13/10/2020 Simulador Proedumed

Área:  MEDICINA INTERNA Tema:  ANEMIAS

Especialidad:  HEMATOLOGÍA Subtema:  ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS

ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS

Las anemias megaloblásticas constituyen un grupo de trastornos caracterizados por aspectos morfológicos propios de los
eritrocitos que se encuentran en fase de desarrollo en la médula ósea. Esta última suele ser hipercelular y la anemia se basa
en una eritropoyesis ineficaz. La causa es a menudo una deficiencia de cobalamina (vitamina B12) o folato, pero en
ocasiones es resultado de anomalías genéticas o adquiridas que alteran el metabolismo de estas vitaminas o de defectos en
la síntesis de DNA que son independientes de la cobalamina o el folato.

*Actualizado 04 de agosto de 2020.

Cobalamina

La cobalamina es una vitamina hidrosoluble roja con una estructura compleja, que generalmente se parece a la molécula del
hemo, pero en la que el cobalto sustituye al hierro en el centro de un anillo de corrina. La dosis diaria recomendada de
cobalamina es 2.4 mg en hombres y mujeres no gestantes, 2.6 mg en las gestantes, 2.8 mg durante la lactancia y entre 1.5-2
mg en niños de 9 a 18 años. La cobalamina se produce en la naturaleza solo por los microorganismos, y las personas reciben
la cobalamina exclusivamente a partir de la dieta. El pescado y el músculo de los animales, los lácteos y la yema de huevo
contienen entre 1-10 mg/100 g de peso seco. En los vegetarianos, el consumo de huevos, leche o lácteos suele aportar
menos de 0.5 mg/día de cobalamina y no permite mantener el equilibrio de este compuesto. Las personas que son
prácticamente vegetarianas porque consumen con poca frecuencia alimentos de origen animal (a menudo por pobreza)
también se encuentran en riesgo de deficiencia de cobalamina.

La cobalamina se almacena excepcionalmente bien en los tejidos. Del contenido corporal total de 2-5 mg en adultos, la mitad
se encuentra en el hígado. Con una pérdida diaria de 1 mg, se pueden tardar entre 5-10 años en desarrollar una deficiencia
de cobalamina. Sin embargo, se tardan unos 3-4 años en agotar los depósitos de cobalamina si se produce malabsorción
abrupta de la cobalamina de la dieta (p. ej., resección ileal), lo que interfiere con una circulación enterohepática eficiente,
responsable del recambio de 5-10 mg de cobalamina diarios y de la reabsorción de un 75% de la cobalamina secretada
hacia la bilis.

Folatos

Los folatos se sintetizan por los microorganismos y las plantas. Las fuentes alimentarias ricas incluyen las verduras de hoja
verde (espinacas, lechuga, brócoli), las legumbres, la fruta (plátanos, melones, limones), la levadura, las setas y las proteínas
animales (músculo, hígado, riñón). La dosis diaria recomendada de folato es 400 mg para hombres adultos y mujeres no
gestantes, 600 mg para mujeres gestantes, 500 mg durante la lactancia y 300-400 mg en niños de 9 a 18 años. La ingesta
neta de folato en la dieta de muchos países en desarrollo suele resultar francamente insuficiente para mantener el equilibrio
de folato.

ETIOLOGÍA

Las causas de anemia megaloblástica se mencionan en el siguiente cuadro:

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COBALAMINA

Existen diversas formas químicas de cobalamina (vitamina B12), pero todas poseen un átomo de cobalto en el centro de un
anillo de corrina. Es el cofactor para la enzima L-metilmalonil-CoA mutasa. La otra cobalamina natural importante es la
metilcobalamina, que es la forma localizada en el plasma humano y el citoplasma celular. Es el cofactor para la metionina
sintasa. También existen cantidades menores de hidroxicobalamina, a la se convierten con rapidez la metilcobalamina y la
adocobalamina al exponerse a la luz solar.

Absorción y transporte

La cobalamina se suele encontrar en el alimento en forma de coenzima (como desoxiadenosilcobalamina y metilcobalamina)

y ligada a proteínas. En el estómago, la digestión péptica a pH bajo es un requisito previo para la liberación de la cobalamina
de las proteínas alimentarias. Tras ser liberada, la cobalamina se liga de forma preferente a la proteína de alta afinidad
transportadora de cobalamina denominada proteína R, que se secreta en la saliva y el jugo gástrico. Estos complejos proteína
R-cobalamina, junto con el factor intrínseco no ligado, que se secreta por las células parietales gástricas, llegan al duodeno,
donde las proteasas pancreáticas degradan las proteínas R y esto permite la transferencia de la cobalamina al factor
intrínseco. Posteriormente los complejos factor intrínseco-cobalamina estables pasan por el yeyuno hasta llegar al íleon, donde
se ligan de forma específica a receptores para el factor intrínseco-cobalamina (llamados también receptores cubam: un
complejo de dos proteínas, la cubilina y exento de amnios) en las microvellosidades de las células de la mucosa ileal. Dentro
de los enterocitos, la cobalamina es transferida a la transcobalamina II y este complejo se libera a la circulación, desde la cual
se une de forma eficiente a receptores de alta afinidad para la transcobalamina II en las superficies celulares. Cuando la
cantidad de cobalamina está comprometida, esta es la fracción que se reduce principalmente. Sin embargo, existe otra
proteína, la transcobalamina I, que se une a la mayor parte de la cobalamina sérica (aproximadamente un 75%), pero no la
transporta hacia las células, de forma que se comporta más como una proteína de almacenamiento de la cobalamina en la
sangre. Una tercera proteína menor, la transcobalamina III, se liga a un amplio espectro de análogos de cobalamina que se
eliminan con rapidez desde el hígado a través de la bilis para una eficiente excreción fecal.

FOLATOS

El ácido fólico (pteroilglutámico) es una sustancia amarilla, cristalina e hidrosoluble. Es el compuesto original de una gran
familia de compuestos naturales de folato que difieren de éste en tres aspectos:
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1. Se reducen parcial o completamente a derivados de dihidrofolato (DHF) o tetrahidrofolato (THF).

2. Por lo general contienen una sola unidad de carbono.
3. 70-90% de los folatos naturales corresponde a poliglutamatos de folato.

Absorción y transporte

En general solo la mitad del folato de los alimentos, que suele estar en forma poliglutamilada, está biodisponible, mientras
que un 85% del ácido fólico que se añade al alimento o se ingiere como suplemento está biodisponible. El intestino delgado
puede absorber el ácido fólico sin modificaciones, pero los poliglutamatos de folato de los alimentos deben ser hidrolizados a
monoglutamato mediante la poliglutamato de folato hidrolasa en el borde en cepillo antes de ser transportado al interior de los
enterocitos, de forma que la preparación de los alimentos (triturados, purés) puede facilitar la absorción.

Un transportador de folato acoplado a protones en la superficie luminal del yeyuno, que tiene un pH bajo óptimo, facilita el
transporte eficiente de folato al interior de los enterocitos, en los que se reduce a THF y se metila antes de ser liberado por
una proteína exportadora celular al plasma como metil-THF. La concentración de folato sérico se mantiene mediante la
ingesta de folato de la dieta y una circulación enterohepática eficiente. Desde el plasma, se produce una rápida captación de
folatos hacia los tejidos a través de unos receptores de folatos asociados a la membrana celular, que se unen al metil-THF
con importancia fisiológica, al ácido fólico y a algunos antifolatos más recientes con alta afinidad en las concentraciones
presentes en el suero. Tras la endocitosis mediada por receptor del folato, un transportador de folato acoplado a protones
ayuda a exportar el folato de los endosomas acidificados hacia el citoplasma de las células. La función coordinada de forma
secuencial de los receptores de folato y de los transportadores de folato acoplados a protones del plexo coroideo es precisa
también para mantener el cociente entre el folato del líquido cefalorraquídeo (LCR) y la sangre en un nivel de hasta 3:1. Tras la
filtración glomerular, los receptores de folato de las membranas del borde en cepillo de las células del túbulo proximal renal se
ligan al folato luminal y lo devuelven a la sangre. Las células disponen de un mecanismo molecular para percibir la deficiencia
de folato y responder ante ella mediante la regulación al alza de los receptores de folato, que permite recuperar la
homeostasis de folato. Los transportadores de folato reducido también son transportadores de folato que intervienen
principalmente en la captación de los folatos farmacológicos (metotrexato y ácido folínico) por las células. La difusión pasiva
también interviene en el transporte de folato a través de las membranas biológicas cuando existen concentraciones
suprafisiológicas de folato.

RELACIÓN COBALAMINA-FOLATO

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Tras la captación celular, el metil-THF debe ser convertido en THF mediante la metionina sintasa. Solo en ese momento será
posible que el THF sea poliglutamilado por la folato poliglutamato sintasa, que permite retenerla intracelularmente para
participar en el metabolismo de un carbono. El THF se puede convertir en 10-formil- THF (para la síntesis de novo de las
purinas) y en metileno-THF. El papel fundamental de metileno-THF es que puede participar en el ciclo del timidilato a través de
la timidilato sintasa para la síntesis de timidina y ADN o en el ciclo de la metilación a través de la metionina sintasa (pero solo
después de su conversión a metil-THF por acción de la metileno-THF reductasa). La inactivación de la metionina sintasa
durante la deficiencia de cobalamina se traduce en la acumulación del sustrato metil-THF, que no puede ser poliglutamilado y
que posteriormente sale de la célula, con la consiguiente deficiencia intracelular de THF y compromiso del metabolismo de un
carbono.

BASES BIOQUÍMICAS DE LA ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

El rasgo común de todas las anemias megaloblásticas es un defecto en la síntesis de DNA que altera con rapidez a las
células que se dividen en la médula ósea. En las deficiencias de folato o cobalamina es imposible convertir monofosfato de
desoxiuridina (dUMP) en monofosfato de desoxitimidina (dTMP). La replicación de DNA a partir de múltiples orígenes en el
cromosoma es más lenta de lo normal durante la mitosis, no se produce la unión normal con los replicones incompletos y
como resultado hay roturas del DNA monocatenario.

SINTOMATOLOGÍA ANÉMICA

Es común en los dos tipos de deficiencia, sin embargo cuando hay déficit de cobalaminas la intensidad y la clínica son muy
variable, y generalmente son bien toleradas, cuando es severa pueden presentarse todos los síntomas anémicos: palidez,
astenia, disnea de esfuerzo, taquicardia, soplos cardíacos; en estadíos avanzados puede haber fallo cardíaco y
hepatomegalia.

SÍNTOMAS ESPECÍFICOS DE ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

Piel seca y amarillenta, ictericia leve, glositis atrófica caracterizada por pérdida de las papilas gustativas y aumento de la
sensibilidad dolorosa, ulceraciones, alteraciones de la percepción del gusto, y es usual encontrar cuadros de diarrea y
dispepsia. Las manifestaciones digestivas reflejan los efectos de la carencia de cobalamina sobre el epitelio digestivo cuya
renovación es rápida.

ANEMIA PERNICIOSA (DEFICIENCIA DE VITAMINA B12)

El déficit de vitamina B12 produce anemia megaloblástica y, en ocasiones, alteraciones neurológicas. En la forma habitual,
adquirida y del adulto, conlleva un déficit del factor intrínseco y otras secreciones gástricas, como el ácido clorhídrico. Existe
una rara forma congénita en la que sólo existe déficit en la secreción de factor intrínseco con secreción gástrica. La
enfermedad afecta a adultos en torno a los 60 años y muchas veces mayores, pero no es exclusiva de esas edades, pues el
25% de los pacientes son menores de 50 años. Entre los caucásicos es más frecuente en los de origen escandinavo y otros
países del norte de Europa que en los del área mediterránea, aunque actualmente la diferencia no es tan grande.

Manifestaciones clínicas

En el momento del diagnóstico, la anemia frecuentemente es grave (en ocasiones, en torno a 5 g/dL de hemoglobina), aunque
es bien tolerada por su lenta instauración y hace que los pacientes presenten un buen estado general para el grado de la
anemia. Aparte de la astenia propia del síndrome anémico, son frecuentes las manifestaciones cutáneo-mucosas. La piel
suele estar seca y sin elasticidad y, en casos graves, toma un color pálido amarillento por la elevación discreta de la
bilirrubina; puede haber manchas hipercrómicas, a veces hipercromía generalizada, o, por el contrario, son aparentes las
manchas hipocrómicas de un vitíligo concomitante. Desde fases tempranas del déficit de B12, el enfermo puede tener
molestias en la lengua y la boca, generalmente ardor. En la exploración física se observa una lengua depapilada, roja, lisa y
brillante, la llamada glositis de Hunter. A veces, estas alteraciones sólo se aprecian en la punta y los bordes linguales. La
glositis, como otras alteraciones de los epitelios, es común al fenómeno megaloblástico y no específica del déficit de
cobalamina.

A pesar de ser una enfermedad gástrica, no son frecuentes los síntomas dispépticos. Si existen suelen ser inespecíficos,
fundamentalmente de digestiones pesadas y, a veces, diarrea malabsortiva.

Por su peculiaridad relacionada con el déficit de cobalamina merecen mención especial las manifestaciones neurológicas:
hasta un 45% de los casos tienen algún síntoma neurológico en el diagnóstico. Los síntomas neurológicos guardan mala
relación con el grado de anemia e incluso pueden aparecer sin esta. Las lesiones anatómicas se producen en los cordones
posteriores y laterales de la médula espinal, lo que se considera el paradigma de la neuropatía asociada a este déficit
(mielosis funicular o degeneración combinada subaguda), pero también pueden afectarse la corteza cerebral, los ganglios
celíacos, los plexos de Auerbach y Meissner, y, tal vez, los nervios periféricos (aunque esto último podría ser secundario a las
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lesiones medulares). Clínicamente, las manifestaciones pueden ser: parestesias en manos y pies, falta de fuerza muscular,
marcha atáxica, signo de Romberg y Lhermitte, espasticidad, signo de Babinski, hiperreflexia, pérdida de memoria y, a
veces, cuadro psicótico (psicoanemia de Weil). La deficiencia prolongada de cobalamina en la alimentación durante la
infancia entorpece el desarrollo del encéfalo y provoca insuficiencia intelectual.

Las enfermedades autoinmunes que se asocian con más frecuencia son tiroiditis autoinmune, vitíligo y diabetes tipo 1.
Algunos pacientes presentan un síndrome poliendocrino autoinmune de tipo II. Por último, cabe mencionar que se puede
presentar un cuadro de seudo microangiopatía trombótica.

Laboratorio

Para realizar el diagnóstico de anemia perniciosa es preciso demostrar al menos que existe déficit de vitamina B12 y que
este se debe a una gastritis atrófica con déficit de factor intrínseco para ocasionar la malabsorción de la vitamina. El déficit de
vitamina B12 se pondrá de manifiesto mediante su determinación en suero, siendo sus valores normales entre 200 y 900
pg/mL, considerando la OMS como déficit valores de < 150 pg/mL.

Dada la alta tasa de falsos positivos y negativos en la determinación de vitamina B12, para confirmar el déficit se debe tener
un valor elevado de homocisteína y/o ácido metilmalónico. La determinación basal, antes de iniciar tratamiento, de la
homocisteína y el ácido metilmalónico sirve de ayuda en el diagnóstico, pero más aún para seguir el efecto del tratamiento. La
homocisteína está elevada tanto en el déficit de vitamina B12 como en el de folato, mientras que el ácido metilmalónico sólo
aparece aumentado en el déficit de B12 y es normal en el de ácido fólico. Para demostrar la malabsorción que se corrige con
factor extrínseco, es ideal la prueba de Schilling, pero actualmente está en desuso por la falta de disponibilidad comercial de
los reactivos isotópicos. En su lugar, otras pruebas pueden ayudar al diagnóstico: la determinación de anticuerpos frente al
factor intrínseco, dada su especificidad, corroborará el diagnóstico, aunque su negatividad no lo excluye, al ser poco
sensibles. Por el contrario, los anticuerpos frente a células parietales (inmunofluorescencia) o anti-ATPasa H+/K+ (ELISA o
inmunodot) son más sensibles, pero menos específicos. El aspirado medular verifica el cambio megaloblástico. La respuesta
al tratamiento con vitamina B12 parenteral confirmará el diagnóstico y su fracaso haría replantear el mismo.

Tratamiento

El tratamiento consiste en la administración de vitamina B12, en forma de cianocobalamina o hidroxicobalamina, por vía
parenteral. La hidroxicobalamina ofrece cierta ventaja, ya que se retiene más que la cianocobalamina.

El tratamiento conlleva dos fases: una primera de ataque durante el primer mes, dirigida a la reposición rápida de los niveles
de cobalamina e inicio de repleción de depósitos, y una fase de mantenimiento, de por vida. El tratamiento de ataque
consiste en la inyección i.m. de 1,000 μg diarios durante la primera semana y, después, 1,000 μg semanales durante 3
semanas (total de 4 semanas). A partir de entonces se inicia el tratamiento de mantenimiento con 1,000 μg cada 1-2 meses
durante toda la vida, aunque se admite que serían suficientes de 100 a 200 μg.

Si la anemia es grave y, sobre todo, si el enfermo es anciano, es prudente comenzar el tratamiento en el hospital. En estos
casos, puede ser necesaria la transfusión de un concentrado de hematíes. En el resto de los casos se iniciará el tratamiento
de manera ambulatoria. Sólo rara vez la vitamina B12 producirá una reacción alérgica que impida el tratamiento parenteral.
Más común es que se produzca hipopotasemia, ocasionalmente fatal, como consecuencia de la gran producción
hematopoyética. El incremento de reticulocitos se puede apreciar desde el segundo día y es máximo entre el sexto y el
décimo día. Debe seguirse el estado del hierro, ya que, con la hematopoyesis acelerada, el hierro de depósito puede
descender por debajo de valores normales. Nunca debe administrarse ácido fólico solo, porque puede agravar las lesiones
neurológicas propias del déficit de vitamina B12 si se tratase de un déficit de esta vitamina, al incrementar su consumo.

Al cabo de la primera semana se controlará al enfermo con biometría hemática, reticulocitos y estudio del hierro. Si la
respuesta es adecuada, se continuará la pauta de B12 parenteral y se completará el estudio diagnóstico. La anemia
generalmente se soluciona en 1 mes o mes y medio. En casos de pancitopenia, la recuperación de las plaquetas es más
lenta que la recuperación de la eritropoyesis. Las manifestaciones neurológicas pueden mejorar, aunque, según el tiempo del
déficit, algunas lesiones serán irreversibles. El déficit neurológico que persiste tras 6 meses o 1 año de tratamiento puede
considerarse irreversible.

ANEMIA MEGALOBLÁSTICA POR DÉFICIT DE ÁCIDO FÓLICO

Manifestaciones clínicas

La clínica es como la del déficit de vitamina B12, pero están ausentes las manifestaciones neurológicas por afectación de los
cordones posteriores y laterales de la médula espinal. Sin embargo, aunque con mucha menos frecuencia, se han descrito
deterioro cognitivo, demencia y menos frecuente, un cuadro de neuropatía periférica lentamente progresiva de predominio

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sensorial que afecta más a los miembros inferiores. Además, suele dominar el cuadro la enfermedad causante del déficit de
ácido fólico (déficit nutricional; alcoholismo; fármacos como colchicina, paraaminosalícilato, neomicina, cloruro de potasio de
liberación lenta, anticonvulsivos, fármacos citotóxicos, entre otros; malabsorción o exceso de requerimientos).

Laboratorio

Aparte del síndrome megaloblástico general, que puede expresarse en grado variable, el criterio diagnóstico consiste en la
demostración de hematopoyesis megaloblástica mediante aspirado medular y la verificación de un nivel bajo de ácido fólico.
Hoy se considera de elección la determinación del ácido fólico sérico y no la del fólico eritrocitario, como se aconsejaba
anteriormente, el cual estará claramente disminuido. Una vez confirmado el diagnóstico, deben investigarse sus posibles
causas.

Tratamiento

La dosis y el tiempo de administración de ácido fólico recomendados son variables. Una pauta que se propone es de 5-10
mg/día durante 3-4 meses, aunque con 1 mg/día sería suficiente, que puede prolongarse si persiste la causa. Casi siempre se
utilizará ácido fólico por vía oral y, rara vez, por vía parenteral. El ácido folínico, que es más caro, suele reservarse para el
déficit producido por fármacos inhibidores de la dihidrofolato reductasa o si se precisa la administración parenteral.

DATOS HEMATOLÓGICOS DE ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

La causa más común de macrocitosis es el alcoholismo, seguida de las deficiencias de cobalamina y folatos, los fármacos
(principalmente quimioterapia), la hemorragia (por reticulocitosis), la mielodisplasia, las enfermedades hepáticas e
hipotiroidismo.

Sangre periférica

La característica principal es la presencia de macrocitos ovalados, en general con anisocitosis considerable y poiquilocitosis.
Por lo general, el volumen corpuscular medio (MCV) es >100 fl, a menos que exista alguna causa de microcitosis (p. ej.,
deficiencia de hierro o rasgo talasémico). Ovalocitos, dacriocitos, cuerpos de inclusión: en el frotis de sangre periférica
(Howell-Jolly y anillos de Cabot) Algunos neutrófilos son hipersegmentados (más de cinco lóbulos nucleares). En ocasiones,
hay leucopenia por reducción de los granulocitos y linfocitos, si bien suele ser >1.5 × 109/L; el recuento de plaquetas es
moderadamente reducido, raras veces <40 × 109/L. La gravedad de todos estos cambios es paralela al grado de la anemia.
En el paciente sin anemia, el único signo del trastorno de fondo es la presencia de algunos macrocitos y neutrófilos
hipersegmentados en la sangre periférica.

Médula ósea

En el paciente con anemia grave, la médula es hipercelular con acumulación de células primitivas a causa de la muerte
selectiva por apoptosis de las formas más maduras. El núcleo del eritroblasto conserva su aspecto primitivo pese a la
maduración y hemoglobinización del citoplasma. Las células son más grandes que los normoblastos y en ocasiones aparece
un mayor número de células con núcleos lobulados excéntricos o fragmentos nucleares. Son característicos los
metamielocitos gigantes y de formas anormales y los megacariocitos hiperpoliploides gigantes. En casos graves, la
acumulación de células primitivas puede simular leucemia mieloide aguda, en tanto que en pacientes menos anémicos puede
ser difícil reconocer los cambios de la médula ósea.

Hematopoyesis ineficaz

Se acompaña de acumulación de bilirrubina no conjugada en el plasma por la muerte de los eritrocitos nucleados en la
médula (eritropoyesis ineficaz). Otros datos son incremento del urobilinógeno urinario, haptoglobinas reducidas y
hemosiderina urinaria positiva, así como aumento de la concentración de lactato deshidrogenasa.

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Anemia perniciosa

El seguimiento a largo plazo de los pacientes debe hacerse anualmente con biometría hemática y química sanguínea, que
incluya homocisteína (o ácido metilmalónico), mejor que con determinaciones de B12. Al principio debe monitorizarse con el
estudio completo del hierro.

1.- Jameson L., Fauci A., Kasper D, et al. 2018. Harrison. Principios de Medicina Interna. 20ª edición McGraw Hill.

2.- Goldman L., Schafer A. 2016. Goldman-Cecil. Tratado de Medicina Interna. España, 25ª edición: Elsevier.

3.- Rozman C., Cardellach F. 2020. Farreras Rozman. Medicina Interna. España, 19ª edición: Elsevier.

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