglas, que mide el peso de hemoglobina contenido en un hematíe promedio,
expresándolo en picogramos.
• Normocromía: HCM 27 a 32 pg
• Hipocromía: HCM < 27 pg
• Hipercromía: HCM > 32 pg
Y así define Normocromía con valores entre 27 a 32 picogramos, e hipocromía

o hipercromía, con valores menores a 27 o mayores a 32 picogramos,
respectivamente.
Concentración Corpuscular Media de Hemoglobina

30 a 35 g/dl
También define Normocromía, Hipocromía ó Hipercromía.
La Concentración Corpuscular Media de Hemoglobina, es otro índice que

calculan los autoanalizadores, y que también define normocromía, hipocromía
o hipercromía, pero la misma debe ser muy intensa para que este índice la
refleje. Por ello se definen estos parámetros con la Hemoglobina Corpuscular
Media.
• Marcadores de eritropoyesis ferropénica.
• Lentos en aparecer.
• No diferencian entre:
- Ferropenia.
- Anemia de Procesos Crónicos.
Cerrando el concepto, los índices eritrocitarios son marcadores de

eritropoyesis ferropénica, pero son lentos en aparecer y no diferencian entre
depósitos ausentes de hierro o ferropenia absoluta y ferropenia funcional que
implica tener depósitos, pero no disponibles para la eritropoyesis.
VCM
Clasificación Morfológica
• Anemias Microcíticas:
- Ferropenia.
- Talasemia.
- Anemia de los Procesos Crónicos (30%)
• Anemias Normocíticas:
- Insufic+iencia Medular.
- Hemorrágicas (¡sin ferropenia!)
- Hemolíticas Adquiridas.
- Anemia de los Procesos Crónicos (70%)
• Anemias Macrocíticas:
- Déficit Folatos y/o Vitamina B12.
- Mielodisplasia.
- Hepatopatías crónicas, alcoholismo.
¿Cuál es la aplicación práctica de esto? … La Clasificación Morfológica de

las Anemias, relaciona el Volumen Corpuscular Medio de los hematíes de
un paciente con sus posibles causas. Así, si un paciente tiene una anemia
microcítica tendremos que pensar tres posibles causas: o tiene Ferropenia,
o tiene Talasemia, o tiene una Anemia de Proceso Crónico, entendiendo que
solo una tercera parte de las Anemias de Procesos crónicos son microcíticas,
ya que la mayoría están en el grupo de las Anemias Normocíticas. En cambio,
si la Anemia de mi paciente es normocítica pensaré como causas: Insuficiencia
Medular, Hemorragia (mientras existan depósitos adecuados y disponibles de
hierro, si no se volverán microcíticas), Hemólisis Adquiridas y la mayoría de las
Anemias de los Procesos Crónicos. Finalmente, si la Anemia es Macrocítica
nos hará pensar como causas, el déficit de folato o Vitamina B12, hepatopatías
o Mielodisplasias. De allí la practicidad de esta clasificación, ya que, a partir
del Volumen Corpuscular Medio, índice eritrocitario que siempre tenemos en
el Hemograma, podremos orientarnos en la causa.
HEMOGLOBINA RETICULOCITARIA
• Evaluación en tiempo real de la función de la médula ósea.
• Nuevos autoanalizadores miden:

- Hb Reticulocitaria.
- VCMR.
- HCMR < 27,5 pg en la ferropenia.
• Parámetros TEMPRANOS de la eritropoyesis ferropénica.
• Sí diferencia entre:
- Ferropenia.
Los autoanalizadores de última generación, miden otros índices, que

expresan la Hemoglobina de los reticulocitos, el Volumen Corpuscular y la
Hemoglobina Corpuscular Media de los mismos, con grandes ventajas ya
que nos dan la evaluación de lo que está sucediendo en ese momento en la
médula ósea, convirtiéndose así en detectores tempranos de una eritropoyesis
ferropénica permitiéndonos diferenciar la ferropenia absoluta de la funcional.
Sin embargo, no están presentes en la mayoría de los laboratorios a nuestro
alcance en Latinoamérica.
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
• Hemoglobina.
• Índices eritrocitarios.
• Contenido de Hb de los Reticulocitos.
• Ferremia, Transferrina y su saturación.
• Ferritina sérica.
• Zinc protoporfirina.
• Receptor soluble de transferrina.
• Evaluación de hierro de la Médula Ósea (Tinción de Perls)
Lo mismo ocurre con otros parámetros como la Zinc Protoporfirina o los

receptores solubles de Transferrina que, dado que requieren técnicas más
complejas, no están disponibles al uso habitual, diario, de nuestra realidad.
DEFICIENCIA DE HIERRO
Deficiencia de hierro
La deficiencia de hierro es un concepto que hasta ahora siempre estuvo

ligado, en la educación médica, al concepto de anemia. Tanto es así que dio
lugar a confusiones haciéndonos pensar que siempre que había anemia se
debía iniciar tratamiento con hierro, o por el contrario sería inadecuado dar
hierro si no había anemia.
Depósitos
• ¡Concepto AUSENTE en la cabeza de la mayoría de médicos y pacientes!
• Si no lo pensamos… ¡NO EXISTE!... ¡NO SE REPONE!
Cuando hablamos de deficiencia de hierro nos estamos refiriendo a una

condición médica independiente de la anemia, con implicancias clínicas
distintas. La anemia por deficiencia de hierro y la deficiencia de hierro se han
usado erróneamente como términos intercambiables y se han percibido solo
como un desorden nutricional común en todo el mundo.
Deficiencia Absoluta de Hierro

“Agotamiento de las reservas de hierro y signos de un suministro limitado de hierro a los tejidos”
Definiremos entonces a la ferropenia o deficiencia de hierro, como el

agotamiento de las reservas de hierro y, por consiguiente, su consecuencia, la
aparición de signos de un suministro limitado de hierro a los tejidos.
Deficiencia de Hierro
¿CONCEPTO PARA LA TERAPÉUTICA?
Depósito = Reserva = Cuenta del banco
¡VULNERABILIDAD!
Comprendiendo esto, surge una consecuencia inevitable para la terapéutica,

y es la necesidad de reponer dicha reserva cuando se encuentre en déficit, ya
que de lo contrario habrá sufrimiento tisular. Esta vulnerabilidad es la misma
que sentimos cuando se ha agotado el dinero de nuestra cuenta bancaria. Eso
tendrá serias consecuencias.
Implicancias del Déficit de Hierro

• Retraso en la maduración.
• Función inmune.
• Termorregulación.
• Metabolismo energético.
• Rendimiento en el trabajo y ejercicio.
• Neurobiología.
• Embarazo.
Beard JL. Iron biology in immune function, muscle metabolism and neuronal functioning. J Nutr. 2001;131:568S–80.
Si miramos con atención este listado, veremos que no estamos hablando de

anemia ni de disminución de oxigenación tisular, todos conceptos ligados a la
hemoglobina y su disminución.
Por el contrario, nos referimos a las consecuencias del déficit celular de hierro.
Esto impactará en todas las células del organismo, ya que cerca de 200 enzimas
celulares del metabolismo contienen hierro. Por ello, su déficit comprometerá
el desarrollo fetal, la función del sistema inmunitario, la termorregulación, la
capacidad de trabajo y resistencia por verse afectado el metabolismo tanto
del músculo esquelético como del cardíaco, el desarrollo mental y motor de
lactantes, niños y adolescentes, y los procesos que ocurren en el embarazo
pertinentes tanto a la madre como al feto, con partos prematuros, recién
nacidos de bajo peso o bajo peso para edad gestacional, y limitaciones para
reponer las pérdidas fisiológicas de hierro que ocurren en el parto, post parto
y la lactancia.
Deficiencia de Hierro
Agotamiento de los depósitos medulares de hierro
1000 mg
500 mg
300 mg
100 mg
Ferritina 60-300 ng/ml Ferritina 50 ng/ml Ferritina 30 ng/ml Ferritina 10 ng/ml
El contenido de hierro de la médula ósea, disponible para la eritropoyesis,

comprende alrededor de 1000 mg de hierro. 600 mg aproximadamente se
encuentran en los macrófagos, principalmente como ferritina, depósito soluble
y accesible, o como hemosiderina, depósito insoluble y menos accesible.
El resto está en los sideroblastos. Solo el 30 a 40 % de los eritroblastos son
sideroblastos, es decir eritroblastos que contienen hierro en su citoplasma. Si
hubiera una situación en el organismo que generará una pérdida de sangre
oculta, pensemos en una paciente de sexo femenino con cáncer de colon, aún
no diagnosticado, dicha pérdida constante irá progresivamente disminuyendo
el hierro existente en la médula ósea hasta agotarlo.
Deficiencia de Hierro sin Anemia
48%
45% 42%
25%
VCM 95-85 fL VCM 84 fL VCM 82 fL VCM 80 fL
Ferritina 60-300 ng Ferritina 50 ng Ferritina 25 ng Ferritina 10 ng

1000 mg
48%
45% 42%
Metabolismo del hierro y diagnóstico de deficiencia25%de hierro y anemia 49
VCM 95-85 fL VCM 84 fL VCM 82 fL VCM 80 fL
Ferritina 60-300 ng Ferritina 50 ng Ferritina 25 ng Ferritina 10 ng

1000 mg
500 mg
250 mg
100 mg
Esto dará como resultado la pérdida progresiva de todo el depósito de hierro,

es decir se instalará en el organismo deficiencia de hierro o ferropenia, ya que
los depósitos de hierro se irán utilizando para reponer la hemoglobina que
se va perdiendo y esta no disminuirá hasta tanto no se haya agotado todo el
hierro contenido en los macrófagos.
Citando nuevamente el ejemplo de la cuenta bancaria, el banco pagará todos
los cheques emitidos mientras haya dinero en la cuenta. El primer cheque sin
fondos aparecerá luego de haberse agotado el todo dinero.
Anemia por Deficiencia de Hierro
35%
25%
20%
15%
VCM 79 fL VCM 70 fL VCM 65 fL VCM 59 fL
Ferritina 9 ng Ferritina 7 ng Ferritina 5 ng Ferritina 1,1 ng

35%
50 Metabolismo del hierro y diagnóstico

25% de deficiencia de hierro y anemia
20%
15%
VCM 79 fL VCM 70 fL VCM 65 fL VCM 59 fL
Ferritina 9 ng Ferritina 7 ng Ferritina 5 ng Ferritina 1,1 ng
Recién entonces aparecerá la anemia. Por ello decimos que la hemoglobina es

un marcador tardío de la deficiencia de hierro pues disminuirá recién cuando
ya se hayan agotado todos los depósitos.
Si la pérdida de sangre continúa el hierro que se pierda será el hierro de la
masa eritrocitaria el cual no podrá reponerse porque ya no hay depósitos y
progresivamente se irá intensificando la anemia.
Deficiencia de Hierro sin Anemia Anemia por Deficiencia de Hierro
48%
45% 42%
40%
35%
25%
20%
15%
VCM 95-85 fL VCM 84 fL VCM 82 fL VCM 80 fL VCM 79 fL VCM 70 fL VCM 65 fL VCM 59 fL
Ferritina 60-300 ng Ferritina 50 ng Ferritina 25 ng Ferritina 10 ng Ferritina 9 ng Ferritina 7 ng Ferritina 5 ng Ferritina 1,1 ng
1000 mg
500 mg
250 mg
Entonces en orden cronológico, la hemoglobina disminuirá mucho después

de que se haya instalado primero un déficit parcial y luego absoluto de hierro
corporal. Si en nuestra paciente la causa de la deficiencia de hierro es un
cáncer de colon oculto, cuanto más precoz pudiéramos hacer el diagnóstico,
podríamos ofrecerle mejores opciones terapéuticas. Esto lo lograríamos si
entendemos que la deficiencia de hierro es una entidad clínica en sí misma
independiente de la anemia y que requiere ser investigada precozmente y
tratada. Esto llevaría a un diagnóstico temprano de la neoplasia al sospecharla
por la deficiencia de hierro.
Anemia por Deficiencia de Hierro
Hemoglobina:
• Define anemia.
• Pobre indicador de la deficiencia de hierro.
• Es el último parámetro que se altera en la ferropenia.
• Significa deficiencia avanzada de hierro.
Por todo lo explicado, si miramos con los dos ojos en vez de hacerlo con uno
solo, como estuvimos haciendo hasta ahora, si bien la hemoglobina define
anemia, es un pobre indicador de deficiencia de hierro, y es el último parámetro
que se altera en la misma, por lo que cuando disminuye, los depósitos de
hierro ya se perdieron mucho antes en el tiempo y las consecuencias de dicha
carencia ya están instaladas en el paciente.
Anemia sin Deficiencia de Hierro

¡• No toda anemia es ferropénica!
• ¡Anemias con depósitos de hierro conservados o en exceso!
Pero recordemos que no toda anemia es ferropénica, aunque esta sea la causa
más prevalente en el mundo. También hay anemias con depósitos normales o
incluso, aumentados de hierro.
35%
25%
20%
15%
100% 100% 100% 100%
Anemias Arregenerativas Anemias Regenerativas

(Insuficiente producción) (Aumento en la destrucción o pérdida)
Fallo en Stem-Cell: Hemorragia.

• Anemia Aplásica.
Hemólisis:
• Anemia en Leucemia y Síndromes Mielodisplásicos.
• Anemia en la invasión por tumores sólidos. • Hereditarias:
• Anemia en Enfermedades por Depósito isosomal. - Defectos en la membrana.
• Anemia en Mielofibrosis. - Defectos de la globina.
- Defectos en la enzimas.
Fallo en Células progenitoras:
• Adquiridas:
• Aplasia pura de glóbulos rojos. - Macroangiopáticas (traumática)
• Fallo en la función renal. - Microangiopáticas.
• Enfermedades crónicas. - Autoinmunes.
• Enfermedades endócrinas. - Hiperesplenismo.
- Hemorragia aguda.
Fallo en Célula precursora:
• Anemia Megaloblástica.
• Anemia Ferropénica.
Si observamos la Clasificación Fisiopatológica de las Anemias, observaremos

que, de todas las diferentes causas de anemia, sólo una es por déficit de
hierro.
No solucionaríamos nada tratando con hierro las aplasias medulares, ni

las mielodisplasias, ni las metástasis medulares, ni las enfermedades por
depósito lisosomal, ni la anemia megaloblástica. Tampoco sería de utilidad en
las Esferocitosis Hereditarias, los Síndromes Talasémicos, las Enzimopatías, o
las anemias hemolíticas extravasculares. Salvo que por otra causa apareciera
además un déficit asociado de hierro.
Allí sí, la anemia también tiene como causa la deficiencia de hierro y
deberíamos tratarla.
Por ejemplo, si tuviéramos una paciente con diagnóstico de Beta Talasemia
Menor y sangrado menstrual abundante, en ella además de su anemia
hereditaria se podría asociar una deficiencia de hierro por la pérdida excesiva
de sangre.
OMS - DEFICIENCIA DE HIERRO

Población mundial 7.500 millones de personas
30 % Anemia
2.250 millones
Deficiencia de hierro 1.125 millones

World Health Organization. Micronutrient deficiencies [Internet]. (cited 2014 jun 15) Available from: http://www.who.int/nutrition/topics/ida/
en /files/539/en.html
Pasricha S-R, Drakesmith H, Black J, Hipgrave D, Biggs BA. Control of iron deficiency anemia in low- and middle-income countries. Blood
2013;121:2607–17.
Según estadísticas de la Organización Mundial de la Salud, el 30% de la

población mundial tiene anemia, y la mitad es por deficiencia de hierro. Es
decir, en la actualidad más de dos mil millones de personas en el mundo
tienen anemia y en la mitad de ellas la causa es la deficiencia de hierro.
1.125 millones de personas con Anemia por Déficit de Hierro.
La pregunta es... Tenemos los conocimientos para entender la fisiopatología,

tenemos las herramientas diagnósticas, tenemos recursos terapéuticos
para tratar la anemia, la deficiencia de hierro y las causas que las producen.
Entonces... ¿por qué mil millones de personas tienen alterada su calidad de
vida, su rendimiento laboral, y sufren las consecuencias de la falta de hierro
en su desarrollo, su sistema inmune, su función cardíaca, su rendimiento
ante el ejercicio o su desarrollo cognitivo? ¿Por qué hay consecuencias
socioeconómicas por menor rendimiento en el trabajo, ausentismo y se pagan
costos innecesarios en salud?
EDUCACIÓN MÉDICA
APLICACIÓN EN LA PRÁCTICA CLÍNICA
Entre las muchas respuestas posibles, una de ellas es la Educación Médica.

Existen muchos estudios desde los últimos 20 años en el tema, conceptos
nuevos y recursos nuevos, que aún no han sido trasladados a la práctica clínica.
Prevalencia
• Países con desnutrición crónica:
- 50 a 80% de anemia por deficiencia de hierro.
• Países con nutrición normal:
- 20% deficiencia de hierro sin anemia.

Milman N. Anemia-still a major health problema in many parts of the world! Ann Hematol. 2011;90(4): 369-377
La prevalencia de anemia por deficiencia de hierro es del 50 al 80 % en países

con problemas de desnutrición crónica. Pero no es privativa de ellos.
En aquellos con estados de nutrición normal el 20 % de la población tiene
deficiencia de hierro sin anemia.
Proteínas del Diagnóstico

• ¿Qué mide lo que medimos?
- Ferremia: 50 a 150 µg/dl
• Mide el hierro que circula en plasma:

- Absorción intestinal.
- Hemólisis fisiológica.
- Hígado.
A los fines de identificar las herramientas diagnósticas, disponemos en el

laboratorio de diferentes parámetros para identificar la deficiencia de hierro.
La Ferremia, mide el hierro que circula en plasma, y lo hace unido a su proteína
de transporte que es la Transferrina. El hierro que medimos cuando hablamos
de Ferremia o Sideremia, proviene de la absorción intestinal del hierro de
los alimentos (por lo que se modificará con la ingesta de hierro terapéutico).
También medimos al medir la Ferremia el hierro que proviene de la hemólisis
fisiológica y de la movilización de los depósitos hepáticos. El valor de la
Ferremia es de 50 a 150 microgramos por decilitro.
Ferremia
• Se afecta por numerosos factores:
- Requiere ayuno estricto.
- Variación diurna.
- Hierro terapéutico.
• Disminuye (< 50 µg/dl) en la

- Ferropenia.
Requiere que la muestra sea extraída en ayuno estricto, a primera hora

de la mañana, y alejada de tratamientos con hierro, ya sea por vía oral o
endovenosa. Estará disminuida en la anemia ferropénica, pero también en la
anemia inflamatoria.
Proteínas del Diagnóstico

• ¿Qué mide lo que medimos?
- Transferrina: 250 a 350 µg/dl
* Capacidad de transporte.
- % de Saturación: 28 a 35%
* % de transferrina unida a hierro.
La transferrina es la proteína de transporte. Su valor es de 250 a 350

microgramos por decilitro, pero cobra fundamental importancia su porcentaje
de saturación. No toda la transferrina que circula está unida a hierro. Sólo
la tercera parte lo está. Dicho porcentaje de saturación refleja el verdadero
hierro disponible para ser utilizado, de allí su importancia.
Transferrina: % de saturación (TSAT)

30 µg/dl x 100
= 7,5%
400 µg/dl
% de saturación en ferropenia
Ferremia x 100
Transferrina 120 µg/dl x 100

= 30%
400 µg/dl
% de saturación erróneo por
ingesta de hierro terapéutico
El porcentaje de saturación es una cuenta que se obtiene de dividir la ferremia

por el valor de transferrina y multiplicarlo por 100. Si el valor de la ferremia no
es fidedigno, por haberse extraído la muestra con el paciente bajo tratamiento
con hierro, dicho porcentaje de saturación no será real y nos llevará a una
conclusión falsa.
Transferrina
• Refleja el compartimiento de transporte.
• Ferropenia:
- Transferrina > 350 µg/dl
- % de Saturación < 20%
• En la inflamación:
- Transferrina < 250 µg/dl
- % de saturación < 20%
Resumiendo, la transferrina refleja el compartimiento de transporte, aumenta

en la ferropenia, disminuyendo su porcentaje de saturación a menos del
20%. Disminuye en las anemias inflamatorias y en la desnutrición. En las
anemias inflamatorias disminuye también su % de saturación. Es decir que la
disminución de la saturación de transferrina implica hierro NO DISPONIBLE
para la eritropoyesis, ya sea porque no hay (ferropenia absoluta) o porque hay,
pero está bloqueado (ferropenia funcional).
Ferritina
• Refleja los depósitos de hierro en una correla-

ción 1/10
• 1 ng/mL = 8 a 10 mg de hierro de depósito.

Núcleo
de Fe+++
• Deriva de la ferritina tisular:
- Ferritina < 30 ng/mL
• 100 % específica para deficiencia absoluta de

hierro.
Lopez A, Cacoub P, Macdougall IC, Peyrin-Biroulet L. Iron deficiency anaemia. Lancet. 2016; 387: 907-916
La proteína que nos permite inferir los depósitos medulares de hierro es la

Ferritina. Es sintetizada por el hígado como Apoferritina, proteína no unida
a hierro, y cuando se une a él presenta una conformación molecular que
espacialmente es un dodecaedro, figura geométrica de doce caras que
encierra un núcleo de 4500 átomos de hierro. La cubierta proteica presenta
poros por donde entran y salen los átomos de hierro. Refleja los depósitos
medulares de hierro disponibles para la eritropoyesis en una correlación
aproximada de 1 en 10 y la ferritina que circula deriva de la ferritina tisular.
Todas las células del cuerpo la contienen en su citoplasma y es una forma
de depósito de hierro soluble y de fácil acceso. Se encuentra en mayores
cantidades en los macrófagos de la médula ósea, también en los de hígado
y bazo, y cuando pierde la cubierta proteica por lisis lisosomal, queda el
núcleo de hierro y se transforma en hemosiderina, forma de depósito menos
accesible y no soluble.
Hierro en Médula Ósea (Tinción de Perls)

• Gold Standard para la valoración del hierro corporal.
• Medición cualitativa.
• Permite observar el hierro en los macrófagos y el pasaje a los eritroblastos.
Visualizar dichos depósitos de hierro medular se logra mediante la Tinción

de Perls de extendidos de médula ósea. Esta técnica es el gold standard
que permite una apreciación cualitativa: hay hierro o no, está aumentado
o disminuido, y además permite valorar el pasaje a los eritroblastos, ya
que podemos observar los sideroblastos o eritroblastos con hierro en su
citoplasma.
A menor aumento al microscopio óptico, se puede observar en los grumos

medulares la presencia o ausencia de hierro macrofágico, y con mayor detalle
y objetivo de inmersión, podremos cuantificar qué porcentaje de eritroblastos
son sideroblastos. Normalmente un 30 a 40 % de ellos lo son. Esto significa
que encontraremos entre 3 y 4 gránulos teñidos de color azul verdoso en el
citoplasma, por lo que se define deficiencia de hierro cuando hay ausencia
de macrófagos conteniendo hierro y menos del 10 % de los eritroblastos son
sideroblastos.
• Gold Standard para la valoración del hierro corporal.

• Medición cualitativa.
• Permite observar el hierro en los macrófagos y el pasaje a los eritroblastos.
• Requiere punción aspirativa de médula ósea (método invasivo, doloroso, costoso)
• Debe obtenerse buen material para una correcta observación.
Sin embargo, requiere realizar una punción aspirativa de médula ósea, método
invasivo, doloroso y de mayor costo. Otra desventaja es que debe obtenerse
buen material, esto es grumos medulares en una extensión fina, para poder
teñir y visualizar en detalle macrófagos y sideroblastos, por lo que a veces el
material obtenido puede no ser óptimo.
Ferritina
Estudios que correlacionaron la ferritina sérica con el hierro teñido en médula ósea indicaron
• < 12 ng/ml tiene sólo 25 % de sensibilidad para detectar deficiencia de hierro
• Ferritina < 30 ng/mL tiene
- 92 % de sensibilidad
- 98 % de especificidad para diagnosticar deficiencia de hierro
• En ausencia de comorbilidad activa Ferritina 100-300 ng/ml indica depósitos adecuados de hierro
Mast AE, Blinder MA, Gronowski AM, Chumley C, Scott MG. Clinical utility of the soluble transferrin receptor and comparison with serum ferritin in several popula-
tions. Clin Chem. 1998;44(1):45-51.
Guyatt GH, Oxman AD, Ali M, Willan A, McIlroy W, Patterson C. Laboratory diagnosis of iron-deficiency anemia: an overview. J Gen Intern Med. 1992;7(2):145-153
Lopez A, Cacoub P, Macdougall IC, Peyrin-Biroulet L. Iron deficiency anaemia. Lancet. 2016; 387: 907-916
Se han realizado estudios que correlacionaron la ferritina sérica con el hierro

teñido en médula ósea que indicaron que menos de 12 nanogramos por
mililitro tiene sólo 25 % de sensibilidad para detectar deficiencia de hierro, y
una Ferritina menor a 30 nanogramos por mililitro tiene 92 % de sensibilidad
y 98 % de especificidad para diagnosticar deficiencia de hierro. En ausencia
de comorbilidad activa, es decir de cualquier proceso que implique una
condición inflamatoria, una Ferritina entre 100 y 300 nanogramos por mililitro
indica depósitos adecuados de hierro.
Pérdida
(sangrado)
• Ferropenia Absoluta
Menor aporte
(dieta, absorción)
• Ferritina < 30 ng/ml (µg/L) Mayor demanda

(embarazo, niñez)
Peyrin-Biroulet L, Williet N, Cacoub P. Guidelines on the diagnosis and treatment of iron deficiency across indications: a systematic review.
2015 Am J Clin Nutr doi: 10.3945/ajcn.114.103366
Tenemos que considerar que la ferritina es un marcador que nos REFLEJA lo

que ocurre con el hierro de depósito. No estamos midiendo directamente el
mismo en la médula ósea. Por ello aún existe discusión de expertos en las
diferentes áreas de la medicina, para definir ese punto de corte. Al día de hoy
podemos afirmar que un valor de ferritina menor a 30 nanogramos por mililitro
o microgramos por litro, define deficiencia absoluta de hierro.
No nos ocuparemos aquí y sólo mencionaremos las causas que pueden
provocar ferropenia absoluta, y podemos clasificarlas en tres grandes grupos:
pérdidas de sangre (ginecológicas o digestivas en su mayoría); disminución
del ingreso de hierro al organismo por dietas insuficientes o mala absorción
intestinal; o mayor demanda, como en las situaciones fisiológicas de niñez,
adolescencia, embarazo y lactancia.
• Refleja los depósitos de hierro.

• Define ferropenia o sobrecarga.
• Confunde en la Anemia de Procesos Crónicos.
Podemos concluir que la ferritina nos refleja el depósito medular disponible

para la eritropoyesis, nos define ferropenia o sobrecarga, pero acá aparece
otro punto a considerar, y es que nos confunde cuando hay en el organismo
una condición inflamatoria.
• Proteínas reactantes de fase aguda o mediadores proinflamatorios:

- Apoferritina.
- Fibrinógeno.
- Proteína C reactiva.
La ferritina es, como proteína en sí misma, un reactante de fase aguda. Es

decir que la apoferritina o ferritina no unida a hierro, será sintetizada por el
hígado ante una condición inflamatoria, al igual que otras proteínas, como el
fibrinógeno o la proteína C reactiva.
Condiciones con ferritina sérica falsamente elevada:

• Infección.
• Autoinmunidad.
• Cáncer.
• Insuficiencia Renal.
• Insuficiencia Cardíaca Crónica.
• Enfermedad Inflamatoria Intestinal.
• Daño hepático.
• Hipertiroidismo.
• Diabetes Mellitus no controlada.
• EPOC
• Obesidad.
• Otras…
Cappellini MD, Comin Colet J, de Francisco A et al. Iron deficiency across chronic inflamatory conditions: International expert opinion on definition, diagnosis,
and management. Am J Hematol. 2017;92:1068-1078. https://doi.org/10.1002/ajh.24820
Por ello, en condiciones de inflamación sistémica, tendremos valores de

ferritina que ya no reflejan en forma directa el depósito de hierro medular.
Infección, autoinmunidad y cáncer, reúnen la mayoría de dichas condiciones,
pero en otras situaciones inflamatorias crónicas, sucede lo mismo, como el
listado que estamos leyendo.
• Ferropenia Absoluta:
- Depósitos ausentes.
- Ferritina.
* < 30 ng/mL (µg/L)
* < 100 ng/mL en condiciones inflamatorias.
Por ello se define el punto de corte para ferropenia absoluta con un valor menor
a 30 nanogramos por mililitro, sin inflamación, y menos de 100 nanogramos
por mililitro en condiciones inflamatorias. Entonces un paciente que curse un
proceso inflamatorio como cualquiera de los que hemos mencionado, por
ejemplo, Insuficiencia Cardíaca crónica, Enfermedad de Crohn, o cáncer y
tiene una ferritina de 80 nanogramos, no tiene NADA de hierro de depósito
para la eritropoyesis, por tener menos de 100 nanogramos de ferritina. Y
requerirá reposición del mismo.
Entender esto es hoy relevante para las especialidades de Nefrología,
Cardiología y Gastroenterología, en las cuales ya disponemos de evidencia
suficiente de la diferente evolución clínica y calidad de vida de los pacientes
con insuficiencia renal, cardíaca o enfermedad inflamatoria intestinal y
deficiencia de hierro con y sin anemia. Lo mismo ocurre para entender estas
situaciones relacionadas al cáncer, o a la autoinmunidad.
• Ferropenia Funcional:
- Depósitos presentes pero no disponibles para la eritropoyesis.
* Secuestro del hierro en los macrófagos.
En condiciones inflamatorias, también puede ocurrir que habiendo depósitos

de hierro estos queden bloqueados en los macrófagos a fin de evitar que las
células tumorales, los agentes infecciosos, virus o bacterias, o la autoinmunidad
lo tengan disponible. Así se instala en el organismo la llamada Anemia de los
Procesos Crónicos o Anemia Inflamatoria, en las cuales el cuerpo bloquea al
“enemigo” el uso del hierro, aún a costa de limitar el hierro disponible para
la eritropoyesis.
* Aumento de los requerimientos: Uso de ERITROPOYETINA
Si bien estamos observando la misma imagen previa, vemos que aquí aparece
otra situación clínica, en la cual también tendremos insuficiente hierro o
ferropenia funcional, es decir hierro presente pero no suficiente cantidad
para la eritropoyesis, y aparece cuando necesitamos estimular la misma con
Eritropoyetina. El uso de Eritropoyetina genera un importante estímulo para
la eritropoyesis que no se acompaña con la suficiente velocidad en que los
macrófagos pueden liberar hierro y cederlo a los eritroblastos. Por ello el
hierro, aunque presente, no será provisto de manera suficiente a la cantidad
de eritroblastos que lo están requiriendo. Y esto puede hacer fracasar el
empleo de Eritropoyetina, si no aportamos hierro en forma concomitante,
para solucionar este déficit funcional, de una manera rápida e inmediata,
como lo permite, por ejemplo, la vía endovenosa.
- Ferritina:
* 100-300 ng/ml + Saturación de Transferrina < 20 %
Resumiendo, Ferropenia Funcional se define como depósitos presentes pero

INSUFICIENTES para la eritropoyesis, situación que se produce en la Anemia
de los Procesos crónicos o Anemia Inflamatoria, y en aquellas condiciones
clínicas que requieren el uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis
como la Eritropoyetina.
Se define con un valor de Ferritina entre 100 y 300 nanogramos y una
saturación de Transferrina menor a 20%. La saturación de Transferrina es la
que nos indica si hay hierro circulante que está siendo trasladado desde los
depósitos para su uso a los eritroblastos y demás células del cuerpo. A modo
de ejemplo, el hierro que lleva la Transferrina es como el dinero que tengo en
mi bolsillo y del cual puedo disponer instantáneamente. Es la transferrina la
que está o no, vehiculizando el hierro. Si su saturación es baja, menos del 20
%, no tendremos suficiente hierro unido a Transferrina, por lo tanto, no habrá
hierro DISPONIBLE.
Hepcidina
Hoy conocemos que la Hepcidina, péptido muy corto sintetizado en el hígado

en condiciones de inflamación, por estímulo principalmente de la Interleukina
6, es la responsable de bloquear la disponibilidad del hierro en condiciones
de inflamación.
Lo hace bloqueando a la Ferroportina, proteína que permite el paso del hierro
al plasma desde el citoplasma del enterocito, o su liberación a circulación,
desde el hepatocito o los macrófagos. Si se bloquea a la Ferroportina, se
bloquea la absorción intestinal de hierro, y el paso de hierro a plasma desde
el hígado o los macrófagos. Es la forma simple y efectiva de evitar que haya
hierro circulante o disponible. Por eso, cae la Ferremia en sangre, la transferrina
disminuye y también disminuye su saturación.
Deficiencia de Hierro o Ferropenia

• Entidad independiente de la anemia:
- Puede haber ferropenia sin anemia y anemia sin ferropenia.
- Ambas no siempre van de la mano, pero ambas deben ser identificadas y tratadas.
• Con impacto en TODOS los tejidos.
• La ferritina es el primer parámetro que se altera en la ferropenia.

Para finalizar, destacaremos entonces que la Deficiencia de Hierro o Ferropenia

es una entidad INDEPENDIENTE de la anemia.
Que puede haber deficiencia de hierro sin que exista anemia y anemias que
no son por falta de hierro, pero ambas deben ser correctamente identificadas
y tratadas.
Recordemos que la deficiencia de hierro tiene impacto en TODOS los tejidos,
dejaremos de pensarla sólo relacionada a los glóbulos rojos.
Y destacamos que la Ferritina es el primer parámetro de laboratorio que se
altera en la ferropenia.
• Ferropenia absoluta implica depósitos ausentes con:

- Ferritina < 30 ng/mL (µg/L) ó
- < 100 ng/ml en inflamación.
• Ferropenia Funcional implica depósitos presentes NO disponibles para la eritropoyesis:

- Con secuestro del hierro en macrófagos.
- Aumento de los requerimientos (ERITROPOYETINA).
* Ferritina 100-300 ng/mL + TSAT <20%
Definimos Ferropenia Absoluta como depósitos ausentes para la eritropoyesis,

con un valor de Ferritina menor a 30 nanogramos por mililitro en ausencia de
condiciones inflamatorias, y con un valor de 100 nanogramos por mililitro en
condiciones de inflamación.
Definimos Ferropenia Funcional como depósitos presentes, pero no
disponibles para la eritropoyesis, en condiciones de inflamación o uso de
eritropoyetina, con un valor de ferritina entre 100 y 300 nanogramos y una
saturación de transferrina menor a 20 %.
¿Impacto en nuestra conducta?

• ¿Qué tratar?
• ¿Porqué tratar?
• ¿Cómo tratar?
Tener claros estos conceptos nos permitirá trasladar lo aprendido a nuestra

práctica clínica, ya que no reconocer la deficiencia de hierro, y no tratarla,
tendrá consecuencias para el paciente en su evolución clínica y calidad de
vida.

Metabolismo del hierro y diagnóstico de deficiencia

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Metabolismo del hierro y diagnóstico de deficiencia

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Módulo

• Relacionar la fisiología con la terapéutica.

En esta primera parte del Módulo, analizaremos la distribución del hierro en

METABOLISMO DEL HIERRO

• Una de sus muchas funciones:

El hierro no es solo vital para la eritropoyesis. Es un nutriente esencial para

Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med.1999;341:1986-1995

El hierro debe unirse a proteínas

Un concepto fundamental para comprender el metabolismo del hierro, es

Catalasas y Peroxidasas Actividad antioxidante

Mieloperoxidasa Actividad pro-oxidante beneficiosa

Prolil-hidroxilasa Respuesta fisiológica a la hipoxia

Citocromos y deshidrogenasas Transporte de e- y producción de energía

Ribonucleótido-reductasa Síntesis de ADN

Hemoglobina y Mioglobina Transporte y almacenamiento de O2

Ejemplos de proteínas unidas a hierro son: las catalasas y peroxidasas que

DISTRIBUCIÓN DEL HIERRO EN EL ORGANISMO

• Hombre adulto tiene 40 a 50 mg de hierro por kg de peso corporal.

Modificado de Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med.1999;341:1986-1995

• Hierro corporal total: 3 a 4 g

• Hombre adulto tiene 40 a 50 mg de hierro por kg de peso corporal

Modificado de Andrews NC. Disorders of iron metabolism.

Observando a la derecha del esquema, la masa eritrocitaria, es decir, todos los

Repasando, el hierro de la masa eritrocitaria representa en promedio 2000 mg de

• Hierro corporal total: 3 a 4 g

Modificado de Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med.1999;341:1986-1995

El hígado, protagonista en el metabolismo corporal, requiere hierro para todas

METABOLISMO DEL HIERRO

La homeostasis del hierro en el cuerpo es un delicado sistema que implica el

• Exceso de hierro es altamente tóxico:

- Daño celular y orgánico.

• Se regula mediante la:

El exceso de hierro en el organismo es altamente tóxico, ya que genera daño

Homeostasis del Hierro

- Dieta completa aporta 12 a 18 mg.

Modificado de Andrews NC. Disorders of iron metabolism.

Una dieta completa y variada, aporta entre 12 y 18 mg de hierro, de los cuales

El sitio de mayor absorción de hierro es el duodeno. El 80% del hierro de la

• HCP 1 Hem Carrier Protein 1

El hierro hemínico es el que se encuentra en la mioglobina del músculo, de la

- 7 a 12 % del hierro de la dieta

El hierro hemínico comprende sólo el 7 a 12% del hierro de la dieta, pero es

- Verduras, hortalizas, legumbres, cereales, grano integral, pan y frutos secos

Por el contrario, el hierro no hemínico, presente en las hortalizas, las verduras

• 90% del hierro de la dieta

Entonces, aunque el hierro no hemínico, constituye el mayor componente del

Factores propios del tracto gastrointestinal:

• El requerimiento de hierro de 2 mg/día queda cubierto con:

• Reponer pérdidas importantes de hierro con la dietano es factible.

En el año 2017, Breymann yAuerbach, demostraron que el requerimiento de

• Duodeno y primera porción del yeyuno.

Ya mencionamos que existen dos vías de absorción diferentes para hierro

• Proteína Transportadora del Hem (HCP1)

El hierro hemínico es soluble y de fácil absorción. Atraviesa la membrana

• Transportador Divalente de metales:

• Citocromo B Duodenal ó Ferrireductasa.

Andrews NC. Disorders of Iron Metabolism. NEJM.1999;341; Vol 26:1986-1995

• El contenido se regula mediante la Absorción.

• Absorbemos el 10% del hierro de la dieta: 1a 2 mg/día

Entonces concluimos que la ABSORCIÓN, regula el contenido de hierro del

• Estamos protegidos contra la sobrecarga…

• ¡Desprotegidos contra la carencia!

Esto implica que estamos, desde la fisiología, protegidos contra la sobrecarga,