7.- SEÑALIZACIÓN CELULAR.

TIPOS DE SEÑALIZACIÓN CÉLULA-CÉLULA.

 Señalización: Mediante célula a célula o mediante moléculas señalizadoras secretadas.

 Integrinas y cadherinas no solo funcionan como moléculas de adhesión celular, sino que también tiene función
señalizadora que se unen a células adyacentes o a la MEC y regulan la proliferación y supervivencia celular.

 Además las células expresan una variedad de receptores de superficie que interaccionan con moléculas
señalizadoras de la superficie de células vecinas. Se suele dividir en tres tipos según la distancia recorrida por la
molécula señalizadora:
- SEÑALIZACIÓN ENDOCRINA: Las moléculas señalizadoras (hormonas) son secretadas por células endocrinas
especializadas y se transportan a través de la circulación, actuando sobre células diana localizadas en lugares
alejados del organismo.
- SEÑALIZACIÓN PARACRINA: Actúan localmente, afectando el comportamiento de células próximas. (Ej:
Neurotransmisores, sinapsis).
- SEÑALIZACIÓN AUTOCRINA: Células responden a señales que producen ellas mismas. (Ej: Linfocitos T que
responden a estimulación antigénica sintetizando un factor de crecimiento que induce su propia proliferación).

HORMONAS ESTEROIDEAS Y SUPERFAMILIA DE RECEPTORES ESTEROIDES.

 Tipo de interacción donde los receptores celulares se relacionan con moléculas señalizadoras pequeñas e
hidrofóbicas que son capaces de difundir a través de la membrana plasmática. Un gran ejemplo de estos son las
hormonas esteroideas.

 TESTOSTERONA, ESTRADIOL, PROGESTERONA (Esteroides sexuales producidos en las gónadas), CORTISOL,

ALDOSTERONA (producidos por la glándula suprarrenal), HORMONA TIROIDEA (Se sintetiza a partir de la
tirosina en la glándula tiroidea), VITAMINA D3 (regula el metabolismo del calcio y el crecimiento del hueso),
ÁCIDO RETINOICO (Sintetizado a partir de la vitamina A).

 Debido a su carácter hidrofóbico pueden entrar a la célula por difusión a través de la membrana plasmática. Este
paso está facilitado por proteínas transportadoras. Dentro de la célula estas moléculas se unen a receptores
intracelulares expresados por las células sensibles a hormonas. Estos receptores son miembros de la
SUPERFAMILIA DE RECEPTORES ESTEROIDES. Los cuales son FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN que contienen
dominios similares implicados en la unión al ligando, en la unión al ADN y en la activación de la transcripción.
La unión al ligando regula su función como activadores o represores de genes diana, por lo que las hormonas
esteroideas y moléculas relacionadas son REGULADORES DIRECTOS DE LA EXPRESIÓN GÉNICA.

 La unión al ligando según los distintos tipos de receptores tiene distintos tipos de consecuencias. Por ejemplo:
- RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDES: Está unido a chaperonas Hsp90 en ausencia de la hormona. La unión del
glucocorticoide induce a un cambio conformacional en el receptor, desplazando la Hsp90 y dando lugar a la
formación de dímeros de receptores que se unen a las secuencias reguladoras del ADN y activan la transcripción
de los genes diana.

Elisa Lara. Medicina, UNCO.

 RECEPTOR DE HORMONA TIROIDEA: En ausencia de la hormona, el receptor de la hormona tiroidea está
asociado a un complejo correpresor y reprime la transcripción de sus genes diana. La unión de la hormona
induce a un cambio conformacional que resulta en la interacción del receptor con coactivadores en lugar de
correpresores, desencadenando la activación transcripcional de genes inducibles por la hormona tiroidea.

Elisa Lara. Medicina, UNCO.

ÓXIDO NÍTRICO Y MONÓXIDO DE CARBONO.

 NO: Molécula señalizadora paracrina fundamental en SN, sistema inmune y sistema circulatorio.
Es capaz de difundir directamente a través de la membrana plasmática de sus células diana. En vez de unirse a
un receptor que regule la transcripción, el NO altera la actividad de enzimas diana intracelulares. Su acción se
restringe a estos efectos locales ya que es extremadamente inestable, con una vida media de unos pocos
segundos.
La principal diana intracelular del NO es la GUANILIL CICLASA. El NO se une al grupo hemo del centro activo de
esta enzima, estimulando la síntesis de un segundo mensajero, el GMPc.
Adicionalmente, el NO puede modificar directamente algunas proteínas diana mediante NITROSILACIÓN DE
RESIDUOS DE CISTEÍNA.
El NO difunde hastas las células vecinas del músculo liso donde activa la guanilil ciclasa resultando la síntesis de
GMPc, que induce la relajación de las células musculares y dilatación de los vasos sanguíneos.

 CO: Funciona como molécula señalizadora en el SN. Actúa como mediador de la vasodilatación, estimulando la
GUANILIL CICLASA.

NEUROTRANSMISORES:

 Llevan las señales entre las neuronas o desde las neuronas a algún otro tipo de célula diana (ej: células
musculares).

 Grupo diverso de moléculas pequeñas hidrofílicas que incluyen: ACETILCOLINA, GLICINA, GLUTAMATO,
DOPAMINA, EPINEFRINA, NOREPINEFRINA, SEROTONINA, HISTAMINA Y GABA.

 La señal de liberación de los neurotransmisores es la llegada de un potencial de acción a un terminal de la

neurona. Una vez liberados, los neurotransmisores difunden a través del espacio sináptico y se unen a los
receptores de la superficie de membrana de la célula diana.

Elisa Lara. Medicina, UNCO.

  Debido a que los neurotransmisores son hidrofílicos, no son capaces de atravesar la membrana plasmática de la
célula diana. Por ello, su mecanismo de acción es mediante a la unión de receptores celulares de superficie.

 Muchos receptores de neurotransmisores son CANALES IÓNICOS

REGULADOS POR LIGANDO, como el receptor de la Ach. El neurotransmisor
que se une a estos receptores induce un cambio conformacional tal que se
abre el canal iónico, lo que permite una variación en el flujo de iones en la
célula diana.

 Otros receptores de neurotransmisores están ACOPLADOS A PROTEÍNAS

G, que acoplan a los receptores a diversas respuestas intracelulares. En este
caso, estas proteínas G actúan regulando los canales iónicos.

HORMONAS PEPTÍDICAS Y FACTORES DE

CRECIMIENTO.

 Moléculas señalizadoras más diversas en

mamíferos.

 Incluye: HORMONAS PEPTÍDICAS

(insulina, glucagón, hormona del
crecimiento, prolactina, etc.),
NEUROPÉPTIDOS (encefalinas,
endorfinas) y FACTORES DE
CRECIMIENTO POLIPEPTÍDICOS (factor
de crecimiento nervioso, factor de crecimiento epidérmico, citocinas, eritropoyetina).

 No pueden atravesar la membrana plasmática de las células diana por lo que actúan mediante la UNIÓN A
RECEPTORES CELULARES DE SUPERFICIE.

 El papel crucial que desempeñan los factores de crecimiento polipeptídicos en el control de la proliferación
celular, hace que a medida que estos se vean afectados, inevitablemente habrá alteraciones en la señalización,
lo que es fuente de diversas enfermedades, incluyendo muchos tipos de cáncer. Por ejemplo, la expresión
alterada del EGF es un factor importante para el desarrollo de distintos cánceres humanos, e inhibidores del
receptor de EGF parecen ser agentes prometedores para el tratamiento del cáncer.

Elisa Lara. Medicina, UNCO.

EICOSANOIDES:
 Lípidos, sintetizados a partir del ácido araquidónico, que ACTÚAN MEDIANTE A LA UNIÓN DE RECEPTORES EN
LA SUPERFICIE CELULAR (a diferencia de las hormonas esteroideas). Estimulan una gran diversidad de
respuestas, como agregación plaquetaria, inflamación y la contracción del músculo liso.

 Incluyen las: PROSTAGLANDINAS, PROSTACICLINA, TROMBOXANOS y LEUCOTRIENOS.

 Se hidrolizan rápidamente, por lo que actúan localmente en vías de señalización autocrinas o paracrinas.

 El primer paso del proceso de síntesis de eicosanoides es la transformación del ácido araquidónico →
Prostaglandina H2. La enzima que cataliza esta acción, la COX, es la diana de la aspirina, y de otros
antiinflamatorios no esteroideos (ejemplo: Ibuprofeno).
- Mediante la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, la aspirina reduce la inflamación y el dolor.
- Mediante la inhinición de la síntesis de tromboxanos, la aspirina reduce la agregación plaquetaria y la
coagulación.
VÍAS DE SEÑALIZACIÓN:
1. PROTEÍNAS G.
 Familia más numerosa de receptores de superficie celular.

 Proteínas que se unen a nucleótidos de guanina.

 Grupo de proteínas que se relacionan estructural y funcionalmente,

caracterizadas por tener siete hélices α transmembrana. La unión de
ligando al dominio extracelular de estos receptores induce un cambio
conformacional que permite al dominio citosólico del receptor activar la
proteína G unida a la cara interna de la membrana plasmática. La proteína
G activada se disocia del receptor y transmite la señal a una diana
intracelular, que puede ser una enzima o un canal iónico.

 La proteínas G están constituidas por 3 subunidades, designadas: α, β, γ.

Por esto, se les denomina generalmente, PROTEÍNAS G
HETERODIMÉRICAS, para distinguirlas de otras proteínas de unión a
guanina (como las proteínas Ras o Ran).

 Mecanismo de acción: La subunidad α se une a los nucleótidos de guanina,

que regulan la actividad de la proteína G. En el estado inactivo, el dominio
α se une a GDP, formando un complejo con β y γ. La unión de la hormona induce un cambio conformacional tal
que el receptor del dominio citosólico interacciona con la proteína G. El receptor activado actúa entonces como
un factor de intercambio de nucleótidos de guanina para estimular la liberación del GDP y su intercambio por
GTP. La subunidad α unida al GTP, ahora activada, se disocia de β+γ, que permanecen unidas constituyendo un
complejo. Tanto la subunidad α a GTP activa, como el complejo β+γ, interaccionan con sus dianas para dar una
respuesta celular.

Elisa Lara. Medicina, UNCO.

 La subunidad α se inactiva por hidrólisis del GTP unido a ella. La subunidad α ahora unida a GDP (es decir,
inactiva) se reasocia con el complejo β+γ quedando así listo para un nuevo ciclo.

El genoma humano codifica 21 subunidades α, 6 subunidades β y 12 subunidades γ diferentes. Por lo

que se puede generar un gran número de proteínas G distintas que se asocian con receptores
distintos, y por ende, generar diversas respuestas celulares.

 Además de regular enzimas, las proteínas G pueden regular directamente canales iónicos. Un buen ejemplo de
esto es la acción de la Ach. En el músculo cardiáco, las células tienen receptores de Ach asociados a proteínas G,
donde su subunidad α inhibe la adenilato ciclasa, y sus subunidades β+γ actúan directamente sobre los canales
K+ de la membrana plasmática causando su apertura, y por ende, una contracción cardiáca más lenta.
En cambio, en músculo esquelético y neuronas, el receptor de Ach es un canal iónico dependiente de ligando.

Elisa Lara. Medicina, UNCO.

2.- VÍA DEL AMPc: SEGUNDOS MENSAJEROS Y FOSFORILACIÓN DE PROTEÍNAS.

 El AMPc se forma a partir del ATP a través de la ADELINATO CICLASA, que es estimulada por Gs. Y se degrada a
AMP por acción de la AMPc FOSFODIESTERASA.

 La mayor parte de los efectos del AMPc están mediados por la acción de la
PROTEÍNA QUINASA DEPENDIENTE DE AMPc, o “PROTEÍNA QUINASA A”. Una
enzima que en su forma inactiva es un tetrámero consistente en dos subunidades
reguladoras y dos subunidades catalíticas. El AMPc se une a las subunidades
reguladoras, lo que lleva su disociación de las subunidades catalíticas. La
subunidades catalíticas libres se vuelven entonces activad enzimáticamente y
adquieren capacidad para fosforilar residuos de serina en sus proteínas objeto.

La estimulación, por parte de la adrenalina, de un receptor asociado a proteína

G, hace que la subunidad α activada con GTP, active una ADENILIL CICLASA, esta
emzima sintetiza AMPc el cual tiene como objeto diana una PROTEÍNA QUINASA
A que va a fosforilar y activar una FOSFORILASA QUINASA. Esta enzima fosforila
y activa la GLUCÓGENO FOSFORILASA, que cataliza la descomposición del
glucógeno a Glucosa-1- fostato.

 La cadena de reacciones que conduce desde el receptor

de la adrenalina hasta la glucógeno fosforilasa
proporciona un buen ejemplo de la amplificación de la
señal durante la transducción de señales intracelular.
Cada molécula de adrenalina activa un único receptor.
Cara receptor, sin embargo, puede activar hasta 100
moléculas de GS. Cada molécula de Gs activa a la
adenilato ciclasa, que cataliza la síntesis de muchos
AMPc. La amplificación va aumentando así
sucesivamente.

Elisa Lara. Medicina, UNCO.

  Otro mecanismo de acción del AMPc es que el aumento de su concentración ACTIVA LA TRANSCRIPCIÓN DE
GENES DIANA ESPECÍFICOS, que contiene una secuencia reguladora deniminada: “ELEMENTO DE RESPUESTA A
AMPc” o CRE. En este caso, la señal desde el citoplasma al núcleo es llevada a través de la subunidad catalítica
de la proteína quinasa A, que es capaz de entrar al núcleo tras su desacoplamiento de la subunidad reguladora.
En el núcleo, la proteína quinasa A fosforila un factor de transcripción denominado CREB, lo que activa el
reclutamiento de coactivadores y la transcripción de genes inducibles por AMPc.

 Es importante señalar que las proteínas quinasas no actúan por sí solas, por el contrario, la fosforilación de las
proteínas es revertida rápidamente por la acción de fosfatasas. Estas enzimas sirven para finalizar la respuesta
iniciada por la activación de las proteínas quinasas mediada por receptor.

3.- TIROSINA-QUINASAS.
Elisa Lara. Medicina, UNCO.
 Receptores asociados a enzimas.

 Fosforilan proteínas sustrato en los residuos de tirosina.

 Otros receptores no son en sí mismo tirosina-quinasas, pero las activan.

 Participan activamente en las vías de señalización que intervienen en el control del crecimiento y la
diferenciación celular.

 Muchos de los fármacos que se desarrollan en la actualidad como terapia anticanceroso, son inhibidores de la
tirosina-quinasas o de sus vías de señalización relacionadas.

 Los receptores tirosina quinasas incluyen a la mayor parte de los factores de crecimiento polipeptídicos.

 El genoma codifica 58 tipos diferentes de tirosina-quinasas, incluyendo los receptores de EGF, NFG,PDGF,
insulina, entre varios otros. Estos receptores comparten una estructura común: Un dominio N-terminal
extracelular de unión al ligando, una única hélice α transmembrana, y un dominio citosólico C-terminal con
actividad proteína quinasa.

 La unión del ligando (ej: un factor de crecimiento), al dominio extracelular de los receptores activa el dominio
quinasa citosólico, dando lugar a la fosforilación del propio receptor y de las proteínas diana intracelulares,
que propagan la señal iniciada por la unión del factor de crecimiento.
1. El primer paso del proceso de señalización en la mayoría de los receptores tirosina-quinasa es la DIMERIZACIÓN
DEL RECEPTOR INDUCIDA POR LIGANDO. Algunos factores de crecimiento, como el PDGF o el NGF, son dímeros

Elisa Lara. Medicina, UNCO.

 constituidos por dos cadenas polipeptídicas idénticas; estos factores de crecimiento inducen la polimerización a
través de la unión simultánea a dos moléculas diferentes de receptor (No olvidar que la mayoría de estos
receptores son una sola cadena peptídica, por lo tanto, una sola molécula). Otros factores de crecimiento son
monómeros pero desencadenan la dimerización de los receptores como resultado de la inducción de cambios
conformacionales que facilitan las interacciones proteína-proteína entre los péptidos de los receptores.

2. La dimerización inducida da paso a la AUTOFOSFORILACIÓN DEL RECEPTOR ya que las cadenas polipeptídicas del
dímero se fosforilan la una a la otra de manera cruzada. La autofosforilación presenta dos papeles fundamentales
en la señalización a través de los receptores.
- La fosforilación de los residuos de tirosina del dominio catalítico es un mecanismo de regulación ya que
incrementa la actividad proteína-quinasa del receptor.
- La fosforilación de los residuos de tirosina que no pertenecen al dominio catalítico supone la generación de
sitios de unión específicos para otras proteínas, a través de las que se transmitirá la señal al interior celular de
los receptores activados.

3. La ASOCIACIÓN DE MOLÉCULAS DE SEÑAL INTRACELULARES con los receptores tirosina-quinasas se lleva a cabo
a través de un dominio de la proteína que se une a péptidos específicos del receptor que contengan
fosfotirosinas. De esos dominios los mejor conocidos se denominan DOMINIOS SH2, y se unen a secuencias
peptídicas cortas del receptor que contengan fosfotirosina. La asociación de las proteínas con dominios SH2 o
PTB con los receptores tirosina-quinasa activados tienen varios efectos:
- Localiza a estas proteínas en la membrana plasmática.
- Desencadena su asociación a otras proteínas.
- Promueve su fosforilación y estimula su actividad enzimática.

Elisa Lara. Medicina, UNCO.

4.- FOSFOLÍPIDOS C y Ca2+.

 Vía activada con posterioridad a los receptores acoplados a tirosina-quinasas y proteínas G.

 Hidrólisis del PIP2 por la FOSFOLIPASA C (PLC). Esta reacción produce dos segundos mensajeros diferentes:
DIACILGLICEROL e INOSITOL 1,4,5-TRIFOSFATO.

 La forma fosfolipasa C activada contiene dominios SH2 que le permiten interactuar con la proteína-quinasa
autofosforilada. Esta interacción coloca a la PLC en la mp donde se fosforilan sus residuos de tirosina,
incrementando su actividad catalítica (la de hidrolizar el PIP2). La hidrólisis del PIP2 genera una cascada de
activación a “dos brazos”: DAG e IP3 estimulan a continuación diferentes vías de señalización corriente abajo,
proteína quinasa C y movilización del Ca 2+ respectivamente.

Elisa Lara. Medicina, UNCO.

 1. El DAG producido permanece asociado a la membrana plasmática y activa las proteína-serina/treonina
quinasas pertenecientes a la familia de la PROTEÍNA QUINASA C.
2. El IP3 es liberado al citosol, donde actúa señalizando la liberación del Ca 2+ desde los depósitos intracelulares.
El IP3 libera el calcio del retículo endoplasmático mediante su unión a receptores que son canales de Ca 2+
regulados por ligando. Debido a esto los niveles de calcio citosólico
aumentan, lo que afecta la actividad de diversas proteínas diana,
incluyendo proteínas quinasas y fosfatasas. Los niveles de Ca2+ se mantienen
extremadamente bajos dentro de la
 Una de las principales proteínas de unión a calcio es la CALMODULINA, célula debido a la acción de las
que se activa por unión a calcio cuando este aumenta su concentración bombas calcio que lo expulsan al
intracelular a 0.5μM. Entonces el complejo Calmodulina+Calcio se une a exterior de la célula y al interior del
diversas proteínas dianas, incluyendo las proteínas quinasas. Un retículo endoplasmático, sirviendo
este último como reservorio de
ejemplo de estas proteínas quinasas dependientes de calcio es la
Calcio al interior de la célula.
quinasa de la cadena ligera de miosina, que induce la contracción
actina-miosina.

 Los aumentos de la concentración intracelular de calcio no solo se deben a la liberación de calcio de los
depósitos intracelulares, sino que también pueden deberse a la captación de Ca 2+ extracelular a través de
canales regulados de la membrana plasmática. La entrada de calcio extracelular es especialmente importante
en las neuronas y células musculares eléctricamente excitables, en las que los canales calcio regulados por
voltaje de la mp se abren debido a la despolarización de la membrana. El incremento del calcio resultante
dispara, a su vez, la liberación de calcio de los depósitos intracelulares, mediante la activación de canales de
calcio diferentes llamados RECEPTORES DE RIANODINA.

Elisa Lara. Medicina, UNCO.