emergencias 2000;12:S29-S34

Tratamiento antiviral del herpes zoster

Juan J. Picazo, Pilar Abad, José J. Rodríguez Otero
SERVICIO DE MICROBIOLOGÍA CLÍNICA. HOSPITAL UNIVERSITARIO SAN CARLOS. MADRID.
CÁTEDRA DE MICROBIOLOGÍA. FACULTAD DE MEDICINA. UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID.

RESUMEN ABSTRACT
Antiviral therapy for herpes zoster
l virus varicela-zoster es un miembro de la familia he varicella-zoster virus is a member of the Herpesvi-

E Herpesviridae, subfamilia alfaherpesvirinae. Se revisa

el proceso de replicación viral que tiene la caracterís-
tica de destruir la célula donde tiene lugar. Se comentan
los principales aspectos de la patogenia del herpes zoster
(latencia y reactivación) que pueden tener importancia en
el tratamiento de la enfermedad. Se hace un repaso rápido
de los diferentes fármacos antivirales utilizados, hasta la
aparición de los nuevos antivirales orales, deteniéndose
especialmente en famciclovir que, con una mejor biodispo-
nibilidad que aciclovir, permite una posología más cómoda
con una eficacia terapéutica semejante e incluso superior,
sobre todo en la eliminación del dolor asociado a zoster.
T ridae family, alpha-herpesvirinae subfamily. The viral
replication process is reviewed, which has the particu-
larly of destroying the host cell where it occurs. The main
aspects of the pathogenesis of herpes zoster that may have
an impact on the management of the disease (latency and
reactivation) are examined. The various antiviral drugs used
until the introduction of the new oral antivirals are exami-
ned, and particular emphasis is made on famcyclovir. This
drug, with a better bioavailability than acyclovir, allows for
a more convenient therapeutic schedule with similar or
even better therapeutic efficacy, particularly in the elimina-
tion of the zoster-associated pain.

Palabras Clave: Zoster. Herpes zoster. Antivirales. Famciclovir. Key Words: Zoster. Herpes zoster. Antiviral. Famcyclovir.

El virus Varicela-Zoster (VVZ) es un miembro de la fami- la ADN-polimerasa que permitirá replicar al genoma viral), que
lia Herpesviridae, clasificado, junto con el virus Herpes sim- a su vez disparan la de los genes L. Prácticamente, sólo los ge-
plex (VHS) en la subfamilia Alfaherpesvirinae1. Los dos virus nes L codifican proteínas estructurales del virión; todas las pro-
comparten un marcado neurotropismo, junto con una gran ca-
pacidad para multiplicarse rápidamente y destruir a las células
a las que invaden.
El proceso de replicación viral es similar en todos los miem-
bros de la familia Herpesviridae1. La nucleocápside es internali-
zada en el citoplasma celular previa fusión entre las envolturas
celular y viral. En el citoplasma se completa la decapsidación
con la ayuda de enzimas celulares, y el ADN viral ingresa en el
núcleo a través de los poros de la membrana nuclear. Con la
ayuda inicial de las polimerasas celulares, el genoma viral es ex-
presado de manera progresiva, en tres fases (Figura 1), conoci-
das clásicamente como IE (Immediate Early), DE (Delayed
Early) y L (Late), de manera que las proteínas IE permiten la
expresión de los genes DE (uno de ellos encargado de codificar Figura 1.

Correspondencia: Juan J. Picazo. Servicio de Microbiología. Hospital

Universitario San Carlos. Avda. Dr. Martín Lagos, s/n. 28040 Madrid.

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teínas IE y la mayoría de las DE no son estructurales (no forma-
rán parte de los viriones de progenie que saldrán de la célula in-
fectada). Una vez fabricadas muchas copias de las proteínas y
del genoma viral, las nucleocápsides (cada unidad formada por
una molécula funcional de ADN viral de nueva síntesis rodeada
y protegida por la cápside) son ensambladas dentro del núcleo y,
finalmente, emergen a través de la membrana nuclear. Precisa-
mente, es durante este proceso de travesía de la membrana nu-
clear cuando el virión adquiere la mayor parte de su envoltura,
que es finalmente completada cuando transita por el retículo en-
doplásmico y la membrana citoplásmica en su camino hacia el
exterior. Como se ha dicho previamente, el VVZ en replicación
activa es un virus lítico. En otras palabras, la expresión completa
del genoma y la producción de viriones de progenie tiene un
precio: la destrucción de la célula que cometió él, obviamente,
involuntario error de permitir la replicación viral.
ASPECTOS DE LA PATOGENIA
RELACIONADOS CON EL TRATAMIENTO
La patogénesis de la infeción por el VVZ ha sido amplia-
mente revisada por Arvin2. En claro contraste con el resto de los
miembros de la familia Herpesviridiae, la primoinfección por el
VVZ es, casi siempre sintomática y da lugar a las manifestacio-
nes clínicas de la enfermedad que conocemos con el nombre de
varicela. Se acepta que el virus se transmite por vía respiratoria,
inhalando las partículas aerosolizadas que eliminan los pacien-
tes, aunque es clásica la dificultad para aislar el virus a partir de
las secreciones. Así se establece un primer foco de replicación
viral en el epitelio del árbol respiratorio y, secundariamente, en
las células del sistema retículo-endotelial, lo que contribuye a la
amplificación de la carga viral. Sistemáticamente, esta intensa
replicación da lugar al establecimiento de viremia, que permite
la diseminación del virus hasta sus células "diana" en la piel y
da lugar a las manifestaciones cutáneas características de la vari-
cela3-7. Es evidente que el virus se disemina a todo el organismo
y no sólo a la piel, pero las manifestaciones clínicas de esta di-
seminación orgánica extra-cutánea sólo son ocasionalmente evi-
dentes en algunos pacientes inmunodeprimidos. En el curso de
esta diseminación, el virus llega también a los ganglios nervio-
sos sensitivos, probablemente a muchos simultáneamente.
EL VVZ EN EL GANGLIO NERVIOSO:
LATENCIA
En el caso del VVZ, como en el VHS, la latencia se estable-
ce en los tejidos neurales (neuronas o células auxiliares), y ésto
S30
parece ser un hecho constante, que se desarrolla siempre que tie-
ne lugar la primoinfección (Varicela) y no ocasionalmente. Una
característica común de todos los Herpesvirus es que el estado de
latencia, que persistirá durante toda la vida del sujeto infectado,
es ocasionalmente interrumpido por episodios periódicos de reac-
tivación en los que el virus vuelve a replicarse activamente en ci-
clo lítico, para regresar una y otra vez a su latencia durmiente2.
La naturaleza y las características de la latencia de VVZ en
el organismo humano no están del todo claras8-9. Lo más proba-
ble es que el VVZ alcance los ganglios nerviosos durante la vi-
remia característica de la varicela10-11, pero también podría llegar
circulando centrípetamente desde las lesiones mucocutáneas, si-
guiendo el trayecto de los nervios periféricos12-13. En muchos
ganglios nerviosos, el VVZ y el VHS deben cohabitar en laten-
cia. Es probablemente el genoma viral el que persiste en los
ganglios nerviosos más que el virus completo1. Esto también
ocurre en el caso del VHS, pero algunas importantes diferencias
deben existir entre ellos, porque mientras el VHS puede ser re-
cuperado por cocultivo a partir de los ganglios que albergan la
latencia, ésto no es posible en el caso del VVZ14-15. Sin embargo,
el genoma del VVZ es detectable por PCR en la mayoría de los
ganglios del trigémino y en una menor proporción de ganglios
sensitivos paravertebrales torácicos y de otras localizaciones.
Suelen detectarse entre 6 y 30 copias del genoma viral por cada
cien mil células ganglionares16-18. Sin embargo, lo que no está
nada claro es el tipo de células ganglionares que albergan el ge-
noma viral. En el caso del VHS parece bien establecido que son
las neuronas19, pero en el caso del VVZ es posible que estén
también implicadas las pequeñas células auxiliares del ganglio,
de estirpe no neuronal, que característicamente rodean a las neu-
ronas10. Esto podría explicar algunas peculiaridades de las mani-
festaciones clínicas de la reactivación (zoster), tan distinta en
muchos aspectos de la recurrencia del VHS9,10. Parece evidente
que, durante la latencia, al menos cinco regiones diferentes del
genoma viral son transcripcionalmente activas, mientras que la
expresión del resto de los genes virales parece bloqueada por ra-
zones desconocidas20,22. También ignoramos cuál es la función
específica de los pocos genes que consiguen expresarse durante
la latencia, aunque, desde luego, debe estar relacionada con su
mantenimiento en tal estado. En latencia, el virus no consigue
entrar en un ciclo replicativo normal, con producción de nuevos
viriones de progenie, hasta que alguna circunstancia ocasional
desbloquea la expresión y permite así la reactivación.
REACTIVACIÓN DEL VVZ DESDE LA
LATENCIA: ZOSTER
La reactivación parece implicar la reentrada de la célula

que alberga al genoma latente en un nuevo ciclo lítico. El
resultado sería la producción de nuevos viriones de proge-
nie que caminarían ahora de manera centrífuga por los file-
tes nerviosos aferentes hasta el dermatoma cutáneo corres-
pondiente, en el que producirían las lesiones características
del zoster. Durante el proceso de reactivación se produce
probablemente un cierto grado de destrucción celular en el
ganglio, junto con una intensa reacción inflamatoria. El do-
lor característico del zoster estaría relacionado con este pro-
ceso. En el caso del virus Herpes simplex, la experiencia ha
demostrado que son muchos los estímulos que desencade-
nan su reactivación, como es el caso de la fiebre, los trau-
matismos, la luz UV, y la inmunosupresión19. En lo que se
refiere al VVZ, sólo la inmunodepresión más o menos evi-
dente (y, más concretamente, la deficiencia en la inmunidad
celular) induce con relativa eficacia la reactivación y la pre-
sentación clínica de un cuadro de zoster2. Es precisamente
por esta razón por la que el zoster es mucho más frecuente
en los ancianos. Por otra parte, parece evidente que el VVZ
necesita una inmunodeficiencia más prolongada que el VHS
para llegar a reactivarse. En otras palabras, la reactivación
del VVZ es, aparentemente, mucho más perezosa y menos
frecuente. Esto se pone claramente de manifiesto si consi-
deramos que sólo un muy limitado número de personas
(probablemente no más del 15-20%) que sufrieron la pri-
moinfección (varicela) en su infancia llegan a reactivar al
VVZ (con expresividad clínica) alguna vez en su vida 23.
Más aún, si excluimos a los pacientes con inmunodeficien-
cias evidentes, iatrogénicas o adquiridas, los episodios clíni-
cos de zoster tienden a ser únicos a lo largo de la vida. Un
segundo episodio de zoster en personas normales se sufre
en menos del 4% de los casos2. Esto está en claro contraste
con los múltiples episodios de reactivación clínica del virus
Herpes simplex.
Por otra parte, aceptando que la reactivación del VVZ es
realmente menos frecuente que la de los demás miembros de
la familia, en los últimos años se ha suavizado la radicalidad
de un antiguo concepto según el cual la reactivación del
VVZ tendía a ser siempre sintomática, en contraste con lo
que ocurre con el resto de los Herpesvirus24. Aunque es difí-
cil documentar la reactivación del VVZ en ausencia de le-
siones cutáneas (zoster), hoy se acepta la posibilidad de epi-
sodios periódicos de reativación subclínica, como demuestra
el hecho de que ha sido posible detectar, por PCR, viremia
por VVZ hasta en el 19% de los receptores de trasplante de
médula ósea, sin ninguna evidencia de zoster clínico25. Tam-
bién se ha comprobado que ancianos por otra parte normales
sufren episodios transitorios de viremia asintomática por
VVZ24.
J. J. Picazo, et al. TRATAMIENTO ANTIVIRAL DEL HERPES ZOSTER
TRATAMIENTO DEL HERPES ZOSTER
El manejo del herpes zoster ha sido objeto de una gran
variedad de tratamientos, con distintos grados de eficacia, que
han ido evolucionando con el tiempo, hasta la aparición de los
antivirales que cambiaron las perspectivas. Los objetivos en el
tratamiento del herpes zoster son la eliminación de las partí-
culas virales, evitar la formación de nuevas lesiones, acortar
el tiempo de curación de las mismas, y aliviar el dolor agudo
o crónico del zoster (neuralgia asociada a zoster).
Entre los antivirales, aciclovir fue el primer nucleósido
con actividad selectiva frente a la familia herpesviridae, ha-
biendo demostrado eficacia clínica y bajo nivel de toxicidad.
Aciclovir ha sido considerado como tratamiento de referencia
en infecciones por virus Herpes simplex tipos 1 y 2 y VVZ en
individuos inmunocomprometidos e inmunocompetentes. No
obstante debido a su mala biodisponibilidad por vía oral, y al
desarrollo de resistencias, se han desarrollado nuevos fárma-
cos, los cuales expondremos en el siguente apartado.
En general, aciclovir contribuye a detener la progresión y
acelerar la curación del zoster en todo tipo de pacientes, in-
cluidos los inmunodeprimidos. Además, su uso tiende a dis-
minuir la duración del dolor agudo del zoster, y parece tener
también algún efecto positivo sobre la neuralgia postherpéti-
ca26-31. Igual que en el caso de la varicela, la inmunoglobulina
de Varicela-Zoster (VZIG) no es de gran utilidad en el trata-
miento de zoster.
Por otro lado, en el caso de existir neuralgia, pueden ser
necesarios los analgésicos, incluso narcóticos. El tratamiento
tópico con corticoides no está indicado. El tratamiento tópico
con Iodo-desoxiuridina (IDU) al 5-40% en Dimetil-Sulfóxido
(DMSO) es capaz de acelerar la curación y quizás de dismi-
nuir el dolor si se aplica precozmente, pero este efecto es mí-
nimo. De todas formas, el producto así formulado no se en-
cuentra en el mercado y su toxicidad a largo plazo es
desconocida32.
El tratamiento y prevención de la neuralgia post-herpética
es un problema especialmente complicado. Se han ensayado
muchísimos tratamientos dermatológicos e incluso quirúrgicos.
Inicialmente, se sugirió la eficacia del uso precoz de dosis
elevadas de corticoides orales para aliviar el dolor, pero estudios
más recientes no han confirmado estos resultados. Se está ensa-
yando la eficacia conjunta de los corticoides junto con la terapia
antiviral. En cualquier caso, el uso de los esteroides debe res-
tringirse a los pacientes con mayor riesgo de neuralgia posther-
pética: los ancianos y los que padecen un zoster oftálmico.
Si existe afectación ocular, el paciente debe ser referido a
un oftalmólogo. En este caso suelen usarse los agentes mi-
driáticos para prevenir las sinequias, y los esteroides locales
S31
 emergencias 2000;12:S29-S34
se recomiendan ocasionalmente para tratar las uveitis, aunque
varios estudios han demostrado que el aciclovir es eficaz, más
que los esteroides tópicos. Deben usarse drogas antivirales
tópicas o sistémicas siempre que se usen esteroides tópicos.
La resistencia a los antivirales, como el aciclovir, ya es un
problema ahora y puede empeorar en el futuro. Se observa sobre
todo en pacientes con sida que han sufrido largos tratamientos
previos con aciclovir y la resistencia se asocia a la persistencia
de lesiones atípicas, que no se curan, con aspecto costroso.
NUEVOS ANTIVIRALES
Como hemos comentado, debido a la baja e impredecible bio-
disponibilidad por vía oral (15-30%) del aciclovir y al hecho de
presentar una vida media en sangre de 2-3 h, son necesarias dosis
de 800 mg, cinco veces al día, vía oral, para alcanzar concentracio-
nes en plasma que inhiban la mayoría de las cepas del VVZ.
Debido a estos inconvenientes, en los últimos años han
surgido nuevos derivados con actividad frente a los herpervi-
rus, buscando una acción selectiva y mejores pautas de dosifi-
cación. Aun cuando se han sintetizado varios derivados del
uracilo, estos compuestos no han sido finalmente desarrolla-
dos debido a su perfil de toxicidad.
Otra vía alternativa de investigación ha sido la síntesis de
análogos del aciclovir, con un perfil de actividad antiviral si-
milar pero con una mejor biodisponibilidad. Entre ellos, se
desarrolló una pro-droga de aciclovir, el-valyl-éster de aciclo-
vir (valaciclovir), pro-droga que se absorbe muy bien por vía
oral y es rápidamente metabolizado en aciclovir por la activi-
dad de una hidrolasa. La biodisponibilidad conseguida (y por
tanto el nivel sérico alcanzado) es entre 3-5 veces mayor que
cuando se administra aciclovir convencional. A una dosifica-
ción de 1 gramo, tres veces al día, fue comparado con aciclo-
vir, 800 mgs., 5 veces al día, 7 días33, no observándose dife-
rencias en cuanto al tiempo de resolución de las lesiones
cutáneas ni en la persistencia de la neuralgia.
Figura 2.
S32
Dentro de este grupo, surge con fuerza famciclovir, pro-
droga, forma oral del penciclovir. Penciclovir presenta una
potente actividad frente al virus varicela-zoster (VVZ), y
frente a los virus Herpes simplex tipos 1 y 2. Para los agentes
antivíricos, la farmacocinética intracelular es un factor deter-
minante de su eficacia, y se ha observado que aún cuando
penciclovir y aciclovir son moléculas con un similar mecanis-
mo de acción, la vida media intracelular del compuesto activo
(penciclovir-trifosfato) en células infectadas por VHS tipos 1
y 2 es de 10-20 h y de 7-14 h para el VVZ, las cuales son
mucho más prolongadas que la del aciclovir-trifosfato (≤1 h.),
que resulta tanto tras la administración de aciclovir como del
profármaco valaciclovir. Este hecho sugiere la persistencia de
la actividad antiviral en el compartimento intracelular, lo que
contribuye a la eficacia clínica demostrada de famciclovir,
con la ventaja adicional de que este último tiene una adminis-
tración oral menos frecuente que aciclovir.
Famciclovir, es un nuevo agente antivírico oral, activo
frente a herpesvirus (Figura 2), que tras pasar por el hígado y
transformarse finalmente en penciclovir penetra en la célula
infectada. La presencia precisamente de Timidin-kinasa viral
permite la transformación eficaz de penciclovir en penciclovir
monofosfato (PCV-MP). Enzimas celulares transformarán este
producto a difosfato (PCV-DP) y a trifosfato (PCV-TP). Este
último, en presencia de la DNA polimerasa viral ocasiona la
inhibición de la síntesis del DNA viral. Estas transformacio-
nes son marginalmente posibles con enzimas celulares, por lo
que en ausencia del virus, en la célula no infectada, el penci-
clovir no se transforma, con lo que se asegura su falta de toxi-
cidad.
En efecto, la ausencia de efectos adversos ha sido demos-
trada en múltiples estudios, en los que se demuestra una segu-
ridad similar a la del placebo34, demostrando una excelente to-
lerancia35.
La forma activa de famciclovir (penciclovir), presenta una
excelente actividad sobre el virus varicela-zoster (VVZ), el
VHS-1 y el VHS-2. También ha mostrado una notable activi-
dad sobre el virus de la hepatitis B, que se encuentra actual-
mente en investigación para su eventual empleo en la clínica.
Penciclovir trifosfato, a diferencia de aciclovir trifosfato,
es muy estable en la célula infectada, pudiendo ejercer su ac-
tividad antivírica durante un período prolongado de tiempo.
Es más, la elevada concentración y estabilidad intracelular de
penciclovir trifosfato origina una inhibición prolongada y sus-
tancial de la síntesis de DNA viral en las células infectadas,
permitiendo por otra parte que penciclovir trifosfato continúe
ejerciendo su efecto antivírico después de que las concentra-
ciones plasmáticas del fármaco hayan descendido. Todos estos
datos se corroboran en estudios clínicos que demuestran que
 J. J. Picazo, et al. TRATAMIENTO ANTIVIRAL DEL HERPES ZOSTER

famciclovir, administrado tres veces al día, es eficaz en el tra-
tamiento del herpes zoster34 con una seguridad contrastada en
diversos estudios clínicos36.
Después de la administración oral de famciclovir, éste es
rápidamente metabolizado a penciclovir en el intestino y el
hígado, con una biodisponibilidad muy alta (77%), a diferen-
cia de aciclovir (20%) y con un perfil farmacocinético lineal
y proporcional a la dosis en un rango de 125 a 750 mg.
Después de la absorción gastrointestinal, famciclovir 250
mg, es rápidamente convertido en penciclovir, alcanzando
unos niveles plasmáticos de 1,59 mg/L en la primera hora
tras la administración.
Varios estudios han demostrado la eficacia de famciclovir
en la evolución del herpes zoster y también en el acortamien-
to de la duración del dolor.
En un estudio multicéntrico, doble ciego, randomizado,
con el objetivo de evaluar la eficacia y seguridad de famci-
clovir, los pacientes fueron tratados con dosis de 250 mg,
500 mg y 750 mg, 3 veces al día durante 7 días comparativa-
mente con aciclovir dosis de 800 mg, 5 veces al día, 7 días36,37
para el tratamiento de zoster no complicado en 545 pacientes
inmunocompetentes adultos. El tratamiento se inició en las
primeras 72 horas que siguen a la aparición de las lesiones.
El estudio demuestra que famciclovir es tan eficaz como
aciclovir en la mayoría de los parámetros valorados (curación
de las lesiones, tiempo de formación de costras, cese de apari-
ción de nuevas lesiones, desaparición de las vesículas desapa-
rición de las costras), no existiendo diferencias significativas
entre los distintos grupos.
En este estudio se utilizó el concepto de DAZ (dolor aso-
ciado al zoster), término acuñado por el Foro Internacional
para el Estudio del Herpes, para definir todo tipo de dolor
desde el inicio al cese del mismo.
Teniendo esto en cuenta, los autores concluyen que el
tiempo de dolor asociado al zoster fue significativamente me-
nor (p=0,006) con famciclovir 250 mg, tres veces al día, don-
de la mediana del tiempo hasta la desaparición del dolor fue
de 12 días, que con aciclovir, 800 mg, cinco veces al día, en
donde fue de 69 días.
En resumen, comentan los autores, famciclovir induce
una disminución significativa del tiempo del dolor asociado al
zoster con una menor dosis y una menor pauta de dosificación
que aciclovir, siendo famciclovir un tratamiento eficaz para
pacientes con herpes zoster no complicado. Y los resultados
refuerzan el hecho importante de tratar a los pacientes lo más
pronto posible desde el inicio de las lesiones.
Por último hay que comentar que se ha llevado a cabo un
ensayo clínico doble-ciego, aleatorio y controlado con place-
bo38 en el que fueron incluidos 559 pacientes inmunocompe-
tentes con un exantema de no más de 72 horas de evolución,
durante 7 días. El estudio demuestra que la administración de
famviclovir a las dosis de 500 mg dos veces al día, o 750 mg
una vez al día durante 7 días fue comparable en eficacia tanto
a la dosis de 250 mg tid, como a la de 800 mg de aciclovir
cinco veces al día, siendo el perfil de seguridad equivalentes
en todos los grupos estudiados.
En conclusión, este estudio demuestra que en el trata-
miento de los síntomas agudos del herpes zoster, famciclovir
administrado una o dos veces al día, tiene una eficacia com-
parable a la de aciclovir administrado cinco veces al día.

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