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2020 03 18 20038067v1 Full en Es
2020 03 18 20038067v1 Full en Es
Matt Williams * a, b, Kerlann Le Calvez a, b, Ella Mi segundo, Jiarong Chen una, Seema Dadhania a, b, Lillie Pakzad-Shahabi C
https://doi.org/10.33697/ajur.2019.003
PALABRAS CLAVE
Resumen
El nuevo virus corona del SARS-CoV-2 (COVID-19) representa un riesgo significativo para la salud, particularmente en pacientes
mayores. El cáncer es una de las principales causas de muerte en la mayoría de los países ricos y la administración de quimioterapia
puede estar asociada con un mayor riesgo en presencia de una infección pandémica. Estimar este riesgo es crucial para tomar
decisiones sobre cómo equilibrar los riesgos y los beneficios de la administración de quimioterapia. Sin embargo, no existen datos
específicos sobre los riesgos de la quimioterapia per se. Aquí desarrollamos un modelo simple para estimar los daños potenciales en
pacientes sometidos a quimioterapia durante un brote de COVID. Usamos las tasas de letalidad relacionadas con la edad como base
para estimar el riesgo y usamos datos previos del riesgo de muerte durante los brotes de influenza para estimar el riesgo adicional
asociado con la quimioterapia. Usamos datos de ensayos aleatorizados para estimar el beneficio en una variedad de entornos curativos
y paliativos, y abordar el equilibrio entre el beneficio y el riesgo de daño. Luego usamos esos datos para estimar el impacto en los
INTRODUCCIÓN
El mundo está experimentando un brote de un nuevo coronavirus conocido como síndrome respiratorio agudo severo corona virus 2
(SARS-CoV-2; COVID-19) y la OMS ha declarado recientemente la enfermedad.
una pandemia. Aunque la tasa general de letalidad es más baja que la de otras infecciones respiratorias recientes, el patrón
generalizado de infección pone en riesgo a muchas más personas 1. Los pacientes con cáncer son más susceptibles a la infección
que los individuos sin cáncer debido a su estado inmunosupresor sistémico causado por la malignidad y los tratamientos contra el
cáncer. 2.
NOTA: Esta preimpresión informa sobre nuevas investigaciones que no han sido certificadas por revisión por pares y no deben usarse para guiar la práctica clínica.
medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.18.20038067 ; esta versión publicada el 20 de marzo de 2020. El titular de los derechos de autor de esta preimpresión
(que no fue certificado por revisión por pares) es el autor / financiador, quien ha otorgado a medRxiv una licencia para exhibir la preimpresión a perpetuidad.
Está disponible bajo un Licencia internacional CC-BY-NC-ND 4.0 .
Aún no existen modelos claros para guiar las predicciones de riesgo en pacientes infectados con COVID-19. Un informe de los Centros
para el Control de Enfermedades de China proporcionó el número de pacientes y muertes divididos por edad y por comorbilidades. Sin
embargo, no hubo una tabulación cruzada de factores, por lo que no está claro cuántos pacientes en cada grupo de edad tenían cada
comorbilidad, ni cómo los riesgos asociados con esas comorbilidades interactúan entre sí. 3. Hay una pequeña serie de 18 pacientes con
cáncer, lo que sugiere un mayor riesgo de intubación o muerte, pero es tan pequeña que es difícil sacar conclusiones sólidas, y las
conclusiones de los autores han sido criticadas. 4. Otro estudio sugiere que los pacientes con antecedentes de cáncer tienen un mayor
riesgo de infectarse con COVID. Los datos de CDC China se han utilizado para simular una población y luego desarrollar un modelo de
riesgo basado en esa población simulada. 5; Aunque es un paso útil, es casi seguro que conduce a una "doble contabilización" del riesgo (es
decir, el aumento del riesgo de muerte en pacientes mayores y en aquellos con hipertensión está relacionado, ya que la hipertensión es
más común en los ancianos). Los datos de los pacientes ingresados en el hospital muestran un mayor riesgo de muerte en los pacientes
mayores 6.
El trabajo previo en la influenza estacional y pandémica ha puesto de relieve que un historial de cáncer que recibió quimioterapia en los
últimos 6 meses (ref) o inmunosupresión (incluida la quimioterapia) 7 - 10 eran todos riesgos de muerte en pacientes infectados con gripe
pandémica. Las estimaciones de riesgo varían considerablemente, con tasas de probabilidad que oscilan entre 3 y 12.
Los datos disponibles indican un fuerte efecto de la edad en el riesgo de muerte por COVID-19. Probablemente existe un mayor
riesgo de muerte en pacientes con comorbilidades, de las cuales el cáncer es uno. Hay varios estudios que indican un mayor riesgo
de muerte en pacientes con cáncer que se infectan durante las pandemias de gripe. Hay datos limitados que sugieren que los
pacientes que han recibido quimioterapia recientemente pueden tener un mayor riesgo de muerte por infección por gripe. No existen
buenos modelos para estimar el riesgo de muerte en pacientes que reciben quimioterapia y adquieren la infección por COVID, pero
hay parámetros de pandemias virales previas, todos los cuales apuntan a un mayor riesgo de muerte en pacientes con cáncer o
inmunosuprimidos.
La práctica médica no siempre requiere estimaciones precisas del riesgo. Si una decisión es binaria (es decir, tratar / no tratar), entonces lo que
necesitamos es una estimación del riesgo que sea lo suficientemente buena para tomar una decisión, en lugar de ser precisa. La mayoría de la
quimioterapia para adultos ofrece un beneficio modesto, particularmente en pacientes con Tumores sólidos. Aunque hay algunas enfermedades en
las que la quimioterapia ofrece grandes beneficios (por ejemplo, tumores de células germinales), la mayoría de los pacientes obtienen un beneficio
modesto y, en el contexto de una pandemia de COVID, los riesgos pueden superar los beneficios. El efecto inmunosupresor de la quimioterapia
puede durar un período de tiempo considerable, exponiendo a los pacientes a riesgos a medida que aumentan las tasas de infección. Hasta ahora ha
habido poca orientación: hasta la fecha, solo tenemos conocimiento de centros individuales que publican información general 11, y una iniciativa de
En este artículo estimamos los riesgos de muerte en pacientes que se someten a quimioterapia y se infectan con COVID.
Usamos ese modelo para ilustrar varios escenarios de quimioterapia comunes
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tanto en escenarios adyuvantes como paliativos, y proporcionar código en línea para que otros lo utilicen. Usamos datos de quimioterapia
nacionales para estimar el número de pacientes cuyo tratamiento podría verse afectado por estas decisiones.
MODELADO
Usamos datos combinados del CDC de China 3, Autoridades italianas de salud pública 13 y un brote de COVID en un crucero 14 estimar las
tasas de letalidad (CFR) por grupo de edad. Identi fi camos estudios que estimaron el riesgo de daños (incluida la muerte) en pacientes
con cáncer o inmunosupresión durante los brotes de gripe y extrajimos datos sobre los riesgos de daños. Exploramos la sensibilidad
mediante la construcción de modelos utilizando estimaciones centrales de riesgo de daño y estimaciones más optimistas. Construimos
escenarios clínicos identificando ensayos clínicos clave en el entorno curativo y paliativo en cinco sitios de tumores centinela (mama,
pulmón, colorrectal, próstata y cerebro) y extrajimos datos sobre el beneficio absoluto del tratamiento en esos ensayos. Para los ensayos
en el ámbito curativo, se extrajeron los datos sobre la diferencia absoluta en la SG en el punto temporal especificado por el ensayo
(normalmente tres o cinco años). Para los ensayos de quimioterapia paliativa, se extrajeron los datos sobre la diferencia en la
supervivencia absoluta en 3, Puntos de tiempo de 6 y 12 meses. Luego comparamos la mejora en la supervivencia absoluta del
tratamiento con el daño potencial si se infecta con COVID y visualizamos estos resultados.
RESULTADOS
Existe un claro impacto de la edad sobre el riesgo de muerte (Tabla 1). Datos sobre riesgo de muerte por cáncer en
el contexto de la infección por gripe sugiere un aumento del riesgo en el rango de 3 a 12 veces. Elegimos la razón de posibilidades más baja
informada (3,67) como nuestra estimación optimista del riesgo. Combinados con nuestros CFR basados en la edad, estos conducen a
estimaciones de riesgo por edad en pacientes que reciben quimioterapia y se infectan con COVID (Tabla 2). Resumimos estos resultados en la
Figura 1, destacando algunos umbrales de beneficios potenciales (3%, 5%, 10%) que se observan típicamente en la quimioterapia de tumores
sólidos en adultos. De los 9 escenarios, el riesgo de muerte si la infección por COVID fue mayor que el beneficio esperado en seis de los siete, se
equilibró en uno y favoreció la quimioterapia en dos casos. Los lectores pueden explorar estos datos
Aunque el riesgo instantáneo de infección por COVID es pequeño, es probable que el riesgo durante toda la duración sea considerable.
Si bien podemos asumir que el riesgo de infección en los pacientes es el mismo que la tasa de infección esperada a nivel de población,
la infección a nivel de población puede tardar muchos meses en ocurrir. Se da un horizonte más limitado en el tiempo estimando el
DISCUSIÓN
Está claro que la edad es un factor de riesgo significativo de muerte en pacientes infectados por COVID-19. Tanto en esta pandemia viral
como en anteriores, otras comorbilidades han sido factores de riesgo adicionales. Existe evidencia razonable que sugiere que los pacientes
que tienen cáncer probablemente tienen un mayor riesgo de muerte, y parece poco probable que la administración de quimioterapia
Tabla 1. Tasas de letalidad por grupo de edad para los datos internacionales disponibles
Además, aunque proporcionar una estimación exacta del riesgo es difícil y aún no es posible. Debido a la naturaleza epidémica de la
enfermedad, con un crecimiento exponencial de los casos, aunque los riesgos actuales pueden parecer pequeños, los riesgos previstos para los
Existe evidencia consistente que sugiere que los pacientes con antecedentes de cáncer tienen mayor riesgo de resultados adversos cuando
se infectan con COVID-19. En un estudio de 138 pacientes con un riesgo inicial de ingreso a la UIT del 26%, el 40% de aquellos con
antecedentes de cáncer requirió admisión a la UIT 24, pero incluyó sólo a 10 pacientes con cáncer. Una revisión de 18 pacientes con cáncer
que desarrollaron infección por COVID-19 mostró un mayor riesgo de daño (definido como necesidad de ventilación en la UIT o muerte) 7/18
(39%) que la población general 124/1572 (8%). 12 de estos 18 fueron seguidos después de la cirugía, mientras que los 4 que se habían
sometido a quimioterapia o cirugía en el último mes tenían un mayor riesgo aún 4. Existe alguna evidencia de que los pacientes con cáncer
Figura 1. Tasas de letalidad del modelo optimista en pacientes con cáncer infectados por COVID-19, por edad. Las líneas discontinuas representan los niveles
Vale la pena señalar que los riesgos asociados con el cáncer se basan en muestras pequeñas: aparte de los dos estudios anteriores (que
incluyeron un total de 28 pacientes con cáncer), el conjunto de datos original incluyó solo 107 pacientes con cáncer. Por el contrario, los
datos sobre el aumento del riesgo en los pacientes mayores son mucho más sólidos, aunque los modelos existentes no distinguen
adecuadamente entre el riesgo debido a la edad y el debido a una mayor presencia de comorbilidades en los pacientes mayores.
Nuestro modelo proporciona dos estimaciones de riesgo para informar las decisiones. Este modelo se basa en los mejores datos
disponibles, pero es imperfecto. Esperamos que pronto estén disponibles mejores modelos, pero mientras tanto, los oncólogos deben tomar
decisiones sobre la quimioterapia. Nuestro modelo solo requiere que los oncólogos puedan especificar la mejora absoluta en la
supervivencia general y luego equilibrar eso con el riesgo predicho si el paciente se infecta con COVID-19. La mayoría de los pacientes
adultos mayores con tumores sólidos tienen un nivel de riesgo elevado de tal manera que, incluso si asumimos tasas más bajas de infección
y tasas de letalidad, es probable que los daños superen los beneficios de la mayor parte de la quimioterapia en la mayoría de los pacientes.
Figura 2. Escenarios que exploran el beneficio absoluto de supervivencia y los riesgos potenciales en una variedad de entornos de quimioterapia comunes 15 - 23
cáncer, o recibir quimioterapia es de importancia secundaria. Si se debe a tener cáncer, entonces sugerimos que recibir quimioterapia
simplemente aumentaría aún más. Enfatizamos que cualquier riesgo adicional de administrar quimioterapia probablemente sea un multiplicador de
los riesgos observados aquí; por tanto, los pequeños riesgos relativos pueden traducirse en grandes cambios en el riesgo absoluto para algunos
pacientes. También hemos asumido que tanto los daños como los beneficios se acumulan durante el mismo período de tiempo, mientras que en
realidad, la mayoría de las mejoras en la supervivencia del cáncer con quimioterapia se calculan a los 2 y 5 años. Para los pacientes que se
someten a quimioterapia paliativa, probablemente sea más razonable suponer que los riesgos y los daños se acumulan durante un período de
tiempo similar; para quienes reciben tratamiento adyuvante, donde la quimioterapia aumenta las posibilidades de curación, los beneficios pueden
acumularse durante un período de tiempo mucho más largo. En este sentido, el tratamiento es más valioso (en el sentido de que conduce a más
La quimioterapia paliativa se puede administrar principalmente para aliviar los síntomas, más que para mejorar la supervivencia. No obstante, los
riesgos de muerte siguen siendo elevados. Aunque la radioterapia incurre en algunos de los mismos riesgos asociados con la asistencia
hospitalaria, existen algunas situaciones en las que la radioterapia paliativa podría sustituirse por la quimioterapia con una expectativa razonable
de que sea más segura. Las decisiones sobre la continuación de la quimioterapia en las personas establecidas en el tratamiento son más di-
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culto, ya que los beneficios relativos de (por ejemplo) ciclos más largos versus cortos de quimioterapia adyuvante a menudo no se han
explorado en ensayos aleatorizados. Donde han estado, puede valer la pena explorar el beneficio incremental a la luz del mayor
riesgo. Como mínimo, dado que el consentimiento informado se basa en parte en comprender el equilibrio entre riesgo y beneficio,
dado que el riesgo ha cambiado, sugerimos confirmar el consentimiento informado en pacientes que continúan con la quimioterapia.
Los agentes no citotóxicos (p. Ej., Inmunoterapia y bisfosfonatos) tienen casi con certeza diferentes perfiles de riesgo. No obstante,
existen algunas preocupaciones comunes con los pacientes que reciben agentes citotóxicos, ya que aún asisten a hospitales y es
posible que no puedan acceder a la atención si los servicios están abrumados.
El hallazgo más sorprendente es que, en una variedad de condiciones, la mayoría de los pacientes con cáncer tienen un riesgo de
muerte> 5% si se infectan con COVID-19. Es notable que el 5% es mayor o igual que el beneficio de la mayoría de la quimioterapia
adyuvante para tumores sólidos en adultos. Aunque aceptamos que el impacto negativo exacto de COVID-19 en los subgrupos sigue sin
estar claro, los datos previos durante los brotes de infecciones virales respiratorias estacionales sugieren que están asociados con una
duplicación aproximada del riesgo. Sin embargo, a diferencia de los brotes de infecciones estacionales, se espera que la mayoría de la
población se infecte con COVID-19 durante un período corto (3 a 6 meses), no hay inmunidad o vacuna preexistente, y el caso -La tasa
de mortalidad es aproximadamente 5 veces mayor. Por esas razones, la toma de decisiones en brotes virales estacionales no se
transfiere directamente a la pandemia de COVID-19. Las decisiones sobre el inicio o la continuación de la quimioterapia citotóxica en el
contexto de una pandemia de COVID deben tomarse con cuidado y a la luz de los datos disponibles.
Expresiones de gratitud
Nuestro agradecimiento a Katie Spencer y Alice Dewdney por destacar errores en los cálculos en una versión anterior; a Alison
Falconer por sus discusiones sobre quimioterapia paliativa; a los que comentaron un borrador anterior, ya todos los que han
proporcionado datos en los que se basa este trabajo.
Esta obra está autorizada bajo una licencia CC BY-NC-ND de creative commons
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