1094 Sección VIII Oncología médica
principales ligandos de estos receptores, como el ligando de PD-1, llamado
PDL-1; 3) la activación de receptores coestimuladores expresados en la
membrana de las células inmunes efectoras, tales como la superfamilia
de receptores del factor de necrosis tumoral miembro 4 (TNFRSF4 u
OX40), TNFRSF9 (CD137 o 4-1BB) y TNFRSF18 (GITR), y 4) la
neutralización de factores inmunodepresores liberados por el microam-
biente tumoral como el factor transformador de crecimiento 1 (TGF-b1).
Algunos de estos AcM como anti-CTLA4 (ipilimumab) y anti-PD-1
(pembrolizumab y nivolumab) están ya aprobados para el tratamiento
del melanoma y el cáncer de pulmón metastático en diversas indicaciones.
■■INMUNOTERAPIA
Se han probado distintas formulaciones en inmunoterapia dirigidas a
primar y conducir una respuesta inmune contra antígenos asociados a
tumores o contra antígenos tejido-específicos. La base para su uso es
que los epítopos antigénicos, tales como el antígeno prostático espe-
cífico (PSA) o la fosfatasa ácida prostática (PAP) en cáncer de prós-
tata, serían presentados para activar células del sistema inmunitario.
Los tipos de vacunas tumorales van desde fragmentos de tumores
administrados solos o con un adyuvante inmunológico, células tumo-
rales obtenidas de cultivos celulares o células tumorales de pacientes,
alteradas química o genéticamente para que sean más inmunogénicas.
Para que funcionen, los antígenos tumorales tienen que ser capturados
por células presentadoras de antígeno del paciente (células dendríticas,
macrófagos), que son las adecuadas para activar respuestas inmunes
antígeno-específicas. El efecto de la inmunoterapia con frecuencia se ve
amplificado por la coadministración de una citocina (GM-CSF), que
promueve la activación de células presentadoras de antígenos, y recluta
además granulocitos y efectores de la respuesta inmune.
Varias estrategias de vacunas han producido resultados prometedores
y en el año 2010 se aprobó, en EE. UU., la primera vacuna para el
tratamiento del cáncer, en concreto para el cáncer de próstata metas-
tásico. Esta vacuna, llamada Sipuleucel-T, es una vacuna autóloga
preparada a partir de las células mononucleadas de sangre periférica del
paciente, que incluyen células presentadoras de antígenos. Estas células
se cultivan con una proteína de fusión que integra la fosfatasa ácida
prostática y el GM-CSF, y luego se infunden de nuevo al paciente.
En un estudio aleatorizado de fase 3 en pacientes con cáncer de prós-
tata hormonorrefractario, los pacientes que recibieron Sipuleucel-T
vivieron más tiempo que el grupo control.
■■TRANSFERENCIA ADOPTIVA DE LINFOCITOS
El término terapia celular adoptiva (TCA) se refiere a un tipo de inmu-
noterapia celular que implica: 1) la extracción de linfocitos circulantes
ESTRATEGIA DIAGNÓSTICA Y TERAPÉUTICA
EN LOS PRINCIPALES TUMORES SÓLIDOS
M. Muñoz | A. Prat | J. J. Grau de Castro | N. Viñolas | N. Reguart | 
E. Vilar | J. Maurel | B. Mellado González | A. Arance Fernández
CÁNCER DE MAMA
M. Muñoz, A. Prat
■■EPIDEMIOLOGÍA, FACTORES DE RIESGO
Y DIAGNÓSTICO PRECOZ
El cáncer de mama (CM) es el tumor más frecuente en la mujer y
excepcional en el varón. Supone un gran problema sanitario para
las mujeres de todo el mundo, sobre todo en países industrializados,
donde se observa un aumento de incidencia a la vez que una dis-
minución en la mortalidad gracias a los avances en su diagnóstico
precoz y en los tratamientos realizados. Existen múltiples factores
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o infiltrantes de tumor; 2) su selección/modificación/expansión/
activación ex vivo, y 3) su reinfusión a pacientes, muchas veces después
de tratamientos linfodeplecionantes y en combinación con agentes
inmunomoduladores. En la TCA se reintroduce una población celular
enriquecida en células inmunes efectoras potencialmente reactivas
contra el tumor.
Se han investigado diversas estrategias para aumentar el potencial
de la TCA. Por ejemplo, la modificación genética de linfocitos para
dotarlos de especificidad antigénica única, aumento de su capacidad
proliferativa o persistencia in vivo. La especificidad de los linfocitos
puede alterarse antes de la reinfusión para que expresen un receptor
de células T Ag-específico o con un receptor quimérico (CAR), por
ejemplo. Una proteína de membrana que incluye el dominio de una
inmunoglobulina, que reconoce a un antígeno específico, unida a uno
o más dominios inmunoestimuladores intracelulares. Esta estrategia
permite que los linfocitos T reconozcan células que expresan deter-
minados antígenos de una manera independiente del complejo mayor
de histocompatibilidad. Varios ensayos clínicos han demostrado el
potencial terapéutico de las células T expresando CAR, en especial
en pacientes afectos de enfermedades hematológicas. Es de esperar en
los próximos años el desarrollo de CAR dirigidos a tumores sólidos.
■■VIRUS ONCOLÍTICOS
El potencial antineoplásico de los virus oncolíticos puede ser innato y
simplemente se origina como consecuencia de su efecto citopático, o
estos virus pueden tener actividad oncológica porque producen proteí-
nas que son letales para la célula huésped. Los virus oncolíticos pueden
ser modificados genéticamente para adquirir características ventajosas
como: 1) enzimas que conviertan una prodroga inocua en citotóxica;
2) proteínas que puedan activar cascadas de señalización letales en
las células neoplásicas, o 3) RNA que actúan sobre dianas que son
necesarias para la supervivencia de células transformadas y no sobre las
normales. La evidencia indica que la actividad terapéutica de los virus
oncolíticos proviene de su habilidad inducir respuestas inmunes anti-
tumorales mediante la liberación de antígenos tumorales. Asimismo,
los virus oncolíticos se pueden modificar para expresar receptores coes-
timuladores o citocinas inmunoestimuladoras. A finales de 2015, se
aprobó la administración intradérmica del virus oncolítico talimogene
laherparepvec (T-VEC) para el tratamiento del melanoma avanzado.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Galluzzi L, Vacchelli E, Bravo-San Pedro JM, Buqué A, Senovilla L, Baracco
EE, et al. Classification of current anticancer immunotherapies. Oncotarget
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© 2016. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
140
Capítulo
que elevan el riesgo de desarrollar un CM. Entre ellos cabe des-
tacar la edad, la influencia de hormonas endógenas en mujeres con
menarquias precoces y un número bajo de embarazos o la toma de
tratamientos hormonales. El sedentarismo, la ingesta de una dieta
rica en grasas o la exposición a radiaciones también son factores
predisponentes. El diagnóstico de hiperplasia atípica aumenta el
riesgo de sufrir CM.
Un 10% de las pacientes son diagnosticadas de CM hereditario. Las
mutaciones germinales hereditarias más importantes ocurren en BRCA1
(cromosoma 17) y BRCA2 (cromosoma 13). Las portadoras tienen un
riesgo elevado de desarrollar CM a lo largo de su vida de hasta el 85%.
Las mutaciones en BRCA1 aumentan el riesgo de aparición de CM del
tipo triple-negativo o basal-like y también incrementan la incidencia
 Estrategia diagnóstica y terapéutica en los principales tumores sólidos Capítulo 140 1095

de carcinoma de ovario seroso de alto grado. En familias portadoras de
mutaciones germinales de BRCA2, se observa la presencia de CM en
varones. Al mismo tiempo, existen familias con múltiples casos de
cáncer, pero sin encontrarse mutaciones genéticas conocidas en la línea
germinal, que se agrupan bajo la denominación de agrupación familiar.
■■ESTUDIO ANATOMOPATOLÓGICO. FACTORES
PRONÓSTICOS Y FACTORES PREDICTIVOS
DE RESPUESTA
A nivel morfológico, es importante diferenciar entre carcinomas infil-
trantes y carcinomas in situ. Originados en el epitelio del conducto
ductolobulillar, sólo el carcinoma infiltrante invade la membrana basal
con el consiguiente riesgo de invasión y desarrollo de metástasis. El
tipo histológico más frecuente es el carcinoma ductal, seguido por
el carcinoma lobulillar. A diferencia del carcinoma ductal in situ, el
lobulillar in situ sólo debe considerarse un marcador de riesgo.
A nivel molecular, es necesario determinar para decidir el tratamiento sis-
témico que se debe realizar en todos los carcinomas infiltrantes de mama,
la expresión de los receptores hormonales (RH), de estrógeno y de proges-
terona, y la presencia de sobreexpresión o amplificación del receptor o gen
HER2, respectivamente. Son pacientes candidatas a hormonoterapia las
que al menos un 1% de las células infiltrantes de su tumor expresa cual-
quiera de los dos RH. Las pacientes con sobreexpresión de HER2 (tinción
completa e intensa de la membrana celular en al menos el 10% de la célu-
las) o amplificación del gen HER2 pueden ser tratadas con terapia dirigida
anti-HER2. El índice de proliferación tumoral, llamado Ki67, mide el
porcentaje de células en división. Aunque existe controversia, tumores con
un Ki67 superior al 20%-30% se consideran alto proliferativos.
■■SUBTIPOS MOLECULARES
El CM es una enfermedad heterogénea desde un punto de vista clínico
y biológico y está causada por la progresiva acumulación de aberraciones
genéticas y otras alteraciones moleculares que afectan a procesos fun-
damentales de la célula. En los últimos 15 años, estudios moleculares
que han utilizado plataformas de expresión génica global (p. ej., micro­
arrays) han identificado cinco subtipos de CM, conocidos como los
subtipos intrínsecos de CM (luminal A, luminal B, HER2-enriquecido,
basal-like y claudin-low). Estos subtipos se distinguen por la expresión de
miles de genes. A nivel clínico existen diferencias notables en su com-
portamiento, así como en su respuesta a tratamientos sistémicos. Los
tumores luminales A son tumores hormonosensibles, con expresión baja
de genes proliferativos, y de buen pronóstico en general; los tumores
luminales B son también hormonosensibles, con expresión elevada de
genes proliferativos, y con mal pronóstico; los tumores ­basal-like no son
hormonosensibles, tienen una elevada expresión de genes proliferativos y
queratinas 5, 14 y 17, y una baja expresión de genes luminales incluidos
los RH; los tumores HER2-enriquecido tienen una hormonosensibi-
lidad intermedia y suelen sobreexpresar HER2 y su vía de señalización
intracelular; finalmente, el subtipo claudin-low es muy infrecuente y
está caracterizado por la pérdida de moléculas de adhesión y elevada
expresión de genes relacionados con el estroma. Existe una estrecha
relación entre los tumores claudin-low y el CM metaplásico.
Aunque las técnicas de expresión génica son el gold standard para identi-
ficar los subtipos intrínsecos y en la actualidad se están implementando
paulatinamente en la práctica clínica diaria, se puede utilizar la expresión
de RH, HER2 y la cuantificación de Ki67 para estimar el subtipo mole-
cular. Así, los tumores con positividad elevada para los RH, negatividad
para HER2 y baja expresión del Ki67 < 14% diremos que son tumores
luminal A-like, que obtienen poco beneficio a la administración de
quimioterapia; en un caso similar pero con expresión del Ki67 > 14%
los identificaremos como luminales B-like, los cuales son más sensibles a
este tratamiento. En caso de que no haya expresión de los RH ni sobre-
expresión de HER2, los llamaremos triple-negativos/basal-like y el único
tratamiento disponible será la quimioterapia. Finalmente, a los tumores
HER2+ que no expresen los receptores RH los denominaremos HER2-
enriquecido. En caso de expresión de los RH, los llamaremos luminal
B/HER2+. Pese a este aproximamiento, la correlación entre subtipos
moleculares y patológicos es muy imperfecta (fig. 140-1). Por tanto,
cada día se hace más necesario incorporar la información molecular en
la mayoría de las pacientes para indicar el tratamiento más correcto.

SECCIÓN VIII
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F
 igura 140-1   Identificación de los diferentes subtipos intrínsecos de cáncer de mama. Basal-like y claudin-low: terminología ampliamente
utilizada en estos subgrupos moleculares. (Figura adaptada de Prat A, Perou CM. Deconstructing the molecular portraits of breast cancer.
Mol Pathol 2011;5:5-23.) (OPEN ACCESS.)
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1096 Sección VIII Oncología médica
■■CUADRO CLÍNICO Y DIAGNÓSTICO
En un 50% de los casos, el CM se detecta en mujeres asintomáticas
mediante mamografía. Sin embargo, el síntoma más frecuente es la
palpación de una tumoración. Otros síntomas pueden ser el dolor
mamario, la retracción cutánea o del pezón, la telorragia o la pre-
sencia de ganglios en la axila. El diagnóstico radiológico se realizará
mediante mamografía y ecografía axilar homolateral. Se aconseja la
realización de una resonancia magnética mamaria en pacientes que
van a recibir tratamiento neoadyuvante para una posterior valoración
de respuesta. Menos del 10% de las pacientes presentan metástasis a
distancia en el momento del diagnóstico, por lo que sólo se indicarán
otras pruebas como una tomografía computarizada (TC) o gamma-
grafía ósea cuando exista sospecha de afectación a distancia. Las
metástasis más frecuentes son óseas, pulmonares y hepáticas.
Los tumores HER2+ y triple-negativos son los que presentan una
mayor afectación cerebral.
El diagnóstico patológico se realizará practicando una biopsia con
aguja gruesa (BAG) del tumor mamario. En caso de sospecha de
afectación ganglionar se aconseja realizar una punción con aguja fina
(PAAF) o BAG del ganglio sospechoso. El material obtenido en la BAG
permite realizar el diagnóstico de infiltración y todos los estudios de
inmunohistoquímica o plataformas genómicas necesarios para indicar
el tratamiento. Los marcadores tumorales séricos, CEA y CA15.3,
pueden ser útiles en determinadas pacientes, aunque no suelen elevarse
en presencia de enfermedad locorregional.
Una vez finalizado el tratamiento inicial del carcinoma de mama
localizado, el seguimiento se realizará con visitas donde se realizará una
anamnesis y una exploración mamaria cada 3-6 meses y anuales tras
el quinto año. Los marcadores tumorales CEA y CA 15.3 pueden ser
útiles para determinadas situaciones, sobre todo en la monitorización
del tratamiento en enfermedad avanzada.
■■PRONÓSTICO
La supervivencia global a los 5 años es superior al 80%, con dife-
rencias importantes por estadios y según subtipos tumorales. Las
pacientes con peor pronóstico son aquellas con tumores triple-
negativos, mientras que las pacientes con tumores luminales y las
pacientes HER2+, con el tratamiento adecuado, presentan mayor
posibilidad de curación, exceptuando el luminal B, que aunque tiene
un mejor pronóstico que los tumores triple-negativos a los 5 años,
este es similar a los 10 años. Durante el seguimiento se observan dos
picos de recidiva, el primero tras 2-3 años de la cirugía, con recaídas
sobre todo para las pacientes con tumores agresivos, triple-negativos
o HER2+ sin tratamiento adecuado, y otro pico sobre los 7-8 años
tras la cirugía más propio de pacientes con tumores luminales, espe-
cialmente luminal B.
■■CLASIFICACIÓN EN ESTADIOS
La clasificación TNM recoge los rasgos más destacados en cuanto a
tamaño tumoral, afectación ganglionar y presencia o no de metás-
tasis. Existe un TNM clínico realizado con los datos aportados por
la exploración física y las pruebas radiológicas iniciales; un TNM
patológico, que recoge los datos obtenidos del estudio de la pieza
quirúrgica, y, por último, un ypTNM, con datos, también patológicos,
pero analizados en pacientes que han recibido tratamiento sistémico
neoadyuvante previo a la cirugía.
■■TRATAMIENTO
Tratamiento locorregional
La cirugía del CM incluye la resección del tumor primario con már-
genes negativos tanto en pacientes con tumores infiltrantes como no
infiltrantes (in situ). Siempre que sea posible, según la relación del
tamaño del tumor con respecto al tamaño de la mama, se propondrá
un tratamiento quirúrgico conservador. En carcinomas infiltrantes es
necesario realizar una biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC)
si la axila es clínicamente negativa o un vaciamiento ganglionar si
existe afectación ganglionar clínica. Existen indicaciones que se deben
individualizar.
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Tratamiento sistémico
El tratamiento sistémico del carcinoma de mama en estadios iniciales
va dirigido a reducir la probabilidad de recidiva y, por tanto, el riesgo
de muerte asociado a la enfermedad. Existen dos opciones según el
momento de su administración: el tratamiento neoadyuvante, previo a
la cirugía, y el adyuvante, tras el tratamiento radical. Ambas opciones
de tratamiento se consideran equivalentes. Cada vez es más extendido
el uso del tratamiento neoadyuvante en carcinomas sensibles al tra-
tamiento con quimioterapia como son los tumores triple-negativos
o los tumores HER2+, y en aquellos tumores hormonosensibles
que precisan una reducción tumoral para poder realizar una cirugía
conservadora de la mama. Conseguir una desaparición completa del
carcinoma infiltrante, es decir, una respuesta completa patológica
(RCp), es un marcador de mayor supervivencia global. Disponemos
de diferentes tipos de tratamiento y esquemas de quimioterapia,
hormonoterapia y tratamientos biológicos dirigidos (tabla 140-1).
La indicación de tratamiento sistémico se establece según el subtipo
de carcinoma.
Tratamiento de pacientes en estadio inicial
en cáncer de mama
Tumores luminales/HER2-negativos
Las pacientes con tumores luminales A-like, de mejor pronóstico
que los luminales B-like, con mayor hormonosensibilidad, mayor
expresión de genes luminales y menor expresión de genes prolife-
rativos, pueden ser tratadas sólo con hormonoterapia adyuvante.
Limitaremos la administración de quimioterapia a pacientes con
mayor volumen de enfermedad y con características de mal pronós-
tico. Está indicado en estas pacientes, donde se plantea la duda de
añadir o no quimioterapia a la realización de plataformas de expresión
génica (Prosigna®, OncotypeDX® o Mammaprint®), que en pacientes
con tumores hormonosensibles distinguen entre tumores luminal A
o tumores luminal B. Para las pacientes con tumores luminales B-like
mayores de 1 cm, el tratamiento estándar es quimioterapia seguido
de hormonoterapia.
Los esquemas adecuados para estas pacientes son tratamientos secuen-
ciales de antraciclinas y taxanos. Los esquemas de quimioterapia «sin
antraciclinas» con cuatro ciclos con docetaxel y ciclofosfamida se
administran sobre todo a pacientes de bajo riesgo.
Tras la intervención quirúrgica y una vez finalizada la quimioterapia,
en aquellas pacientes que la reciban, todas las pacientes con expresión
de receptor de estrógeno (RE) y/o receptor de progesterona (RP)
≥ 1% de células tumorales deben recibir tratamiento adyuvante con
al menos 5 años de hormonoterapia. Estudios han demostrado que 10
años de tamoxifeno es superior a 5 años en términos de supervivencia
libre de enfermedad y riesgo de muerte por CM. El fármaco indicado
en premenopáusicas es el tamoxifeno, mientras que en posmeno-
páusicas se debe utilizar un inhibidor de la aromatasa no esteroideo,
como anastrozol o letrozol, o un esteroideo, como el exemestano. En
pacientes premenopáusicas de alto riesgo, la adición de un análogo
de la hormona liberadora de la luteotropina (LHRH) al tratamiento
hormonal disminuye el riesgo de recaídas.
Triple-negativos
Las pacientes con tumores sin expresión de RH ni sobreexpresión ni
amplificación de HER2, con tumores mayores de 5-10 mm, recibirán
tratamiento con quimioterapia. Hasta el momento, ningún otro tra-
tamiento ha demostrado mejorar la supervivencia de estas pacientes
en los estadios iniciales. Estudios recientes demuestran que añadir
carboplatino a los esquemas con antraciclinas y taxanos puede mejorar
el beneficio obtenido sobre todo en respuestas a tratamiento neoadyu-
vante. Finalmente, en un subgrupo de tumores triple-negativos está
en investigación el papel del receptor de andrógeno y los inhibidores
antiandrogénicos.
HER2+
Estas pacientes deben recibir tratamiento combinado de quimioterapia
y fármacos anti-HER2, en esquemas de tratamiento neoadyuvante
como adyuvante. Trastuzumab, un anticuerpo monoclonal anti-HER2
que se une al dominio IV del receptor, es el tratamiento estándar en
estadios iniciales.
 Estrategia diagnóstica y terapéutica en los principales tumores sólidos Capítulo 140 1097

Tabla 140-1  Tratamientos sistémicos en cáncer de mama

Quimioterapia en estadios
localizados
Hormonoterapia en estadios
localizados
Quimioterapia en estadios
avanzados
Hormonoterapia en estadios
avanzados
Hormonoterapia + fármacos
dirigidos en estadios avanzados
Tratamiento biológico dirigido
contra HER2
Adriamicina 50 mg/m 2 + ciclofosfamida 600 mg/m2 → docetaxel 100 mg/m 2
Epirrubicina 90 mg/m2 + ciclofosfamida 600 mg/m2 → docetaxel 100 mg/m 2
Adriamicina 50 mg/m 2 + ciclofosfamida 600 mg/m2 → paclitaxel semanal 80 mg/m 2
Docetaxel 75 mg/m 2 + adriamicina 50 mg/m2+ ciclofosfamida 600 mg/m 2
Docetaxel 75 mg/m 2 + ciclofosfamida 600 mg/m 2
(Las pacientes HER2+ recibirán concomitante con taxanos, trastuzumab. No se administrará
concomitante con antraciclinas)
Premenopáusicas
Tamoxifeno 20 mg/día × 5-10 años ± aLHRH (triptorelina o goserelina)
Exemestano 25 mg/día × 5 años + aLHRH
Posmenopáusicas
IA no esteroideos: anastrozol 1 mg/día o letrozol 2,5 mg/día × 5 años
IA esteroideo: exemestano 25 mg/día × 5 años
(Recibirán tamoxifeno si se presenta intolerancia a IA)
Docetaxel 75 mg/m 2 cada 21 días
Paclitaxel semanal 80 mg/m 2
Nab-Paclitaxel semanal 125-150 mg/m 2
Vinorelbina 30 mg/m2 días 1 y 8 cada 31 días
Capecitabina 2500 mg/m2/día × 14 días cada 21 días
Eribulina 1,23 mg/m2 días 1 y 8 cada 21 días
Fulvestrant 500 mg cada 4 semanas (con dosis extra día +15)
(También pueden utilizarse los mismos tratamientos que se indican en enfermedad localizada)
Everolimus 10 mg/día + exemestano 25 mg/día
Palbociclib 120 mg/día + letrozol 2,5 mg/día o fulvestrant 500 mg/4 semanas (dosis suplementaria
a día +14 de 500 mg)
Taxanos + trastuzumab 6 mg/kg de peso cada 21 días (dosis de carga 8 mg/kg de peso) +
pertuzumab 420 mg/kg de peso cada 21 días (dosis de carga 840 mg/kg de peso)
T-DM1 3,6 mg/kg de peso cada 21 días
Lapatinib 1250 mg/día + capecitabina 2000 mg/m2/día × 14 días cada 21 días

Pacientes con enfermedad metastásica
El tratamiento en esta situación se indica según la biología del tumor,
la extensión y localización de las metástasis y el momento evolutivo
de la enfermedad. Usaremos diferentes esquemas y tratamientos de
forma secuencial, empezando con los más activos. El tratamiento de las
pacientes metastásicas se mantiene hasta la progresión de enfermedad
o cuando existe una toxicidad inaceptable. A menudo se realizan entre
tres y seis líneas de tratamiento con quimioterapia (con o sin fármacos
frente a la poliquimioterapia (asociación de dos o más fármacos), la
presencia de enfermedad que comprometa la vida puede llevarnos
a indicar tratamientos con poliquimioterapia, ya que consigue res-
puestas y un control más rápido de la enfermedad. Recientemente se
valora el papel del carboplatino en pacientes triple-negativos, sobre
todo útil en pacientes con mutaciones de BRCA1 en línea germinal.
Los antiangiogénicos, en concreto bevacizumab, un anticuerpo anti-
VEGF, han demostrado ser capaces de retrasar la progresión de la

anti-HER2) y otras líneas de tratamiento con hormonoterapia. Se
prefiere el tratamiento con monoterapia, excepto en situación de alta
agresividad o carga tumoral.
Tumores luminales/HER2-negativos
Excepto cuando la enfermedad metastásica amenace la vida de la
paciente, se indicará tratamiento con hormonoterapia según su estado
hormonal y tratamientos previos (v. tabla 140-1). La supresión de
la función ovárica (SFO) se realiza en pacientes premenopáusicas
para incluir los IA entre sus opciones terapéuticas. Estudios recientes
han demostrado que la combinación de everolimus, un inhibidor de
mTOR, y exemestano retrasa la progresión de enfermedad.
En pacientes luminales con enfermedad metastásica agresiva se debe
administrar tratamiento con quimioterapia e iniciar hormonote-
rapia cuando exista una remisión importante de la enfermedad y
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SECCIÓN VIII
enfermedad sin prolongar la supervivencia global. Los inhibidores
de PARP, fármacos que inciden en los sistemas de reparación celular,
son eficaces en tumores triple-negativos, pero sólo en aquellos con
mutaciones germinales de los genes BRCA1 o BRCA2.
Tumores HER2+
Todas las pacientes con sobreexpresión o amplificación de HER2
recibirán tratamiento anti-HER2. En primera línea, una combinación
de quimioterapia (taxanos) y dos fármacos anti-HER2, trastuzumab
y pertuzumab, otro anticuerpo anti-HER2 que se une al dominio II
responsable de la heterodimerización del receptor, ha demostrado ser
capaz de conseguir incrementar la supervivencia global de las pacientes
hasta 56 meses. En líneas posteriores, T-DM1, un anticuerpo mono-
clonal conjugado que une una molécula de quimioterapia (la emtasina,
que actúa sobre los microtúbulos) al trastuzumab, ha demostrado ser

se desee un tratamiento menos tóxico. Recientemente palbociclib,
un fármaco específico que actúa sobre el ciclo celular mediante la
inhibición de las cinasas dependientes de ciclina 4/6 (CDK4/6), ha
demostrado aumentar también la respuesta y el tiempo sin progresión
al administrarse en combinación con letrozol o fulvestrant, frente a
la administración de hormonoterapia sola. Ambos fármacos suponen
un avance importante para el tratamiento de las pacientes metastásicas
con tumores luminales.
Triple-negativos
El tratamiento sistémico indicado en estas pacientes es la quimiotera-
pia. Aunque se prefiere la administración en general de monoterapia
superior al tratamiento con lapatinib más capecitabina.
Otras situaciones en pacientes con metástasis
Bisfosfonatos y denosumab (anti-RANK-L) en metástasis óseas. En pacien-
tes con metástasis óseas, los dos fármacos han demostrado reducir y
retrasar la aparición de eventos óseos: dolor, necesidad de radioterapia,
fracturas e hipercalcemias.
Intervención quirúrgica. Se plantea su realización con poca evidencia
en pacientes con lesiones metastásicas únicas o incluso la resección del
tumor primario. Debe individualizarse su indicación. La radioterapia
paliativa tiene un papel en comprensión medular, metástasis cerebrales
y óseas.

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■■SITUACIONES TERAPÉUTICAS ESPECIALES:
CÁNCER DE MAMA DURANTE EL EMBARAZO
Se diagnostica 1 caso cada 1000 embarazos (hace unos años era de 1
caso cada 10 000 gestaciones). A menudo se diagnostican en estadios
avanzados. El tratamiento quirúrgico se puede realizar sin problemas.
La quimioterapia, aunque está contraindicada en el primer trimestre,
sí puede administrarse en el segundo y tercero. No se debe administrar
trastuzumab ni hormonoterapia por el riesgo fetal. La radioterapia se
debe aplazar hasta el final del embarazo. El pronóstico es semejante al
del CM en mujeres no gestantes. 
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Burstein HJ, Harris JR, Morrow M. Malignant tumors of the breast. En: De
Vita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, eds. Cancer, Principles & Practice
of Oncology. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams &
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Prat A, Perou CM. Deconstructing the molecular portraits of breast cancer.
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implications of the intrinsic molecular subtypes of breast cancer. Breast 2015
Aug 4. pii: S0960-9776(15)00146-0.
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO
J. J. Grau de Castro
En este apartado se incluyen los tumores malignos originados en la
cabeza y el cuello (TCC): nasofaringe, rinosinusales, cavidad oral
(hasta el tercio posterior de la lengua), orofaringe, hipofaringe, laringe
(glotis y supraglotis) y glándulas salivales. La incidencia de los TCC
varía del 5% al 50% entre todos los cánceres (con un caso extremo en
la India), según condicionamientos geográficos y socioeconómicos.
Los factores etiológicos fundamentales son el tabaco, el alcohol y
virus, como el del papiloma humano en tumores de orofaringe o el
de Epstein-Barr en tumores de nasofaringe. En su gran mayoría son
carcinomas de células escamosas.
En los últimos años, el tratamiento de los TCC ha evolucionado, al
tiempo que se intensificaban las investigaciones con citostáticos y cito-
tóxicos asociados a radioterapia de forma concomitante para tumores
inoperables. Por otra parte, el tratamiento conservador de la voz se
ha difundido ampliamente gracias a la utilización de quimioterapia
de inducción, seguida de radioterapia más cisplatino o cetuximab, y
mediante la cirugía con bisturí de láser.
■■DIAGNÓSTICO DE EXTENSIÓN
En la categoría T se emplean diferentes criterios para la clasifica-
ción de los TCC: a) en labio, orofaringe y cavidad oral, tamaño del
tumor e invasión; b) en nasofaringe, número de regiones anatómicas
afectadas; c) en hipofaringe, regiones concretas infiltradas, y d) en
laringe, división en tres regiones, con gran atención a la afección de
las cuerdas vocales y a su movilidad. La categoría N es común para
todos los TCC.
■■ESTRATEGIA TERAPÉUTICA
Las indicaciones de intervención quirúrgica, radioterapia y quimiote-
rapia dependen de la estructura anatómica afectada y del alcance de
la invasión local. La cirugía es, en general, el tratamiento de elección.
Sin embargo, un 40% de los tumores no metastásicos se consideran
inoperables por ser irresecables, al invadir las vértebras, el esófago o
las partes blandas, o por su mal pronóstico con cirugía, en los cuales
la radioterapia y la quimioterapia ofrecen menos mutilación y m ­ ayores
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tasas de c­ uración. La radioterapia tiene la capacidad de destruir
células indetectables que pueden rebasar los márgenes quirúrgicos,
muchas veces limitados por la anatomía de la región. Los tumores
pequeños de lengua móvil se pueden curar con radioterapia intersticial
mediante aplicación de agujas de iridio radiactivo. La radioterapia
externa asociada a cisplatino o al anticuerpo monoclonal cetuximab en
tumores faringolaríngeos puede preservar la voz con tasas de curación
similares a la cirugía.
■■TRATAMIENTO LOCAL SEGÚN
SU LOCALIZACIÓN
Cavidad oral
Labio. Los tumores de pequeño tamaño (Tis, T1, T2) pueden curarse
tanto con extirpación como con radioterapia. Lo mismo sucede en los
localmente avanzados (T3, T4), aunque en estos el tratamiento local
suele completarse con la disección ganglionar radical.
Mucosa bucal. Las lesiones de pequeño tamaño curan tanto con
extirpación como con radioterapia. A partir del T2 está indicada la
intervención quirúrgica con reconstrucción.
Suelo de la boca. Se prefiere radioterapia intersticial para T1 y cirugía para T2-4.
Lengua. En general, se indica radioterapia intersticial en T1 y hemiglo-
sectomía o glosectomía parcial, según los casos, en tumores mayores.
Paladar duro. Se requiere casi siempre la exéresis ósea.
Orofaringe
El tratamiento de elección es la quimiorradioterapia concomitante, con
o sin quimioterapia de inducción y con o sin intervención quirúrgica
sobre cadenas ganglionares. Los tumores primarios sólo se tratan con
exéresis si tienen pequeño tamaño (T1, T2). En estos casos, la radiote-
rapia en solitario también ofrece altas tasas de curación sin operación.
Tumores rinosinusales
Para su tratamiento, se combinan extirpación y radioterapia, según la
resecabilidad de cada caso.
Faringe
Nasofaringe. Se aplica radioterapia que incluya ambas regiones cer-
vicales, además de la nasofaringe. La asociación de quimioterapia
basada en cisplatino incrementa la tasa de curaciones, especialmente
de forma concomitante. La quimioterapia de inducción con docetaxel
y cisplatino mejora las tasas de curación en estadios T3 y T4.
Hipofaringe. En los estadios Tis, T1 y T2 está indicada la radioterapia
con quimioterapia concomitante (cisplatino) o con cetuximab con
intención de curar y preservar la laringe; en T3 se realizará extirpación
(laringectomía y disección ganglionar radical), y en T4 se aplicará
radioterapia, sola o asociada a quimioterapia o cetuximab, seguida de
exéresis de rescate si no hay respuesta completa.
Laringe
Supraglotis. La intervención está indicada en todas las categorías de
T (laringectomía parcial o total, con disección ganglionar radical,
unilateral o bilateral o sin ella). La intervención quirúrgica con láser
puede ser una opción en T1-3.
La quimioterapia de inducción con docetaxel, cisplatino y 5-flluorou-
racilo, seguida de quimiorradioterapia concomitante con cisplatino
o con cetuximab, consigue preservar la laringe y tasas de curación
similares a la extirpación.
Glotis. Los T1-2 curan por medio de radioterapia externa; la exéresis de
la cuerda vocal o la intervención quirúrgica con láser que preserva la voz
resultan igualmente eficaces. Los T3 se pueden someter a laringectomía
parcial o total, y los T4, a laringectomía total y faringectomía parcial
o total. Esta región no drena a ganglios linfáticos, por lo que en los T1
y T2 no se practica disección ganglionar profiláctica. Sin embargo, en
tumores más avanzados existe el riesgo de invasión ganglionar por otras
vías y puede estar indicada la adenectomía terapéutica o profiláctica.
Subglotis. Están indicadas la laringectomía total y la disección gan-
glionar o intervención quirúrgica con láser, según los casos.
 Estrategia diagnóstica y terapéutica en los principales tumores sólidos
Glándulas salivales
La histopatología suele ser de carcinoma mucoepidermoide, adenoide
quístico o mixto. El tratamiento es la resección quirúrgica. La radiote-
rapia está indicada cuando no puede realizarse la extirpación o después
de esta en caso de resección incompleta. Estos tumores se consideran
resistentes a la quimioterapia. El pronóstico suele ser bueno, aunque
depende del tipo histológico, el estadio y las posibilidades terapéuticas.
■■QUIMIOTERAPIA Y NUEVOS FÁRMACOS
Puede indicarse en situaciones clínicas distintas: neoadyuvante, adyu-
vante o paliativa. La quimioterapia neoadyuvante consiste en administrar
tres ciclos de poliquimioterapia antes de la exéresis o la radioterapia en
pacientes previamente no tratados. El citostático más eficaz es el cispla-
tino en dosis de 100 mg/m2, asociado con 5-fluorouracilo, 1000 mg/
día en perfusión continua de 24 h durante 4 o 5 días. Ahora también
se puede añadir docetaxel, que consigue mayor eficacia, aunque con
mayor toxicidad. En general, se consigue un 80%-90% de respuestas, el
20%-40% de las cuales pueden ser completas. Así se facilita la ulterior
resección quirúrgica y mejoran las respuestas positivas a la radioterapia
asociada a cisplatino concomitante. Esta estrategia aumenta la tasa de
resecabilidad, de cirugía conservadora y de supervivencia.
La quimioterapia adyuvante consiste en cisplatino concomitante con
radioterapia adyuvante durante tres ciclos en los días 1, 22 y 43 de
la radioterapia.
El tratamiento paliativo con quimioterapia en pacientes con metástasis o
con recidiva local que no puede tratarse mediante extirpación o radio-
terapia ha cobrado un interés creciente, ya que reduce los síntomas,
especialmente el dolor, y mejora la calidad de vida y la supervivencia. La
mayoría de los autores prefieren utilizar una poliquimioterapia que sea
bien tolerada con dos o tres fármacos (como carboplatino más tegafur).
La asociación de cisplatino (o carboplatino) con 5-FU y el anticuerpo
cetuximab mejoran las respuestas y la calidad de vida, con aumento
de la supervivencia si se incluye cetuximab. Esta pauta se considera
estándar como tratamiento paliativo en estadio IV o diseminado.
Recientemente, el agente antidiana afatinib, un inhibidor de la tirosín
cinasa EGFR, ha demostrado incrementar la supervivencia libre de
progresión tras fracaso de primera línea de quimioterapia paliativa.  CPCNP estadio I no candidatos a cirugía, la radioterapia estereotáctica
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Cohen RB, Jones CU, Sur RK, et al. Radio­
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CÁNCER DE PULMÓN
N. Viñolas, N. Reguart
■■INTRODUCCIÓN
El cáncer de pulmón es el tumor más frecuente a nivel mundial y
representa la primera causa de muerte por cáncer. Según el informe
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Capítulo 140 1099
GLOBOCAN 2012, la incidencia de cáncer de pulmón en España es
la segunda más frecuente en hombres después del cáncer de próstata,
mientras que en mujeres ocupa el cuarto lugar. Aunque tradicional-
mente el cáncer de pulmón era una entidad asociada a hombres, el
aumento del hábito tabáquico en mujeres ha provocado un incremento
notable de la incidencia es este grupo social. En EE. UU., el cáncer
de pulmón en mujeres ocupa ya el primer lugar tanto en relación
con la incidencia como con la mortalidad. Es importante destacar el
gran aumento de cáncer de pulmón en pacientes no fumadores, en
especial en mujeres.
El abordaje terapéutico del cáncer de pulmón está asociado al estadio
tumoral (TNM), así como al subtipo histológico (carcinoma pulmo-
nar de célula pequeña [CPCP] y carcinoma pulmonar de célula no
pequeña [CPCNP]) y su caracterización molecular.
■■TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PULMÓN
DE CÉLULA NO PEQUEÑA
Estadios I y II
Aproximadamente el 25%-30% de los pacientes con CPCNP se diag-
nostican en estadios iniciales (I y II). En este contexto, el tratamiento
estándar es la cirugía mediante la lobectomía, aunque en ocasiones
es necesaria la realización de una neumonectomía. En relación con
la linfadenectomía sigue existiendo controversia del beneficio de la
disección ganglionar sistemática. La Asociación Internacional para
Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC) recomienda explorar un
mínimo de seis estaciones ganglionares, tres de ellas mediastínicas,
incluyendo la estación subcarinal (nivel 7).
El 50% de los pacientes intervenidos presentan recidiva de la enfer-
medad a nivel sistémico (2/3) y local (1/3). En este sentido, diversos
estudios aleatorizados han demostrado el beneficio en supervivencia
global de la quimioterapia adyuvante basada en platino, con un benefi-
cio absoluto del 5%-15% a los 5 años en pacientes en estadio II y IIIA.
No existen estudios que apoyen el tratamiento con terapias dirigidas
en el tratamiento adyuvante.
La radioterapia adyuvante mediastínica no ha demostrado beneficio en
estadios iniciales de la enfermedad. No obstante, en los pacientes con
radical ha demostrado beneficio similar a la cirugía en términos de
supervivencia.
Estadio III
El estadio III (15% del estadio IIIA, 15% del estadio IIIB) se define
SECCIÓN VIII
como la enfermedad locorregional por extensión del tumor primario
(T3 o T4), afectación mediastínica ipsolateral (N2) o contralateral
(N3). Comprende un grupo muy heterogéneo de pacientes subsidia-
rios de tratamiento multimodal.
Estadio IIIA
• Estadio IIIA posquirúrgico (pN2): comprende los tumores en los
que se evidencia afectación patológica mediastínica nodal tras la
resección quirúrgica (pN2). Al igual que en los estadios iniciales,
está demostrado el beneficio del tratamiento con QT adyuvante
(cisplatino-vinorelbina). La radioterapia mediastínica posoperatoria
(PORT) también es de elección al disminuir las recidivas locales y
aumentar la supervivencia.
• Estadio IIIA (N2) prequirúrgico potencialmente resecable: com-
prende tumores con un único nivel ganglionar N2 afecto y de
pequeño tamaño (no bulky). Varios metaanálisis confirman el
beneficio absoluto de la QT de inducción basada en platino previa
cirugía en términos de supervivencia global, similar al beneficio
obtenido en el tratamiento adyuvante (5% a los 5 años, HR 0,84).
La adición de RT a la QT neoadyuvante consigue un mayor núme-
ro de respuestas y downstaging. En la actualidad, no está claro el
beneficio del tratamiento trimodal (quimioterapia, radioterapia y
cirugía) frente al tratamiento radical con quimioterapia y radio-
terapia, aunque sí parecen beneficiarse los pacientes tributarios a
lobectomía.
• Estadios IIIA irresecables: deben considerarse como un estadio IIIB
o localmente avanzado.
1100 Sección VIII Oncología médica
Estadio IIIB
En pacientes con estadio IIIA irresecable o estadio IIIB, el tratamiento
de elección está basado en quimioterapia y radioterapia en adminis-
tración concomitante. El tratamiento multimodal está asociado a
una mayor toxicidad, por lo que debe reservarse a pacientes con buen
estado general y mínima pérdida de peso. No existe un régimen de qui-
mioterapia específico, si bien los esquemas que incluyen dosis plenas
de cisplatino han obtenido hasta el momento los mejores resultados en
supervivencia. En la actualidad no hay evidencia de que el tratamiento
con nuevas terapias dirigidas tenga impacto en este grupo de pacientes.
Estadio IV
Quimioterapia
El tratamiento de la enfermedad diseminada tiene una intención
paliativa, es decir, aumenta la supervivencia y mejora la calidad de vida
a partir de la reducción del volumen tumoral. Las combinaciones de
platino con fármacos de tercera generación (vinorelbina, paclitaxel,
docetaxel y gemcitabina) han demostrado beneficios similares en
supervivencia. La incorporación de pemetrexed, un antifolato de nueva
generación, ha demostrado ser superior a otros esquemas en el CPCNP
con histología no escamosa, por lo que la correcta identificación del
subtipo histológico (escamoso frente a no escamoso) es vital para el
correcto abordaje terapéutico del paciente. El tratamiento de mante-
nimiento, es decir, tras la inducción con doblete de cisplatino hasta
la progresión de la enfermedad, ha demostrado beneficios en super-
vivencia global y tiempo a la progresión en el CPCNP no escamoso
con un muy buen perfil de tolerancia y adherencia.
Los pacientes que progresan tras la primera línea de tratamiento y
que mantienen un buen estado general son tributarios de recibir tra-
tamiento de segunda línea (pemetrexed, en histologías no escamosas,
docetaxel y erlotinib).
Tratamientos antidiana
El estudio molecular CPCNP ha permitido la identificación de alte-
raciones moleculares en el 60% de los adenocarcinomas pulmonares,
entre los que se encuentran K-Ras, EGFR, ALK, ROS, RET, ampli-
ficación de MET, HER2 y B-RAF, entre otros. Esto ha permitido el
desarrollo de tratamientos dirigidos antidiana como los inhibidores
de la tirosín-cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR) o inhibidores del linfoma anaplásico (ALK). Por esto, en la
actualidad, todas las guías clínicas recomiendan la realización de un
estudio molecular del tumor al diagnóstico en todos los pacientes con
CPCNP no escamoso avanzado (estadio IV) independientemente del
hábito tabáquico o sexo:
• Mutación de EGFR: se localiza mayoritariamente en los exones 19
(deleciones) y 21 (L858R) del gen y su incidencia varía según la raza
(15% en los caucásicos, 35% en los asiáticos), siendo más frecuentes
en adenocarcinomas, no fumadores y mujeres. Se dispone de varios
inhibidores de la tirosín-cinasa como gefitinib, erlotinib y afatinib
con clara superioridad a la quimioterapia (supervivencia libre de
progresión de 12 meses y supervivencia global de 24-26 meses).
Tras la exposición al inhibidor, los tumores desarrollan resistencia,
mayoritariamente tras la adquisición de una mutación de resis-
tencia en el exón 20 (T790M). Nuevos tratamientos dirigidos con
inhibidores de la tirosín-cinasa de tercera generación anti-T790M
están pendientes de aprobación tras la adquisición de resistencia,
al demostrar actividad similar a los inhibidores en primera línea
de tratamiento.
• Traslocación ALK y ROS (5% de los adenocarcinomas pulmona-
res): representan el tercer mecanismo de adicción oncogénica más
frecuente después de KRAS y EGFR. Los pacientes con dichas
­traslocaciones cumplen un perfil similar a los pacientes con muta-
ción de EGFR, son más frecuentes en adenocarcinomas y no fuma-
dores. En la actualidad se disponen de varias terapias dirigidas
inhibidoras de ALK. Crizotinib, un inhibidor de ALK y ROS,
ha demostrado ser superior a la quimioterapia en pacientes con
reordenamientos de ALK, y estudios fase I corroboran su gran
actividad en pacientes con reordenamientos de ROS.
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• Otros oncogenes: tenemos resultados prometedores de ensayos
clínicos en subgrupos minoritarios de pacientes portadores de
alteraciones moleculares subsidiarias de tratamientos dirigidos,
como el tratamiento con inhibidores de B-RAF (dabrafenib y
vemurafenib), inhibidores de c-MET (crizotinib), inhibidores
de Ret (vandetanib, cabozantinib) o trastuzumab y afatinib en
pacientes con mutaciones de HER2.
• Antiangiogénicos: el tratamiento antiangiogénico inhibe la angio-
génesis esencial para el crecimiento del tumor y el desarrollo de
las metástasis. El tratamiento con anticuerpos monoclonales
anti-VEGF, como bevazicumab, o inhibidores de VEGFR, como
nintedanib, han demostrado actividad antitumoral y beneficio en
supervivencia en el CPCNP no escamoso combinados con quimio-
terapia. No obstante, no se ha identificado ningún biomarcador
predictivo de respuesta al tratamiento antiangiogénico, por lo que
en la actualidad su tratamiento está restringido a histologías no
escamosas basado en el perfil de toxicidad y riesgo asociado de
hemoptisis.
Inmunoterapia
La inmunoterapia representa uno de los avances más importantes en
el desarrollo del tratamiento de los tumores sólidos. El tratamiento del
carcinoma pulmonar con anticuerpos monoclonales inhibidores espe-
cíficos del punto de control inmunitario PD-1 como pembrolizumab
o nivolumab ha demostrado unos resultados muy esperanzadores con
respuestas mantenidas a largo plazo (> 2 años) y excelente tolerancia.
Nivolumab es el primer anticuerpo que inhibe la vía de señalización
PD1-PDL1 que ha obtenido indicación para el tratamiento en segunda
línea del CPCNP al demostrar superioridad frente a quimioterapia.
En la actualidad no existe evidencia clara que la determinación de
los receptores PD1/PDL1 o el subtipo histológico sean un marcador
predictivo de respuesta al tratamiento con inmunoterapia. En la actua-
lidad se está evaluando el papel de la inmunoterapia en el CPCP, así
como en la enfermedad localizada.
■■TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PULMÓN
DE CÉLULA PEQUEÑA
El CPCP representa el 15% de todos los cánceres de pulmón y se
caracteriza por su alta agresividad (2/3 de los pacientes se ­diagnostican
en estadios avanzados). A pesar de ser un tumor con característica sen-
sibilidad al tratamiento con quimioterapia, la mayoría de los pacientes
recaen y se hacen refractarios al tratamiento.
Estadio intratorácico
El pronóstico de los pacientes con CPCP ha mejorado notablemente
en los últimos años debido a la mejor integración de la radioterapia y la
quimioterapia. La quimioterapia con cisplatino y etopósido es el están-
dar por su eficacia y facilidad de administración con la radioterapia
torácica. La radioterapia debe administrarse durante el segundo y tercer
ciclo de forma hiperfraccionada 45 Gy o a dosis estándar 50-60 Gy. El
tratamiento concomitante consigue supervivencias medianas de 16-20
meses con curaciones a largo plazo en el 20% al 25% de los pacientes.
En los pacientes con respuesta completa o parcial, la radioterapia
holocraneal profiláctica disminuye el índice de recidivas cerebrales y
aumenta la supervivencia global.
Estadio extendido
El tratamiento con quimioterapia paliativa con platino y etopósido
sigue siendo el tratamiento estándar. La radioterapia craneal profi-
láctica debe realizarse al completar el tratamiento sistémico en aque-
llos pacientes sin evidencia de progresión. En la actualidad no existe
ningún tratamiento dirigido que haya demostrado beneficio en este
grupo de pacientes.
Futuro
La caracterización molecular ha supuesto, sin duda, el avance más
relevante en el cáncer de pulmón en los últimos años. El tratamiento con
nuevas terapias antidiana y la inhibición de los mecanismos o­ ncogénicos
 Estrategia diagnóstica y terapéutica en los principales tumores sólidos
necesarios para la supervivencia celular han cambiado de forma significa-
tiva el curso natural de esta enfermedad. El reconocimiento del cáncer de
pulmón como un tumor inmunogénico más allá del melanoma abre las
puertas a un futuro prometedor en el tratamiento de esta enfermedad.  total. Estos tumores son generalmente insensibles al 5-fluorouracilo
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, et al.
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CÁNCER COLORRECTAL
E. Vilar
■■EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO
El cáncer de colon y recto (CCR) es la tercera neoplasia más frecuente
y la segunda causa de mortalidad por cáncer en países desarrollados
cuando se combinan ambos sexos. La incidencia de esta enfermedad ha
ido disminuyendo de forma paulatina durante las últimas tres décadas
debido a la introducción de programas de cribado poblacional. Sin
embargo, las tasas de mortalidad no se han reducido homogéneamente
en ambos sexos, siendo más pronunciada la reducción entre las muje-
res. Múltiples estudios epidemiológicos poblaciones han confirmado
la existencia de factores de riesgo para el desarrollo de CCR como son:
la dieta (alto consumo de carne roja y bajo de fibras vegetales), la his-
toria familiar de cáncer, la detección previa de pólipos adenomatosos
y el diagnóstico de enfermedad inflamatoria del intestino. Asimismo,
el tratamiento quirúrgico y quimioterápico del CCR ha experimen-
tado un avance sustancial en las últimas décadas contribuyendo a la
prolongación de la supervivencia en los pacientes diagnosticados en
estadios avanzados. Este avance se ha debido al desarrollo de nuevos
regímenes de quimioterapia combinando varios agentes y al desarrollo
de nuevos fármacos biológicos dirigidos contra dianas moleculares.
■■BASES MOLECULARES
La lesión precursora del CCR es el pólipo, el cual se trata de una pro-
tuberancia del epitelio intestinal. Estos son generalmente asintomáticos
y menos de un 5% generará la presencia de sangre oculta en heces. Sin
embargo, la práctica totalidad de los CCR están precedidos por el desa-
rrollo de un pólipo y se ha establecido un modelo molecular conocido
como modelo de progresión de epitelio normal-adenoma-carcinoma
(también denominado Vogelgram) que describe con claridad las dis-
tintas alteraciones genéticas y aberraciones cromosómicas, así como
los cambios en el nivel de expresión génico y metilación que preceden
a la progresión a través de las distintas etapas sucesivas que llevan a la
formación de un CCR. En este modelo, el primer evento molecular
iniciador de la proliferación del epitelio colónico es la pérdida somática
de la funcionalidad del gen supresor tumoral APC (que originará
la transformación del epitelio normal en hiperplásico), seguida de
hipometilación generalizada del genoma (generando la transición
de hiperplasia a adenoma) e hipermetilación de regiones promotoras de
genes específicos (tales como los genes MLH1 o MGMT), así como
de mutaciones en el oncogén KRAS (evento significativo en adenomas
avanzados) y en el gen supresor TP53 (que confirma la progresión
a carcinoma), el cual es un paso esencial para transitar a etapas más
avanzadas de la carcinogénesis. Por otro lado, las alteraciones cromosó-
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micas secundarias al establecimiento de inestabilidad genómica como
la pérdida del 18q o del 17p son también esenciales, así como cambios
de expresión en genes relacionados con la inflamación como es la
ciclooxigenasa 2 (COX-2).
Los avances en biología molecular han permitido clasificar el CCR en
al menos tres subtipos y poner de relieve que existen diferencias entre
estos asociadas al pronóstico, así como una respuesta diferencial a las
distintas terapias disponibles. Estos son: 1) inestabilidad cromosómica,
que incluye a los tumores con cariotipos aneuploides caracterizados
por pérdidas y ganancias cromosómicas múltiples y que representan
aproximadamente el 85% de los CCR; 2) mutadores (o hipermuta-
dores), que incluyen a tumores con cariotipos estables y diploides,
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Capítulo 140 1101
pero con acumulación de miles de mutaciones puntuales tanto en
regiones codificantes como intrónicas, correspondiendo a tumores
con alta inestabilidad de microsatélites y que representan el 15% del
(5-FU) y posiblemente más sensibles al irinotecán, y 3) metiladores,
que incluye tumores con abundancia de hipermetilación en regio-
nes de islas CpG y que se estiman son el 20%. Estos grupos no son
mutuamente excluyentes, ya que existe cierto solapamiento entre estos
subtipos, fundamentalmente entre los mutadores y los metiladores.
■■PRESENTACIÓN CLÍNICA, DIAGNÓSTICO
Y ESTADIAJE
La presentación clínica depende de la localización del tumor primario.
Así los tumores distales pueden cursar con la presencia de heces melé-
nicas (tumores proximales), siendo más frecuentes la hematoquecia y
rectorragia en los tumores colónicos distales y rectales. Por tanto, la
presencia de anemia microcítica hipocrómica obliga a descartar la pre-
sencia de neoplasia intestinal mediante colonoscopia, aunque no todos
los CCR presentan sangrado. Asimismo, los tumores con hemorragia
crónica suelen asociar astenia, palpitaciones e incluso angina cardíaca.
Otras manifestaciones clásicas son los cambios en el ritmo intestinal y
del calibre de las deposiciones. La presencia de dolor abdominal está
asociada a tumores primarios más avanzados con componente obs-
tructivo o signos de perforación, y el dolor pélvico o tenesmo a los
tumores rectales.
Para establecer un diagnóstico inicial y ubicar el tumor primario, la
colonoscopia es la técnica de referencia. En el caso de tumores dis-
tales y rectales que generan obstrucción intestinal, la inspección del
colon distal al tumor primario es habitualmente imposible, por lo que
impide el diagnóstico de pólipos o tumores sincrónicos, lo cual es una
circunstancia frecuente y que obliga a repetir la colonoscopia en los
primeros 3-6 meses tras la resección quirúrgica del tumor primario. El
estadiaje completo requiere la obtención de una TC de tórax, abdomen
y pelvis con contraste, que permite descartar la presencia de lesiones
metastásicas en el hígado, pulmón (lo cual es especialmente relevante
en los tumores rectales, que tienen capacidad de diseminación al
pulmón a través del drenaje linfático retroperitoneal y del drenaje
venoso a través de la vena hemorroidal inferior y vena cava inferior),
peritoneo y localizaciones ganglionares retroperitoneales. La PET es
una herramienta diagnóstica de alta sensibilidad para la detección
de localizaciones metastásicas a distancia que puede tener un papel
en los tumores que son candidatos a resección quirúrgica del tumor
SECCIÓN VIII
primario; sin embargo, su papel con respecto a la TC no está determi-
nado, siendo esta la prueba estándar en la actualidad. Asimismo, los
estudios de laboratorio incluyendo hemograma, bioquímica básica y
función hepática son esenciales como complemento en el estadiaje. La
determinación del marcador tumoral sérico CEA (antígeno carcinoem-
brionario) es esencial para el seguimiento, la evaluación de posibles
recurrencias y la respuesta al tratamiento. No obstante, la elevación
del marcador tumoral de forma aislada no es diagnóstica y obliga a la
consecución de estudios adicionales. Por otro lado, aproximadamente
el 60% de los CCR presentan elevaciones del marcador CEA y es,
por tanto, un marcador imperfecto. En aquellos casos con presencia
de metástasis al diagnóstico, una alternativa aceptable a la biopsia del
tumor primario por vía endoscópica será la obtención de una biopsia
proveniente de las lesiones metastásicas guiada por TC.
El estadiaje final se establece siguiendo el sistema TNM, dejando
obsoletas a las clasificaciones de Dukes o la modificada de Astler-
Coller, que no deben de utilizarse en la actualidad. La clasificación
TNM asigna estadios para cada uno de los parámetros evaluados:
T para el grado de invasión del tumor primario, N para la presencia,
número y localización de los ganglios linfáticos afectos y M para
la presencia de metástasis a distancia. Las lesiones superficiales sin
invasión de ganglios linfáticos y que no penetran completamente
la submucosa (T1) o la muscularis propria (T2) se designan como
estadio I (T1-2N0M0). Los tumores que penetran más allá de la
muscularis pero que no asocian afectación de los ganglios linfáticos se
definen como estadio II (T3-T4N0M0). La afectación de los ganglios
linfáticos implica la designación del estadio III (T1-4N1-2M0) y,
1102 Sección VIII Oncología médica
asimismo, la presencia de metástasis a distancia en pulmón, hígado,
peritoneo, ganglios a distancia o hueso confirman el diagnóstico de
estadio IV.
■■TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD
LOCALIZADA (ESTADIOS I-III)
El tratamiento primario de los CCR que se encuentran localizados
y en los cuales no existe evidencia de diseminación a distancia es la
resección del tumor primario. Existen criterios oncológicos que deta-
llan de forma estricta las características de la cirugía para que pueda
ser considerada como óptima incluyendo la disección de un número
mínimo de 12 ganglios regionales, así como la inspección detallada
de la cavidad y pared abdominal y la obtención de márgenes libres de
enfermedad confirmados mediante patología. Se ha demostrado que
la cirugía laparoscópica no es inferior a la resección abierta de los CCR
en términos de supervivencia, teniendo una tasa de complicaciones
comparable y un tiempo de recuperación inferior. Los casos en estadio
III tienen indicación absoluta de quimioterapia adyuvante debido al
riesgo de recurrencia secundario a la presencia hipotética de enferme-
dad microscópica más allá del campo quirúrgico. La administración de
quimioterapia en este contexto se basa en probabilidad estimada
de recurrencia y existen distintos modelos que pueden informar al
paciente de la probabilidad de recidiva, así como de supervivencia. En
la actualidad, el procedimiento estándar es completar el tratamiento
con un régimen basado en el 5-FU durante un período aproximado de
6 meses. Estudios clínicos aleatorizados en fase III han concluido que
existe beneficio con la adición de oxaliplatino al 5-FU (esquema FOL-
FOX), a pesar del riesgo de desarrollar neuropatía crónica secundaria
al oxaliplatino. En este contexto, se debe seguir al paciente de forma
estrecha durante los ciclos sucesivos de quimioterapia (12 ciclos cada
2 semanas) para detectar la presencia neuropatía crónica y así ser capaz
de modificar el régimen o discontinuar su administración en caso
de aparición de los síntomas. En pacientes de edad avanzada (mayores de
75 años), con comorbilidades significativas y neuropatía preexistente,
existe la alternativa de la administración de 5-FU solo o del agente
oral equivalente llamado capecitabina (8 ciclos cada 3 semanas). Se ha
demostrado que el efecto de la capecitabina es equivalente a la adminis-
tración endovenosa continua de 5-FU modulado con leucovorín.
Asimismo, la administración de oxaliplatino y 5-FU endovenoso de
forma cronomodulada es equivalente a la combinación de capecitabina
y oxaliplatino (esquema XELOX).
Existe debate sobre la indicación de quimioterapia en estadios II de
CCR, lo cual ha llevado a la realización de múltiples estudios clíni-
cos, patológicos y de marcadores moleculares para poder definir un
perfil de paciente con alto riesgo de recurrencia y que han concluido
que en los tumores con infiltración del peritoneo (T4), presencia de
invasión vascular, linfática o perineural, presentación de obstrucción
o perforación intestinal, un número de ganglios resecados inferior a
12 y elevación del marcador CEA previo a la cirugía se deberá dis-
cutir la administración de quimioterapia adyuvante con capecitabina
o 5-FU. El uso de quimioterapia de combinación (FOLFOX o
XELOX) en estadio II está actualmente muy debatido y no debe
recomendarse de forma sistemática. Finalmente en tumores con alta
inestabilidad de microsatélites y estadio II, el uso de quimioterapia
está desaconsejado debido a la inactividad del 5-FU en este subtipo
tumoral.
Existen guías clínicas que detallan el seguimiento posterior a la cirugía
en estos pacientes y que incluyen el examen físico, análisis de labora-
torio, determinación del CEA y obtención de reestadiaje con TC de
manera periódica durante un total de 5 años. Asimismo, es importante
el seguimiento con colonoscopia de estos pacientes en el primer año
tras el diagnóstico y después de forma periódica dependiendo de la
presencia y abundancia de pólipos.
■■TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE RECTO
LOCALIZADO Y LOCALMENTE AVANZADO
Los tumores rectales son los situados por debajo de la línea definida
por el promontorio del sacro y por debajo de la reflexión peritoneal,
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lo cual es equivalente al segmento de intestino delgado que va des-
de el ano hasta 12-15 cm del recto y que corresponde a la porción
extraperitoneal. El estadiaje del tumor primario rectal requiere la
obtención de una ecoendoscopia o de una resonancia magnética de
la pelvis para poder determinar el grado de infiltración tumoral en la
pared rectal, del espacio mesorrectal, así como la presencia de ganglios
linfáticos pélvicos, lo cual es esencial para informar el diagnóstico y
diseñar un plan terapéutico idóneo. Exceptuando los tumores que
reciben un estadio clínico I, el resto (estadios II y III) debe tratarse
con quimiorradioterapia preoperatoria. Se ha demostrado que el
uso de radiación combinada con quimioterapia basada en el 5-FU
(o capecitabina) disminuye el riesgo de recurrencia local y ganglionar
y facilita la preservación del esfínter. La resección deberá incluir una
disección minuciosa del mesorrecto que incluya todos los ganglios. La
elección del tratamiento adyuvante dependerá del estadiaje radiológico
preoperatorio, así como de los antecedentes personales, comorbilidades
y otros factores clínicos y anatomopatológicos.
■■TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD
AVANZADA (ESTADIO IV)
En aquellos pacientes con presencia de metástasis a distancia en el
momento del diagnóstico el enfoque terapéutico debe centrarse en
el carácter paliativo del tratamiento para la preservación de un nivel
de calidad de vida adecuado y la prolongación de supervivencia. En
casos muy seleccionados se puede plantear la resección quirúrgica
de las metástasis y que fundamentalmente se restringen al contexto
oligometastásico (básicamente en presencia de lesiones hepáticas y
pulmonares). Por último, en la actualidad es esencial la determinación
de marcadores moleculares antes de la iniciación del tratamiento, ya
que determinan la estrategia de administración secuencial de líneas de
quimioterapia. En concreto, la determinación del estado mutacional
de KRAS, NRAS y HRAS es esencial para determinar si el paciente
es candidato al tratamiento con anticuerpos monoclonales contra el
EGFR, ya que la presencia de estas mutaciones activadoras de la vía
de señalización descarta su uso.
El tratamiento sistémico del CCR implica el uso de quimiotera-
pia de combinación basada en el 5-FU administrado en infusión
continua y modulado por leucovorín (o capecitabina) y que puede
ir acompañado de oxaliplatino (régimen FOLFOX o XELOX)
o irinotecán (CPT-11, régimen FOLFIRI). La combinación de
capecitabina con irinotecán no se recomienda dado su alto nivel
de toxicidad. El empleo de FOLFOX o FOLFIRI depende de
la discusión entre el médico y el paciente y el perfil de efectos
secundarios que se pueden tolerar, ya que ambos regímenes han
demostrado eficacia similar en supervivencia y respuesta en el
contexto de primera y segunda línea. Estos dos regímenes pueden
combinarse con agentes biológicos (anticuerpos monoclonales)
contra el VEGF (bevacizumab, aflibercept y ramucirumab) y el
EGFR (cetuximab y panitumumab) en aquellos casos con un
genotipo silvestre del KRAS. El irinotecán se puede administrar
en líneas subsiguientes como agente único o en combinación con
cetuximab en casos con KRAS silvestre. Por último, el regorafenib
se ha aprobado como tratamiento en el contexto de progresión a
todos los agentes anteriores y se trata de un agente biológico con
capacidad de inhibir múltiples proteínas tirosín-cinasas. En aque-
llos pacientes que hayan agotado todas las alternativas terapéuticas
y que conserven un estado general adecuado se podrá discutir
la posibilidad de participar en ensayos clínicos experimentales
evaluando nuevos agentes. 
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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CÁNCER ESOFAGOGÁSTRICO
J. Maurel
■■EPIDEMIOLOGÍA, FACTORES DE RIESGO
Y ESTADIFICACIÓN
La incidencia y distribución geográfica del carcinoma de esófago (CE),
el carcinoma de la unión esofagogástrica (CUGE) y el carcinoma
gástrico (CG) varía en función de los distintos hábitos dietéticos y de
salud. Así, el CE se asocia fundamentalmente al tabaco y alcohol, es
en general de tipo escamoso y mientras su incidencia ha disminuido
en EE. UU. y Europa (< 3/100 000), se ha incrementado en países en
desarrollo asiáticos, especialmente en China, que acumula la mitad de
los 500 000 nuevos casos al año. La susceptibilidad genética intrínseca
asociada a alteraciones en la función de p53, y no sólo el tabaco y el
alcohol, desempeña un importante papel en la elevada incidencia en
estos países (16/100 000). El adenocarcinoma de esófago y de UEG,
sin embargo, ha aumentado su incidencia en EE. UU. y Europa y,
actualmente, supone el 58% de los casos. La etiología es distinta,
ya que se ha asociado a reflujo gastroesofágico, obesidad central y
tabaquismo. El esófago de Barrett es una lesión premaligna que se
produce por reflujo esofagogástrico y que consiste en la sustitución del
epitelio escamoso normal del esófago inferior por metaplasia intestinal.
Requiere de programas de seguimiento específico con endoscopia cada
3-5 años. Por último, el adenocarcinoma gástrico es un problema de
gran magnitud en Asia, donde se contabilizan el 74% de 1 000 000
de casos nuevos. Se consideran factores de riesgo la edad, el sexo mas-
culino y la infección por Helicobacter pylori. Los programas de screening
poblacional implantados en Japón y Corea han conseguido disminuir
la mortalidad relacionada con CG en estos países.
La endoscopia es la prueba de rutina para confirmar el diagnóstico.
Una vez que se ha establecido el diagnóstico histológico se recomien-
dan para la estadificación de CE y CUGE la TC de tórax y abdomen
y la ultrasonografía endoscópica (USE). En tumores < 2-3 cm la
USE está especialmente indicada, ya que permite distinguir entre T1a
(infiltración hasta mucosa), T1b (infiltración hasta submucosa) o
≥ T2 (infiltración muscularis propria), que tiene implicaciones terapéu­
ticas. Sin embargo, para las lesiones precoces (T1a) o submucosa,
la USE no tiene suficiente resolución con frecuencias estándar y en
estos casos la inspección endoscópica complementa la estadificación.
La laparoscopia para el adenocarcinoma de la unión GEJ permite des-
cartar la diseminación peritoneal. En el CG se recomienda la TC de
tórax y abdomen. Se recomienda también la exploración laparoscópica
antes de la resección quirúrgica (ya sea con un abordaje laparoscópico
o cirugía abierta). La PET-TC se considera investigacional.
■■BIOLOGÍA Y PATOGENIA
El carcinoma escamoso de esófago se asocia a mutaciones de p53
en > 90% de los casos, siendo también frecuentes las mutaciones en
CCND1 (33%), NOTCH (22%) y CDKN2 (20%). La ­mayoría de los
carcinomas gástricos son adenocarcinomas que se subdividen en
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los subtipos intestinal o difuso de la clasificación de Lauren. Los adeno-
carcinomas de células en anillo de sello (> 50% de células en anillo de
sello) tienen un especial mal pronóstico. Sin embargo, esta clasificación
no permite distinguir el pronóstico de los pacientes ni predecir la efi-
cacia a los distintos tratamientos. Recientemente, se ha propuesto una
clasificación molecular que diferencia tres subtipos distintos. Un 20%
de los pacientes presentan inestabilidad de microsatélites (MSI-H), se
asocian al subtipo intestinal, presentan mutaciones en la vía de PI3K/
PTEN (44%), p53 (25%), KRAS (23%), ALK (16%) y se asocian a
buen pronóstico. Un 17% de los pacientes serían estables (MSS) con
un fenotipo mesenquimal, se asocia al subtipo difuso, a alteraciones de
la vía de NF-kB y NOTCH y se identifican por inmunohistoquímica
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Capítulo 140 1103
por la expresión de VIM, ZEB1 y CDH1 y un peor pronóstico. Por
último, en el tercer subgrupo (60% de pacientes), encontramos los
casos con mutaciones de p53 (60%) y a amplificación de HER2 (17%).
Esta clasificación tiene, por tanto, implicaciones terapéuticas.
■■TRATAMIENTO
En todos los pacientes independientemente del estadio debe realizarse
la evaluación de ECOG performance status, las comorbilidades, la pér-
dida de peso y el estado nutricional. En función de estas características
son susceptibles o no de recibir tratamientos activos y la supervivencia
claramente está influida por estas variables.
Enfermedad localizada
Estadios precoces (T1)
En pacientes con carcinoma escamoso de esófago sólo se recomienda
la resección endoscópica en tumores cT1a (mucoso) de < 2 cm y bien
diferenciados. En la displasia de alto grado sobre esófago de Barrett
y adenocarcinoma cT1a está indicado el tratamiento endoscópico
con radiofrecuencia previa mucosectomía de las lesiones visibles. En
adenocarcinomas de la UGE o gástricos en cT1 bien diferenciados de
subtipo intestinal, de cualquier tamaño y no ulcerados o en cT1 bien
diferenciados, de subtipo intestinal y ulcerados si ≤ 3 cm de tamaño
están indicados tratamientos endoscópicos de resección, debido a
la baja frecuencia de infiltración ganglionar (2%). En estos casos,
cuando el margen patológico está afecto o si el tumor infiltra la sub-
mucosa > 200 mm (SM1) en los tumores de la UEG o > 500 mm
(SM1) en los gástricos, la cirugía radical estaría indicada. En los T1
ulcerados > 3 cm, del subtipo intestinal moderada o pobremente
diferenciados o de subtipo difuso o en anillo de sello, debido al riesgo
elevado de diseminación ganglionar (20%) se recomienda tratamiento
quirúrgico (resección transtorácica de Ivor-Lewis o resección trans-
hiatal). En Corea y Japón, hasta el 50% de los pacientes son diagnos-
ticados en este estadio.
Carcinoma de esófago y de la unión
gastroesofágica
En T1N1 o T2,3Nx, de CE y CUGE (Siewert I-II), el tratamiento
de elección es la quimiorradioterapia neoadyuvante seguida de cirugía
(resección transtorácica con anastomosis intratorácica [Ivor-Lewis] o
a nivel cervical o resección transhiatal). Diversos estudios que com-
pararon cisplatino y fluorouracilo con radioterapia seguida de cirugía
frente a cirugía sola arrojaron resultados contradictorios. Un reciente
SECCIÓN VIII
estudio de fase III evaluó el beneficio de tratamiento con radioterapia
y uso concomitante semanal de carboplatino y paclitaxel seguido de
cirugía frente a cirugía. El estudio está bien diseñado, la estadificación
es adecuada, la cirugía es óptima en los dos brazos de tratamiento y
el estudio es positivo (respuesta patológica completa en el 29% de
casos) y beneficio a 3 años (58% frente a 44%) y 5 años (47% frente
a 34%), por lo que se considera el tratamiento estándar en CE y
CUGE (Siewert I-II).
Adenocarcinoma gástrico
En estadios Tb1 o superiores se recomienda la gastrectomía subtotal
evitando la gastrectomía total de rutina. La pancreatectomía distal o
esplenectomía asociadas sólo están indicadas para lograr márgenes
libres. La gastrectomía total con resección de los últimos centímetros
del esófago distal está indicada también para CUGE Siewert III. Se
recomienda un mínimo de 15 ganglios extirpados para la correcta
estadificación (cirugía óptima).
La mayor diferencia en CG en comparación con CE o CUGE es que la
gran mayoría de los ensayos clínicos se han realizado en adyuvancia.
La causa principal es que la cirugía gástrica no se limita a los centros
de alto volumen (como es el caso de las CE y CUGE) y la estrategia
neoadyuvante implica una interacción cercana entre el oncólogo y los
cirujanos. Un reciente metaanálisis demostró que la quimioterapia
adyuvante basada en regímenes de fluorouracilo se asoció con un 5%
de reducción de en comparación con la cirugía sola. Deben tenerse en
cuenta ciertas limitaciones en este metaanálisis (se incluyeron ensayos
realizados desde los años setenta, sin la potencia estadística suficiente
1104 Sección VIII Oncología médica
y el diseño de los estudios no es óptimo). Además, el beneficio parece
estar restringido a los estudios realizados en Asia y en los estudios
occidentales con resección gástrica subóptima. El estudio MAGIC con
tratamiento preoperatorio con ECF se considera ahora el tratamiento
de elección en Europa. El segundo ensayo seminal utilizó quimio-
rradioterapia adyuvante con FU/LV y se considera el tratamiento
de elección en US. Los dos estudios tienen las mismas limitaciones:
pobre estadificación de la enfermedad y cirugía subóptima debido
a la ausencia de información sobre la evaluación de los ganglios
linfáticos resecados y pobre supervivencia a 5 años de los pacientes
resecados (< 30%). A pesar de ello y debido a que sólo el 30% de los
pacientes resecados tienen un mínimo de 15 ganglios en centros no
especializados europeos y norteamericanos, esta estrategia puede ser
considerada estándar en CG con resección ganglionar inadecuada. En
Asia, dos estudios han demostrado el beneficio de la adyuvancia con
oxaliplatino-capecitabina o S1.
Enfermedad avanzada
En la enfermedad avanzada, el objetivo del tratamiento es la paliación
de síntomas. Los pacientes con buen ECOG performance status (0-2)
son candidatos a tratamiento con quimioterapia con esquemas con
platino y fluoropirimidinas, siendo la mediana de supervivencia entre
9-11 meses. Son factores pronósticos establecidos el ECOG PS y la
presencia de ascitis. En los pacientes HER2-positivos (por IHC +++
o FISH-positivo), el trastuzumab asociado a quimioterapia ha demos-
trado beneficio en supervivencia (16 meses frente a 11,8 meses) frente
a quimioterapia sola. En segunda línea, recientemente la combinación
de un inhibidor de la angiogénesis (ramucirumab) asociado a paclitaxel
ha demostrado ser superior a paclitaxel (9,6 meses de supervivencia
global frente a 7,4 meses).  práctica clínica distinta sensibilidad a la quimioterapia o las TD.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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CÁNCER DE PÁNCREAS
J. Maurel
■■EPIDEMIOLOGÍA, FACTORES DE RIESGO
Y ESTADIFICACIÓN
El cáncer de páncreas (CP) es el cuarto cáncer en cuanto a mortalidad.
La neoplasia mucinosa papilar intraductal (NMPI) es una lesión pre-
maligna que representa el 20%-50% de todas las neoplasias quísticas
de páncreas. Es importante caracterizar adecuadamente la NMPI, ya
que en función del riesgo de malignización está indicado el tratamiento
quirúrgico. La TC de tórax y abdomen con imágenes idealmente de
espesor máximo de 3 mm es la prueba de elección para la estadifica-
ción del CP. El estudio debe incluir una fase pancreática y portal. La
estadificación por TC se basa en el grado de invasión vascular (venosa
y arterial) y la presencia o ausencia de enfermedad metastásica. El
15%-20% de casos son resecables (ausencia de infiltración venosa o
arterial o con infiltración de la vena porta (VP) o la vena mesentérica
superior [VMS] < 180°), un 5% borderline resecables (infiltración
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de VP o VMS > 180° o infiltración de tronco celíaco [TC], arteria
hepática [AH] o arteria mesentérica superior [AMS] < 180°), el 10%
son localmente avanzados (infiltración de TC, AH o AMS > 180°) y
entre 65%-70% de los casos son metastásicos. La ecoendoscopia con
punción con aguja fina (PAAF) o la ecoendoscopia con biopsia deben
realizarse en los estadios borderline resecable, localmente avanzado y
enfermedad metastásica y se recomienda en los pacientes resecables,
para obtener diagnóstico citohistológico de adenocarcinoma. En los
pacientes metastásicos, la obtención de diagnóstico citohistológico
puede obtenerse también en las metástasis.
■■BASES BIOLÓGICAS
El CP es una enfermedad biológica compleja en la que coexisten
mutaciones en genes como KRAS (> 90%) y p53 (> 70%), alte-
raciones en la expresión de micro-RNA y cambios en la activación
o represión de proteínas implicadas en la resistencia a tratamientos
de quimioterapia y terapias dirigidas (TD). Los tratamientos tanto de
quimioterapia como con TD pueden alterar la expresión de miRNA
y la función de proteínas críticas; por tanto, la biología del CP debe
entenderse como un proceso dinámico. Distintos biomarcadores han
intentado diferenciar en modelos preclínicos la población de pacientes
sensibles de los resistentes a quimioterapia y TD. Recientemente se ha
intentado diferenciar dos subtipos de CP (epitelial y mesenquimal).
Esta clasificación permite identificar un grupo de CP (epitelial) sensible
a tratamientos con quimioterapia e inhibidores de MEK/PI3K/AKT de
un grupo más resistente a estos tratamientos (mesenquimal) asociado a
la mutación de p53, a la activación de las vías de NOTCH, CXCL12/
CXCR4, STAT3 y NF-kB y con una mayor interacción con el estroma.
No hay, sin embargo, evidencia de que estos subtipos reflejen en la
■■TRATAMIENTO
Las expectativas de supervivencia de los pacientes con CP localmente
avanzado o metastásicos es inferior al 5% a 5 años, con medianas de
supervivencia entre 6-11 meses, mientras que en los pacientes reseca-
bles y borderline resecables la supervivencia a 5 años oscila entre el
10%-30%. La cirugía es el único tratamiento curativo en el CP. Está
indicado el tratamiento adyuvante con gemcitabina en los pacientes
resecados con una mediana de supervivencia de 24 meses y 20% de
supervivencia a 3 años. En los pacientes borderline resecables se reco-
mienda realizar tratamiento neoadyuvante (previo a la cirugía), con la
intención de obtener márgenes histológicos negativos. Es fundamental
al realizar la anamnesis de los pacientes evaluar los requerimientos
analgésicos y la intensidad del dolor mediante escalas analógicas, la
pérdida de peso en los 6 meses previos al diagnóstico y la evaluación
del performance status con la escala ECOG. En la analítica basal deben
evaluarse los niveles de albúmina y proteína C reactiva, ya que se han
asociado al pronóstico de la enfermedad. La estrategia de tratamiento
en enfermedad localmente avanzada es controvertida dada la ausencia
de estudios sólidos. Tanto la quimioterapia como la quimioterapia
seguida de quimiorradioterapia se consideran opciones válidas.
Los pacientes con ECOG PS de 2 presentan una mediana de super-
vivencia que oscila entre 2-4 meses y a menudo se excluyen en los
estudios aleatorizados fase III. Los tratamientos con FOLFIRINOX o
gemcitabina/nab-paclitaxel han demostrado recientemente un beneficio
frente a gemcitabina y estarían indicados en los pacientes con ECOG
PS 0-1 de ≤ 70 años. En los pacientes con ECOG PS de 2 o > 70
años, la gemcitabina en monoterapia puede considerarse el tratamiento
de elección, ya que esta población de pacientes no está suficientemen-
te representada en los estudios y los pacientes son más susceptibles
de presentar toxicidad. Ningún fármaco ha demostrado eficacia en
CP en segunda línea. El CP constituye un ejemplo paradigmático
de tumor pobremente inmunogénico debido a la alta presencia de
estroma y pobre infiltración linfocitaria. Los inhibidores de PD1 y
PD-L1 no han demostrado eficacia en CP. Las combinaciones de
inhibidores de PD1 o PD-L1 asociados a vacunas o las combinaciones
de PD1 o PD-L1 asociados a fármacos que deplecionen el estroma y
las citoquinas que estas producen son estrategias que se desarrollarán
en los próximos años. 
 Estrategia diagnóstica y terapéutica en los principales tumores sólidos Capítulo 140 1105

diferenciado) a 5 (indiferenciado). El índice de Gleason combinado

BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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CÁNCER DE PRÓSTATA
B. Mellado González
■■CONCEPTO Y FACTORES DE RIESGO
El cáncer de próstata (CP) es el tumor sólido más frecuente en el
varón y la segunda causa de muerte en el mundo occidental. El factor
de riesgo más importante es la edad: el riesgo de desarrollar un CP
clínico aumenta con la misma, siendo raro antes de los 40 años. El
CP familiar representa el 10% de los casos. Las mutaciones germinales
en BRCA2 se asocian con mayor incidencia, diagnóstico temprano y
mayor agresividad. Los hombres con un familiar de primer grado con
CP tienen dos o tres veces más riesgo que la población general. Otros
factores de riesgo son la raza, los factores ambientales, una dieta rica
en grasas y la obesidad.
■■ANATOMÍA PATOLÓGICA
El 95% son adenocarcinomas, frecuentemente multifocales y heterogé-
neos. Para valorar el grado de agresividad histológica se utiliza el índice
de Gleason, que se obtiene valorando las dos áreas más representativas
del tumor, a las que se asigna una puntuación que va de 1 (bien
se calcula mediante la suma de ambas.
■■CUADRO CLÍNICO Y DIAGNÓSTICO
La mayor parte se diagnostica por la elevación del antígeno prostático
específico (PSA) en sangre. El PSA normal no debe superar los 4 ng/
mL, si bien niveles más bajos pueden ser patológicos en pacientes
jóvenes. La elevación PSA alerta del CP, pero no es diagnóstica, ya
que también aumenta en procesos benignos (adenoma, prostatitis).
La sintomatología es inespecífica: disminución, interrupción, dolor,
ardor o dificultad para orinar; poliuria, nicturia y urgencia miccional;
presencia de sangre en orina o semen; eyaculación dolorosa. Ante la
sospecha diagnóstica, debe realizarse tacto rectal, determinación de
PSA y ecografía transrectal con biopsias múltiples. Si se confirma
el diagnóstico, se indicarán TC abdominal y gammagrafía ósea en
función del estadio clínico, PSA, Gleason o si existe sospecha de
enfermedad a distancia.
■■IMPORTANCIA DEL RECEPTOR
DE ANDRÓGENOS EN EL CÁNCER
DE PRÓSTATA
El CP es un tumor hormonodependiente, donde el receptor de andró-
genos (RA) desempeña un papel esencial. El RA es fundamental para el
desarrollo y mantenimiento de los órganos reproductores masculinos,
incluyendo la glándula prostática, y, a su vez, está implicado tanto en
el desarrollo como en la progresión del CP. El gen del RA está situado
en el cromosoma Xq11-12 y codifica un factor de transcripción que
pertenece a la familia de los receptores esteroideos. La unión a andró-
genos activa al RA, lo que tiene como consecuencia la transcripción de
genes diana implicados en la progresión tumoral y de PSA (fig. 140-2).
La supresión del estímulo androgénico induce la regresión tumoral.
■■ESTADIOS Y TRATAMIENTO
Cáncer de próstata localizado
Se puede clasificar en tres grupos de riesgo, con una evolución clínica
muy distinta: bajo riesgo (tumor localizado en próstata, T1-T2, con
Gleason < 6 y/o PSA < 10), riesgo intermedio (T1-T2 con Gleason
6-7 y/o PSA 10-20) y riesgo alto (T1-T2 con Gleason ≥ 8 y/o PSA
≥ 20 o afectación extraprostática, T3-T4). Los tumores de bajo riesgo
raramente comprometerán la expectativa vital del enfermo, mien-
tras que el 30%-50% de los pacientes con tumores de alto riesgo

SECCIÓN VIII
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F
 igura 140-2   La testosterona entra en la célula prostática desde el torrente sanguíneo y allí se transforma en dihidrotestosterona (DHT) por
medio de la enzima 5-alfa-reductasa (5a-R). Antes de unirse a DHT el RA está en el citoplasma, unido a proteínas de estrés térmico o heat shock
proteins (Hsp), que lo mantienen inactivo. Tras unirse a DHT, el RA cambia de conformación, se separa de Hsp y forma homodímeros con otras
parejas de DHT-AR. El homodímero es la forma activa del RA capaz de interactuar con secuencias cortas de DNA específicas llamadas elementos
de respuesta a andrógenos, que se encuentran en la región promotora de los genes regulados por los mismos.

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1106 Sección VIII Oncología médica
presentarán recidiva de la enfermedad, con posibilidad de desarro-
llar metástasis y fallecer por ello (30%-40% a los 10 años). Existen
diferentes opciones terapéuticas que no han sido comparadas. El único
tratamiento comparado en estudios aleatorizados es la prostatectomía
radical, que ha demostrando una reducción de riesgo de muerte por
CP y de aparición de metástasis, especialmente en pacientes de riesgo
intermedio de menos de 65 años, frente a la abstención terapéutica de
entrada. La decisión de tratamiento deberá tomarse de forma indivi-
dualizada según edad, esperanza de vida, enfermedades concomitantes,
factores de riesgo del CP y opinión del paciente. A continuación se
describen las opciones más validadas:
• Actitud expectante o vigilancia activa con tratamiento diferido. No
tratar al diagnóstico y esperar al momento de la aparición de sín-
tomas (actitud expectante) o controlar de forma estricta (vigilancia
activa) y tratar ante aumentos de PSA, volumen de enfermedad o
índice de Gleason en biopsias de repetición pueden ser opciones
que valorar en pacientes de bajo riesgo, especialmente de edad
avanzada, sin comprometer su supervivencia.
• Prostatectomía radical. Puede ser abierta, laparoscópica y robótica.
Será de elección en pacientes con expectativa vital superior a 10
años, con tumores de riesgo intermedio. Puede plantearse en casos
seleccionados de riesgo alto. Riesgos: incontinencia, disfunción
eréctil.
• Radioterapia externa. Alternativa a la prostatectomía en pacientes
con expectativa vital inferior a 10 años, riesgo quirúrgico elevado
o preferencia del paciente. Evita el riesgo quirúrgico, pero puede
producir toxicidad aguda y a largo plazo, con mayor frecuencia
enteritis y cistitis rádica, y también disfunción eréctil.
• Radioterapia externa asociada a tratamiento sistémico. Tratamiento
de elección en tumores de alto riesgo, donde el tratamiento con
supresión androgénica es superior a la radioterapia sola. Reciente-
mente, se han presentado datos que sugieren que la quimioterapia
adyuvante (docetaxel), junto con la hormonoterapia y la radiote-
rapia, aumenta la supervivencia en estos pacientes.
• Braquiterapia. Puede indicarse en tumores muy iniciales, confina-
dos en la próstata.
Recidiva bioquímica
Es la elevación de PSA tras un tratamiento local en ausencia de enfer-
medad clínicamente detectable. No existe tratamiento estándar. Si
se sospecha la enfermedad local tras intervención quirúrgica, puede
recomendarse radioterapia. En casos de rápido aumento de PSA
(implica elevado riesgo de desarrollar metástasis), puede indicarse el
tratamiento hormonal.
Cáncer de próstata metastásico
En esta fase evolutiva el CP es incurable, con una expectativa vital
aproximada de 5 años, que ha mejorado en los últimos años gracias a
la introducción de nuevos tratamientos. La localización más frecuente
de las metástasis es el hueso. También pueden presentar afectación
ganglionar o visceral (peor pronóstico). El síntoma más frecuente es el
dolor óseo y los pacientes tienen un elevado riesgo de presentar com-
plicaciones óseas, como fracturas o compresión medular:
• Tratamiento de primera línea. Enfermedad sensible a la castración.
El tratamiento de elección es la castración quirúrgica (orquiec-
tomía) o química con análogos de LH-RH (hormona libera-
dora de la hormona luteinizante), como goserelina, acetato
de leuprolide, histrelín y pamoato de triptorelina. Con ella se
suprime la producción de andrógenos de origen testicular. La
castración puede asociarse antiandrógenos, como bicalutamida
o flutamida, que impiden la unión de los andrógenos al RA
(bloqueo androgénico completo). La gran mayoría de los pacien-
tes responden a la castración. Entre sus efectos secundarios se
encuentran sofocaciones, ginecomastia, disminución de libido
y disfunción eréctil, astenia, pérdida de masa ósea y trastornos
metabólicos. La asociación de quimioterapia (docetaxel) a la
castración aumenta la supervivencia de forma significativa, por
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lo que debe considerarse sobre todo en pacientes jóvenes y con
elevado volumen tumoral.
• Tratamiento de segunda línea y posterior. CP resistente a la castración
(CPRC). La mayoría de los enfermos progresan a la castración.
La definición de CPRC es la progresión (por elevación de PSA
y/o radiológica) con niveles de testosterona inferiores a 50 ng/mL
en sangre. Se han descrito varios mecanismos moleculares
implicados en la reactivación del RA en el CPRC: a) la producción
de andrógenos suprarrenales o intratumorales; b) mutaciones del
RA, que hacen que pueda ser estimulado por otras hormonas este-
roideas o antiandrógenos. Explicarían las respuestas observadas
tras las retiradas del antiandrógeno en el 20%-30% de los casos;
c) la amplificación o sobreexpresión de AR, que le confiere mayor
sensibilidad a niveles bajos de andrógenos, y d) la activación del RA
de una manera independiente a la unión a andrógenos.
Diversos tratamientos que han demostrado actividad, mejoría de
síntomas y de supervivencia en CPRC: a) hormonoterapia: acetato
de abiraterona, que es un inhibidor de la enzima CYP17, esencial
en la producción de andrógenos en testículo, glándula suprarrenal e
intratumoral; enzalutamida, antiandrógeno con gran afinidad por el
RA, que además inhibe su traslocación nuclear y la actividad trans-
cripcional; b) quimioterapia: los taxanos, docetaxel y cabazitaxel, que,
además de su efecto citotóxico, inhiben el paso a núcleo del RA y su
actividad transcripcional; c) cloruro de radio-223: sustancia radiactiva
que se administra de forma endovenosa y se fija en el hueso, donde
ejerce la actividad antitumoral, y d) inmunoterapia: la vacuna de
células dendríticas sipuleucel-T (no aprobada en Europa). 
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
De Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, Fizazi K, North S, Chu L, et al. Abi-
raterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med
2011;364:1995-2005.
De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, Hansen S, Machiels JP, Kocak I, et al.
Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant
prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label
trial. Lancet 2010;376:1147-54.
Parker C, Nilsson S, Heinrich D, Helle SI, O’Sullivan JM, Fossa SD. Alpha
emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med
2013;369:213-23.
Scher HI, Fizazi K, Saad F, Taplin ME, Sternberg CN, Miller K, et al. Increased
survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J
Med 2012;367:1187-97.
CÁNCER DE VEJIGA
B. Mellado González
■■CONCEPTO, ANATOMÍA PATOLÓGICA
Y CUADRO CLÍNICO
El cáncer de vejiga se presenta entre la quinta y la séptima década de la
vida y es más frecuente en el sexo masculino. El tabaco es el principal
factor de riesgo, que aumenta entre dos y cinco veces la probabilidad
de padecer un cáncer de vejiga. Otros factores predisponentes son
exposición a aminas aromáticas y anilinas, infecciones urinarias de
repetición, la infección por Schistosoma haematobium (carcinomas esca-
mosos) y la ingesta crónica de fenacetinas. La forma histopatológica
más frecuente es el carcinoma de urotelial. El 70% de los tumores son
superficiales (limitados al epitelio), con escasa capacidad de infiltración
y diseminación, aunque con gran tendencia a la recidiva local. El 30%
restante son tumores infiltrantes (invaden la capa muscular) con gran
poder de progresión local y a distancia. La manifestación clínica más
frecuente es la hematuria o síndrome miccional irritativo crónico,
especialmente en los carcinomas in situ difusos.
■■DIAGNÓSTICO DE EXTENSIÓN Y PRONÓSTICO
Para el diagnóstico y el estudio de extensión del cáncer de vejiga son
necesarias cistoscopia, pruebas de imagen (TC abdominopélvica) u
 Estrategia diagnóstica y terapéutica en los principales tumores sólidos
otras en función del estadio. Es imprescindible realizar una resec-
ción transuretral (RTU) del tumor. El estudio patológico del tumor
obtenido de la RTU permite conocer la profundidad de invasión de
la pared vesical o estadio local (T), que es el factor pronóstico más
importante en el cáncer de vejiga localizado. Influirán en el pronóstico
también el grado de diferenciación tumoral y la afectación linfática. En
tumores superficiales la supervivencia a los 5 años es del 80%-100%,
mientras que en tumores infiltrantes esta se reduce al 50%. En caso de
afectación local extravesical (T4) o afectación ganglionar locorregional
(N1-N3) esta es de un 15%-25%, y sólo de un 5% en los enfermos
con metástasis a distancia.
■■TRATAMIENTO
Cáncer de vejiga superficial (Ta-T1)
El tratamiento de elección es la resección transuretral (RTU). Debido
al alto índice de recurrencia local (el 30%-70%, según el estadio y
el grado), está indicado realizar terapia endovesical adyuvante en
tumores multifocales, recidivados, de alto grado o carcinoma in situ.
El tratamiento endocavitario estándar es BCG (Bacillus Calmette-
Guérin), que reduce el riesgo de recurrencias. En caso de múltiples
recidivas, resistencia a BCG, grado histológico elevado, múltiples áreas
de carcinoma in situ (factores asociados a riesgo de desarrollo de tumor
infiltrante) estaría indicada la cistectomía radical. La supervivencia a
los 5 años es del 80%-100%.
Carcinoma vesical infiltrante (T2-T4)
El tratamiento de elección es la cistectomía radical más linfadenecto-
mía locorregional. La administración de quimioterapia neoadyuvante
(antes de la intervención quirúrgica) o quimioterapia complementaria
(después de la cistectomía radical) está indicada en enfermos con tumo-
res que atraviesan todo el grosor de la pared de la vejiga (T3), afectan
órganos colindantes (T4) o con afección ganglionar. El tratamiento
neoadyuvante con quimioterapia con pautas basadas en cisplatino ha
demostrado que mejora la supervivencia de los pacientes.
Otra opción es el tratamiento conservador con RTU, radioterapia y
quimioterapia, que permite preservar la vejiga en la mitad de los enfer-
mos sin afectar de forma significativa a sus posibilidades de curación.
Debe hacerse a enfermos muy seleccionados (p. ej., con tumores de
pequeño tamaño, en los que la RTU ha sido completa y en ausencia
de carcinoma in situ asociado) o puede ser una alternativa para enfer-
mos que rechacen la cistectomía o en quienes esta esté contraindicada.
Cáncer de vejiga diseminado
En esta fase, el cáncer de vejiga se considera incurable. La quimiote-
rapia (combinaciones de cisplatino con otros fármacos) ha demos-
trado que mejora la supervivencia de los pacientes, proporcionan
un porcentaje de respuestas objetivas del 30%-50% y una mediana
de supervivencia de 14-16 meses. Las pautas más utilizadas son cis-
platino- gemcitabina o MVAC (metotrexato, vinblastina, adriamicina,
cisplatino). En pacientes que no pueden recibir cisplatino (mal estado
general, insuficiencia renal, pérdida auditiva o neuropatía) la supervi-
vencia es inferior a 1 año y se tratan con carboplatino en combinación
con otros fármacos. La actividad de los tratamientos de segunda línea
(taxanos, vinflunina) es pobre.
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Nuevos avances terapéuticos
En los últimos años, el mejor conocimiento de la biología molecular
del cáncer de vejiga y la actividad de la inmunoterapia en enfermedad
diseminada proporcionan datos esperanzadores y hacen prever que el
tratamiento y el pronóstico del cáncer de vejiga puedan mejorar de
forma significativa en un futuro próximo. Diferentes estudios mole-
culares, entre los que se encuentra el análisis del The Cancer Genome
Atlas, han identificado un abanico de alteraciones moleculares, entre
las que se encuentran mutaciones genéticas, traslocaciones cromosó-
micas y diferentes patrones de expresión de RNA o de proteínas, que
distinguen diferentes subtipos moleculares de cáncer de vejiga. Ello
ha permitido, a su vez, identificar potenciales dianas terapéuticas y
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Capítulo 140 1107
están en marcha múltiples ensayos clínicos de terapias dirigidas en
poblaciones de pacientes seleccionadas mediante el perfil molecular.
Por otro lado, la inmunoterapia con agentes dirigidos al sistema del
receptor de muerte celular programada de tipo 1 o programmed cell
death-1 (PD-1) es activa en cáncer de vejiga. El anticuerpo monoclonal
frente al ligando de PD-1/PDL-1 ha demostrado actividad clínica
prometedora en cáncer urotelial metastásico. 
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characte-
rization of urothelial bladder carcinoma. Nature 2014;20:315-22.
International Collaboration of Trialists on behalf of the Medical Research
Council Advanced Bladder Cancer Working Party (now the National Cancer
Research Institute Bladder Cancer Clinical Studies Group), the European
Organisation for Research and Treatment. International Phase III Trial Asses-
sing Neoadjuvant Cisplatin, Methotrexate, and Vinblastine Chemotherapy
for Muscle-Invasive Bladder Cancer: Long-Term Results of the BA06 30894
Trial. J Clin Oncol 2011;29:2171-7.
Powles T, Eder JP, Fine GD, Braiteh FS, Loriot Y, Cruz C, et al. MPDL3280A
(anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer.
Nature 2014;27:558-62.
CÁNCER RENAL
B. Mellado González
■■INTRODUCCIÓN
La visión global del cáncer de riñón aparece en la sección VI, Nefrolo-
gía. El presente capítulo se centra en el tratamiento del carcinoma renal
metastásico y en las bases moleculares que justifican el tratamiento
antiangiogénico sistémico.
■■FACTORES PRONÓSTICOS
La evolución clínica y la supervivencia de los pacientes con cáncer de
riñón diseminado son variables. Se han identificado factores clínicos y
analíticos que permiten clasificar a los pacientes en grupos pronósticos
con una supervivencia muy distinta. Dichos factores se describieron
inicialmente en pacientes tratados con inmunoterapia y han sido vali-
dados posteriormente en pacientes con tratamiento antiangiogénico.
Factores de pronóstico adversos son índice de Karnofsky < 80%,
anemia, tiempo entre el diagnóstico y el inicio del tratamiento inferior
a 1 año, hipercalcemia, neutrofilia y trombofilia. Según la clasificación
SECCIÓN VIII
del International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium
(IMDC), los pacientes sin factores desfavorables se considerarían como
de buen pronóstico; con uno o dos, de pronóstico intermedio; y con
más de tres factores, de mal pronóstico; con medianas de supervivencia
de 35,3, 16,6 y 5,4 meses, respectivamente.
■■ALTERACIONES DEL GEN
VON HIPPEL-LINDAU (VHL)
Diferentes histologías se asocian a diferentes alteraciones genéticas.
Entre ellas, la más importante es la alteración del gen VHL en los
carcinomas renales de células claras (histopatología más frecuente).
Aproximadamente dos terceras partes de los carcinomas de células
claras presentan mutaciones o alteraciones genéticas que implican la
pérdida de función de este gen. El gen VHL es un gen supresor de
tumor. En condiciones normales, la proteína VHL inhibe los factores
de transcripción inducibles por la hipoxia a (HIF-a) que a su vez
regulan factores implicados en angiogénesis, como el factor de creci-
miento endotelial vascular (VEGF), la proliferación celular o el factor
transformador de crecimiento a (TGF-a). Al perder su función, los
HIF-a se acumulan en la célula, lo que lleva a la sobreexpresión de
los factores regulados por los mismos, aumentando la angiogénesis, la
proliferación celular y la progresión tumoral. Así, las células deficientes
de VHL se comportan como si se encontraran en situación de hipoxia
continua (fig. 140-3). Además, el acúmulo de HIF-a activa la vía de
mammalian target of rapamycin o mTOR, que estimula, a su vez, la
traducción de diferentes proteínas, entre ellas de HIF-a.
1108 Sección VIII Oncología médica
F
 igura 140-3   Alteración de la vía de von Hippel-Lindau en el carcinoma
de células renales. HIF-a factor inducible por la hipoxia de tipo a; HIF-: factor
inducible por la hipoxia de tipo ; HRE: genes de respuesta a la hipoxia;
PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; pVHL: proteína de
von Hippel-Lindau; TGF-a: factor transformador de crecimiento; VEGF: factor
de crecimiento endotelial vascular; VHL: von Hippel-Lindau.
■■TRATAMIENTO ANTIANGIOGÉNICO
EN CARCINOMA RENAL
En la actualidad están aprobados distintos agentes biológicos frente a la
vía del VEGF, como el bevacizumab, que es un anticuerpo monoclonal
anti-VEGF, o inhibidores de tirosín-cinasas de receptor del VEGF y de
otros receptores implicados en la progresión tumoral, como sunitinib,
sorafenib, pazopanib y axitinib. También dos inhibidores de mTOR,
temsirolimus y everolimus, están aprobados en esta indicación. Existen
recomendaciones específicas para su uso en función de los factores de
riesgo del paciente y de la línea de tratamiento (tabla 140-2).
En líneas generales, los agentes biológicos en el carcinoma renal indu-
cen un bajo porcentaje de respuestas objetivas, pero lo que se observa
es que, en la mayoría de los enfermos, la enfermedad deja de progresar.
La mayor parte se aprobó al demostrar un beneficio significativo
en la supervivencia libre de progresión al compararse a interferón o
placebo; o, en caso de axitinib en segunda línea, frente a sorafenib.
Temsirolimus demostró aumentar la supervivencia global frente a
interferón en pacientes de mal pronóstico. El perfil de toxicidad es
bueno, por lo que es posible realizar tratamientos prolongados, que
incluso pueden durar varios años. Debe destacarse la hipertensión
arterial, el cansancio, el síndrome mano-pie, los trastornos digestivos,
el hipotiroidismo o la toxicidad cardiovascular, que son comunes
para los inhibidores de tirosín-cinasas. Los inhibidores de mTOR
pueden producir hiperglucemia y toxicidad pulmonar, en forma de
neumonitis intersticial como toxicidades más características. Las curvas
Tabla 140-2  Recomendaciones del tratamiento del carcinoma renal metastásico
TRATAMIENTO PRONÓSTICO O TRATAMIENTO PREVIO
1.a línea Pronóstico bueno o intermedio
Mal pronóstico
2.a línea Citocinas previas
Previo inhibidores de VEGF
Previo dos inhibidores de VEGF
Previo inhibidores de VEGF y mTOR
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de supervivencia actuales de los pacientes con cáncer renal diseminado
son claramente mejores que las esperadas antes de la introducción de
estos tratamientos. 
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Gossage L, Eisen T. Alterations in VHL as potential biomarkers in renal-cell
carcinoma. Nature Rev Clin Oncol 2010;7:277-88.
Ko JJ, Xie W, Kroeger N, Lee JL, Rini BI, Knox JJ. The International Metas-
tatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium model as a prognostic
tool in patients with metastatic renal cell carcinoma previously treated
with first-line targeted therapy: a population-based study. Lancet Oncol
2015;16:293-300.
Ljungberg B, Bensalah K, Canfield S, Dabestani S, Hofmann F, Hora M,
et al. EAU guidelines on renal cell carcinoma: 2014 update. Eur Urol
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McDermott DF, Drake CG, Sznol M, Choueiri TK, Powderly JD, Smith DC,
et al. Survival, Durable Response, and Long-Term Safety in Patients With
Previously Treated Advanced Renal Cell Carcinoma Receiving Nivolumab.
J Clin Oncol 2015;33:2013-20.
TUMORES GERMINALES DE TESTÍCULO
B. Mellado González
■■CONCEPTO, ETIOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA
Los tumores germinales se localizan en más de un 90% de los casos en
el testículo. Pueden aparecer también en estructuras centrales, como
mediastino o retroperitoneo (generalmente asociado a tumor testicular
silente), glándula pineal, zona presacra y en la gónada femenina. Es
el tumor sólido más frecuente en el varón entre los 15 y 34 años.
Entre los factores predisponentes se encuentran disgenesias gonadales,
malformaciones de tracto urinario o criptorquidia (10% de los casos).
■■ANATOMÍA PATOLÓGICA, HISTORIA NATURAL
Y CUADRO CLÍNICO
Se clasifican en dos grandes tipos anatomopatológicos: a) seminoma
(clásico y espermatocítico), y b) no seminoma (carcinoma embriona-
rio, tumor del saco vitelino [seno endodérmico], coriocarcinoma y las
subvariedades de teratoma maduro, inmaduro y maligno). La lesión
precursora común es la neoplasia testicular intratubular formada por
células tetraploides de gran parecido con los gonocitos embrionarios.
El 95% de los TGT presentan un isocromosoma en el brazo corto del
cromosoma 12 (i12p). Es característica la pluripotencialidad de los
no seminomas, capaces de diferenciarse en estructuras embrionarias
(teratomas) y extraembrionarias (seno endodérmico y coriocarcinoma)
y hasta un 75% tienen componentes mixtos.
Los seminomas aparecen en la cuarta década de la vida, suelen ser
localizados (75%), un 20% puede producir gonadotropina coriónica
humana (HCG), la diseminación suele ser ganglionar inicialmen-
te y, tardíamente, visceral. Los no seminomas se presentan en la
tercera década de vida, un 60% de los casos presentan metástasis
ganglionares o viscerales al diagnóstico y el 80% producen a-feto-
proteína (AFP), HCG o LDH. La presencia de AFP elevada en
AGENTE RECOMENDADO
Sunitinib
Bevacizumab + interferón
Pazopanib
Temsirolimus
Sorafenib, pazopanib, axitinib, sunitinib
Axitinib, everolimus, sorafenib
Everolimus
Sorafenib u otro inhibidor de tirosín-cinasas
 Estrategia diagnóstica y terapéutica en los principales tumores sólidos
suero es incompatible con el diagnóstico de seminoma. La clínica
característica es la aparición de una masa testicular indolora, pero
puede doler en un 40% de los casos. Puede existir dolor lumbar por
afectación ganglionar retroperiontoneal o ginecomastia secundaria
a la producción de HCG.
■■DIAGNÓSTICO LOCAL Y DE EXTENSIÓN
Para el diagnóstico se realizará una ecografía testicular y determinación
en sangre de LDH, AFP y HCG. Para el diagnóstico de extensión se
realiza radiografía de tórax y una TC de abdomen en seminoma y una
TC toracoabdominal en el no seminoma. En los pacientes con cifras de
HCG superiores a 1000 mUI/mL (1000 UI/L) o gran número
de metástasis pulmonares se recomienda efectuar TC o RM cerebral.
En caso de estar elevados, los marcadores tumorales se realizarán de
manera periódica y serán útiles para el control evolutivo.
■■TRATAMIENTO
Para todos los pacientes, independientemente del estadio, el tratamien-
to inicial es la orquiectomía por vía inguinal. En enfermos con múlti-
ples metástasis y rápida evolución, es posible hacer la orquiectomía
diferida después de la quimioterapia.
Estadio I (enfermedad localizada
en testículo, tasas de curaciones del 97%)
Bajo riesgo: el tratamiento es orquiectomía, tasas de recidiva entre un
12%-20% y del 25%-30% para el seminoma y no seminoma, res-
pectivamente. Alto riesgo: seminoma (tamaño > 4 cm, invasión de la
rete testis) con tasas de recidiva del 30%. Puede realizarse seguimiento
y tratar con quimioterapia en caso de recidiva o quimioterapia com-
plementaria (1 o 2 ciclos de carboplatino). La supervivencia de los
pacientes es la misma con ambos tratamientos. En pacientes que no
realizarán seguimiento o tengan contraindicación de quimioterapia
puede plantearse la radioterapia complementaria con 20 Gy. No
seminoma: la invasión vascular y linfática y el coriocarcinoma puro se
asocian a tasas de recidiva cercanas al 50%. Dos ciclos de quimioterapia
con bleomicina, etopósido y cisplatino (BEP) reducen las recidivas a
menos del 2%. De nuevo en este punto puede aplicarse la política
adaptada al riesgo similar a la señalada en el apartado anterior. La
linfadenectomía retroperitoneal reglada sólo se recomienda en los
pacientes en que el control seriado no parezca posible.
Estadios II (afectación ganglionar
retroperitoneal) y III (afectación ganglionar
supradiafragmática y/o visceral)
En estadio III, los enfermos pueden ser de buen, intermedio y mal
pronóstico (según niveles de marcadores tumorales, la presencia o no
de metástasis viscerales, el tipo histológico y la localización primitiva
del tumor germinal), con tasas de curación del 95%, 85% y 50%-60%,
respectivamente. El seminoma nunca se considera de mal pronóstico.
El tratamiento de elección es la quimioterapia: tres o cuatro ciclos de
BEP en los pacientes con no seminoma y tres o cuatro ciclos de EP
(cisplatino-etopósido) o tres de BEP en los afectados por seminoma.
Actitud ante tumor residual tras finalizar
la quimioterapia
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En los pacientes con tumores no seminomatosos, es frecuente
la presencia de lesiones residuales tras finalizar la quimioterapia.
Dichas lesiones deben resecarse sistemáticamente (si son mayores
de 1-1,5 cm), dado que en un 40% de los casos se detecta teratoma
maduro, con tendencia a crecer y degenerar en el futuro, y en un
15%-20% restos de tumor germinal maligno. En caso de persistencia
de enfermedad residual maligna, se indicará quimioterapia adicional.
En los pacientes con seminoma y masa residual, la PET/TC es útil
para conocer si existe tumor residual, aunque las masas inferiores
a 3 cm pueden ser sometidas a observación. En caso de masas de
más de 3 cm que presenten captación en la PET/TC, se indicaría
intervención quirúrgica de rescate o radioterapia.
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Capítulo 140 1109
Tratamiento de rescate
En pacientes en los que no se consigue la curación con la primera
línea de tratamiento, es posible curarlos con quimioterapia de segun-
da línea, como la pauta que incluye taxol, ifosfamida y cisplatino (TIP)
o, en casos seleccionados, en tercera línea, con quimioterapia en dosis
altas y trasplante de progenitores hematopoyéticos. La intervención
quirúrgica de rescate es importante también en el tratamiento de los
enfermos no curados con quimioterapia. 
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Aparicio J, Germà JR. Treatment of stage I testicular germ-cell tumors. Med
Oncol 2006;23:305-15.
Winter C, Albers P. Testicular germ cell tumors: pathogenesis, diagnosis and
treatment. Nat Rev Endocrinol 2011;7:43-53.
MELANOMA
A. Arance Fernández
■■CONCEPTO
El melanoma es un tumor maligno constituido por melanocitos.
Los melanocitos derivan embriológicamente de la cresta neural y
se encuentran en la piel, mucosas, cápsula ganglionar, suprarrenal,
meninges y retina. Así, puede formarse un melanoma primitivo en
cualquiera de las estructuras referidas: sin lesión previa (75%) o a
partir de lesiones pigmentadas benignas, como los nevi congénitos
o adquiridos típicos, o con cierto potencial de malignidad, como los
nevi adquiridos atípicos o la melanosis de Dubreuilh (25%).
■■EPIDEMIOLOGÍA
Su incidencia se ha triplicado en los últimos 20 años en la raza blanca.
La mayor incidencia de melanoma se ha producido en población blan-
ca descendiente de británicos de Australia y Nueva Zelanda, seguida
por la población judía de Israel y la población blanca en EE. UU.
La media de edad de presentación es sobre los 50 años, y hay un ligero
predominio en las mujeres.
■■ETIOLOGÍA
Hoy ya es conocida la interrelación entre la predisposición genética
y el sol. Se ha demostrado que el sol que más perjudica es el recibido
SECCIÓN VIII
de forma intermitente e intensa con producción de quemaduras,
sobre todo si se ha recibido durante la infancia y la adolescencia.
Algunos autores relacionan el porcentaje de mutaciones con el sol
recibido, el tipo de melanoma y el número de nevi. Se conocen ya
varios genes implicados en el desarrollo y la predisposición (NRAS,
VRAS, CDKN2A, CDK4), que están ligados de forma mayor o menor
al fenotipo cutáneo (tipo de piel, color de ojos, color de pelo, número
de nevi), al fototipo (capacidad para broncearse), al desarrollo de un
tipo u otro de melanoma, a la historia familiar y al desarrollo de
melanomas múltiples.
■■CUADRO CLÍNICO-PATOLÓGICO
El aspecto clínico del melanoma se asocia íntimamente a la expresión his-
tológica. La clasificación es clínico-histopatológica y depende de que el
tumor crezca en un sentido horizontal o no. Hay cuatro melanomas que
tienen un crecimiento horizontal: a) el lentigo maligno melanoma
(LMM; melanoma de evolución lenta, debido a exposiciones crónicas
al sol, que se localiza en zonas expuestas, evoluciona en años y afecta a
individuos de edad avanzada); b) el melanoma de extensión superficial
(SSM, el más frecuente, que puede aparecer en todo el tegumento y
a todas las edades); c) el melanoma acral (localizado en zonas acras,
como subungueal, dedos, manos y pies, palmas y plantas, y puede
afectar a cualquier edad); d) el melanoma de mucosas (oral, nasal,
conjuntival, rectal, genital, que es poco frecuente), y e) el melanoma
nodular (MN), que no tiene fase de crecimiento horizontal y crece
rápidamente en la profundidad de la piel (afecta a cualquier zona del
1110 Sección VIII Oncología médica
cuerpo y a cualquier edad). Los melanomas pueden ser pigmentados
o acrómicos. En las fases iniciales son máculas asimétricas, policromas
con bordes geográficos.
■■PRONÓSTICO
Aunque aún no puede precisarse, el comportamiento de un melanoma
depende de los genes que participen en su desarrollo. Actualmente
todavía se define el pronóstico a través de las características histológicas
del tumor primitivo: tipo de melanoma (SSM, LMM, ACRAL, MN,
melanoma de mucosas), profundidad de la lesión (Breslow-Clark),
presencia de ulceración, regresión, mitosis, invasión vascular y/o lin-
fática, tipo celular y, finalmente, tipo de infiltrado. La combinación
de ellas perfila el pronóstico del tumor en estadios de mejor a peor
pronóstico (estadio 0-IA-IB-IIA-IIB-IIC).
Si hay afección ganglionar (estadio III), el pronóstico es peor. El pro-
nóstico en esta fase se asociará al tipo de invasión del ganglio (micro- o
macroinvasión) y al número de ganglios afectados. Cuando hay afec-
ción visceral (estadio IV), menos del 5% de los enfermos sobreviven
a los 5 años. En esta fase, el pronóstico también está relacionado con
las vísceras afectadas y la cifra de elevación de LDH.
■■TRATAMIENTO
Tratamiento quirúrgico
Desempeña un papel en: a) la extirpación del melanoma primitivo
(con márgenes de seguridad que van de 0,5 a 3 cm según que la pro-
fundidad de Breslow sea de 0, menos de 1 mm, 1 a 2 mm o mayor de
2 mm); b) la determinación del ganglio centinela (primer ganglio
de drenaje de la cadena ganglionar) en los estadios IB-IIA-IIB-IIC;
c) la extirpación de los ganglios clínicamente afectos; d) la exéresis
de las metástasis cutáneas, ganglionares o viscerales resecables, y e) la
perfusión locorregional de citostáticos.
Tratamiento sistémico
Tratamiento sistémico adyuvante. Aquellos pacientes con melanomas
con índice elevado de Breslow o afección ganglionar se considera
que presentan alto riesgo de recidiva, diseminación metastásica y
muerte por melanoma. Los resultados de 25 años de estudios alea-
torizados con interferón-a en melanoma han demostrado que la
eficacia de la terapia adyuvante con interferón es modesta. Meta­
análisis de tres ensayos en fase III demuestran que el interferón tiene un
efecto consistente en supervivencia libre de recidiva, pero con
un beneficio pequeño en supervivencia. Debido al éxito de los AcM
inmunomoduladores, ipilimumab y anti-PD1 y de los inhibidores de
BRAF y MEK en pacientes con melanoma metastásico se han iniciado
nuevos estudios de adyuvancia con estos agentes.
Tratamiento sistémico de melanoma metastásico. En el estadio IV, cuando
el melanoma presenta metástasis a distancia, la supervivencia de los
enfermos es inferior a 1 año y casi siempre se trata de una situación incu-
rable. Las combinaciones de quimioterapia e inmunoterapia aumentan
las respuestas y los efectos adversos sin beneficio en supervivencia. Hasta
recientemente dacarbacina era el único agente aprobado a nivel interna-
cional, fotemustina en países europeos e IL-2 en EE. UU. Este escenario
terapéutico ha cambiado espectacularmente. Dos estrategias terapéuticas
distintas han demostrado beneficios en supervivencia en pacientes con
melanoma metastásico: la inmunomodulación y las terapias diana.
Inmunomodulación
El bloqueo con AcM de CTLA4 (ipilimumab) puede inhibir la tole-
rancia inmunológica e inducir regresiones tumorales. Dos estudios
aleatorizados han demostrado que ipilimumab mejora la supervivencia
de los pacientes con melanoma cuando se ha comparado con DTIC
o una vacuna peptídica, lo que ha dado lugar a la aprobación de este
agente para el tratamiento del melanoma metastásico.
Ipilimumab es un fármaco complejo. Los efectos adversos, la mayoría
de naturaleza inmune, ocurren en un 40% de los pacientes. Estos
incluyen toxicodermias, colitis, hepatitis e hipofisitis. Los efectos
adversos de grado 3-4 ocurren en aproximadamente un 10%-15% de
los pacientes, pero pueden ser fatales. Los efectos adversos se resuelven
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con tratamiento esteroideo, y en algunas ocasiones pueden requerir
anti-TNF-a. Las tasas de respuesta con ipilimumab son bajas (10%),
pero de larga duración. También se han descrito respuestas después
de 3 meses o más, y respuestas que ocurren después de una progresión
inicial o la aparición de nuevas lesiones.
PD1 es una proteína de control inmune con dos ligandos PDL1
y PDL2. La interacción de PD1 y PDL1 en la membrana de los lin-
focitos suprime la activación de los linfocitos T. Dos AcM anti-PD1
(nivolumab y pembrolizumab) se han desarrollado en melanoma y han
demostrado por segunda vez que la modulación del sistema inmunitario
puede traducirse en respuestas tumorales objetivas en más de un 30%
de los pacientes y beneficio a largo plazo en la mayoría de los pacientes
respondedores. Estudios aleatorizados en melanoma metastásico ya
han demostrado que los AcM anti-PD1 consiguen supervivencias
del 61% y 44% a los 2 años en pacientes con melanoma metastásico.
Y que mejoran la supervivencia de estos pacientes comparado con
ipilimumab. La combinación de terapia anti-PD1 con anti-CTLA4
también se está investigando y tiene el potencial de formar parte del
tratamiento en primera línea de pacientes con melanoma metastásico.
Terapia dirigida
El descubrimiento de drivers oncogénicos en melanoma ha facilitado
el desarrollo de inhibidores farmacológicos que actúan sobre dianas
mutadas de cascadas de señalización relevantes en melanoma. Estas
terapias dirigidas se están explorando en ensayos clínicos de algunos
subgrupos genéticamente definidos de pacientes con melanoma. Se
han descrito mutaciones activadoras y amplificación de KIT en algunos
subtipos de melanoma: 39% de los melanomas de mucosas, 36% de
los acrales y 28% de los melanomas que aparecen en piel crónicamente
expuesta al sol, con frecuencias de mutaciones entre el 11% y el 21%.
Sin embargo, estudios posteriores han demostrado unas proporciones
más bajas. Los inhibidores de KIT imatinib y nilotinib han demostrado
una actividad modesta en estos pacientes.
Las mutaciones de BRAF están presentes en aproximadamente el
40%-50% de los melanomas y son más frecuentes en los melanomas
de extensión superficial, individuos jóvenes y en piel expuesta al sol
de manera intermitente. La proteína BRAF mutada ha demostrado
ser una diana terapéutica en melanoma. Se dispone de dos inhibidores
selectivos de BRAF: vemurafenib y dabrafenib, que están aprobados
para el tratamiento del melanoma metastásico BRAF mutado. Los
dos inhibidores han sido comparados con dacarbacina, demostrando
un beneficio significativo en supervivencia y en supervivencia libre
de progresión. Los efectos adversos más frecuentes son artralgias,
astenia, toxicidad cutánea y carcinoma de células escamosas de piel.
Las respuestas con estas terapias son frecuentes (≈ 50% tasa de respues-
tas); sin embargo, en la mayoría de los pacientes dejan de ser activos
aproximadamente a los 6 meses. Se han descrito varios mecanismos
moleculares responsables del desarrollo de resistencia al tratamiento,
siendo el más frecuente la reactivación de la vía de las MAPK. Por
esta razón se ha investigado la combinación de inhibidores de BRAF
(dabrafenib o vemurafenib) y MEK (trametinib o cobimetinib) en
melanoma BRAF mutado que ha demostrado aumentar la tasa de
respuestas y prolongar el control de la enfermedad con un perfil
de toxicidad favorable.
Las mutaciones de NRAS se detectan en un 10%-15% de los mela-
nomas y dan lugar primordialmente a la activación de la vía MAPK.
Actualmente está en fase de investigación clínica el bloqueo de esta
vía mediante el uso de inhibidores de MEK.
■■PREVENCIÓN Y DIAGNÓSTICO PRECOZ
En primer lugar, es importante evitar la exposición solar excesiva en
horas, en horario de mediodía y verano, y a las lámparas solares, y las
quemaduras solares, sobre todo en niños y adolescentes. En segundo
lugar, hay que controlar las personas con riesgo a padecer melanoma:
personas con piel blanca, ojos claros, pelo rubio o pelirrojo, más de
50 nevi o más de 10 nevi atípicos, que tienen escasa capacidad
de bronceado, antecedentes personales de melanoma y antecedentes
familiares de melanoma, cáncer o nevi atípicos, y las portadoras de las
mutaciones genéticas conocidas hasta ahora. En tercer lugar, hay que
 Estrategia diagnóstica y terapéutica en los principales tumores sólidos
reconocer las lesiones precursoras o iniciales, que pueden identificarse
clínicamente por su asimetría, policromía, bordes irregulares y lesiones
de cierto tamaño (mayores de 4 mm), ayudados con los criterios micros-
cópicos e in vivo de la epiluminiscencia y de la microscopía confocal.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Eggermont AM, Spatz A, Robert C. Cutaneous melanoma. Lancet
2014;383:816-27.
TUMORES CEREBRALES
A. Arance Fernández
Los tumores del sistema nervioso central son proliferaciones benig-
nas o malignas que aparecen en el tejido intracraneal. Representan
el 2% de los tumores de los adultos y presentan una incidencia de
2,8-8,3 casos/100 000 habitantes.
■■PRESENTACIÓN CLÍNICA
Los síntomas con los que se presentan más frecuentemente son cefalea,
náuseas y vómitos. Otros síntomas frecuentes son las crisis comiciales,
confusión, afasia, debilidad de miembros, cambios conductuales y
pérdida de memoria. La exploración física debería poner atención en
el examen neurológico y de los pares craneales, la valoración de campos
visuales y la detección de la presencia o la ausencia de papiledema, que
aporta información sobre la presencia de hipertensión intracraneal.
■■EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS
La RM con gadolinio es la prueba de elección para el diagnóstico
de un tumor cerebral, ya que visualiza la base de cráneo, el tronco
cerebral, la fosa posterior y tumores menores de 0,5 cm. Pruebas de
imagen fuera del SNC suelen ser innecesarias, puesto que los tumores
cerebrales no suelen metastatizar debido a la presencia de la barrera
hematoencefálica. Sin embargo, ciertos tumores como los meduloblas-
tomas pueden diseminar a través del espacio subaracnoideo y una RM
medular puede descartar esta circunstancia. Los tumores del SNC se
pueden biopsiar para obtener un diagnóstico histológico definitivo.
Otra alternativa es que el diagnóstico se haga como parte de la cirugía
de escisión del tumor.
■■CLASIFICACIÓN HISTOPATOLÓGICA
Los tumores del SNC se pueden clasificar en función de las células de
origen, gliomas y no gliomas, de acuerdo con si los tumores proceden de
las células gliales (astrocitos, oligodendrocitos, tumores mixtos, células
ependimarias) o de otros tipos celulares intracraneales. También en fun-
ción del grado de malignidad de la OMS 2007: I-IV según la presencia de
atipia, mitosis, hiperplasia endotelial y necrosis. La mayoría de las lesiones
diagnosticadas en los adultos tienden a ser supratentoriales (por encima
del tentorio del cerebelo), el 86% de estas son gliomas e incluyen a los
astrocitomas, oligodendrogliomas, oligoastrocitomas y ependimomas.
Gliomas
Los gliomas más frecuentemente diagnosticados en adultos son neopla-
sias derivadas de los astrocitos u oligodendrocitos. Los glioblastomas
representan el 50% de los gliomas, seguidos de los oligodendroglio-
mas (9,2%), otros astrocitomas (9,1%) y ependimomas (5,6%). La gra-
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dación de los gliomas se establece de acuerdo con la escala de la OMS de
I a IV. Tumores de grado I: bajo potencial proliferativo y con posibilidad
de curarse quirúrgicamente. Suelen estar bien delimitados y pueden ser
totalmente resecados. Tumores de grado II: bajo potencial proliferativo
pero, como infiltran, no se pueden resecar completamente y recidivan
a veces, incluso con un mayor grado que el primer tumor. Tumores de
grado III: tumores con signos histológicos de malignidad como atipia y
un índice proliferativo alto, que tienen aún más tendencia a la recidiva.
Tumores de grado IV: tumores con histología maligna con necrosis,
proliferación vascular y el mayor grado de malignidad. El ­glioblastoma
multiforme sería un grado IV, que es el tumor primario cerebral más
agresivo con una supervivencia mediana de 14 meses desde el diagnóstico
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Capítulo 140 1111
incluso administrando la terapia óptima. La gradación de los tumores
es muchas veces independiente de la clasificación histológica y aporta
datos muy útiles para el pronóstico y la decisión de los tratamientos.
No gliomas
Los tumores no gliomas componen el resto de los tumores del SNC.
Estos incluyen a los meningiomas, adenomas pituitarios, meduloblas-
tomas y linfomas primarios del SNC.
■■TRATAMIENTO
Cirugía
La primera línea de tratamiento de los tumores cerebrales es la cirugía.
Los objetivos son: 1) conseguir diagnóstico histológico; 2) reducir el
efecto de masa del tumor y prevenir el déficit neurológico de la manera
más efectiva posible, y 3) tratamiento de la hidrocefalia si está presente.
El tipo y la extensión de la cirugía dependerán de los siguientes factores:
edad, estado general y resecabilidad (número de lesiones, localización del
tumor). Las opciones quirúrgicas pueden abarcar desde la biopsia este-
reotáctica con control con neuronavegadores, biopsia abierta y resección
parcial y resección máxima, según localización. Debe realizarse una RMN
postoperatoria en el plazo máximo de 72 h para evaluar la extensión
de la resección y permitir un seguimiento posterior de la enfermedad.
Radioterapia
La radioterapia externa postoperatoria es una importante herramienta,
además de la cirugía, y está indicada en pacientes con gliomas de alto
grado porque prolonga la supervivencia. La radioterapia holocraneal
se usa en ciertos tumores como el meduloblastoma y en los linfomas
primarios del SNC. La radiocirugía estereotáctica administra una dosis
elevada de radiación sobre el tumor en una dosis única basándose en
pruebas de imagen que delimitan la lesión. La radioterapia estereotác-
tica dirige la radiación sobre el tejido tumoral teniendo en cuenta las
diferencias en radiosensibilidad de las células neoplásicas comparadas
con las células normales.
Quimioterapia
El agente más frecuentemente usado es la temozolomida, que es un
agente alquilante con un buen paso de la barrera hematoencefálica. En
los gliomas de alto grado (III-IV) se administra de manera continua
durante la irradiación postoperatoria y posteriormente al fin de la
radioterapia. La enzima reparadora de DNA O6-metilguanina-DNA
SECCIÓN VIII
metiltransferasa (MGMT) cataliza la reparación de las guaninas que
temozolomida y los agentes alquilantes producen. La metilación del
gen da lugar a la falta de producción de MGMT, lo que facilita que
no se reparen las lesiones que temozolomida produce y, por tanto, se
espera una mayor eficacia del fármaco. Los pacientes con gen metilado
tienen mejor pronóstico y, además, es un factor predictivo de respuesta
a temozolamida. La quimioterapia con PCV ha demostrado aumentar
la supervivencia libre de progresión y la supervivencia especialmente en
los casos de oligodendrogliomas anaplásicos con codeleción de 1p/19q.
Se ha investigado el papel de los fármacos antiangiogénicos como beva-
cizumab para el tratamiento de la recidiva de los gliomas de alto grado:
sin embargo, no está claro su impacto sobre la supervivencia global.
Otros tratamientos
Los pacientes con tumores cerebrales pueden necesitar tratamiento
con corticoides para reducir el efecto de masa, contribuir al alivio de
síntomas y mejorar la calidad de vida. La terapia anticonvulsivante se
puede usar en pacientes con crisis comiciales. Las trombosis venosas
profundas y la embolia pulmonar pueden ocurrir en un 20%-30% de
los pacientes con tumores cerebrales, por lo que estos pueden precisar
tratamiento anticoagulante.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Mehta M, Vogelbaum M, Chang S, Patel N. Neoplasms of the central nervous
system. En: DeVita VT Jr, ed. Cancer: Principles and Practice of Oncology.
9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2011.
1112 Sección VIII Oncología médica
CÁNCER DE OVARIO
M. Muñoz, A. Prat
■■CONCEPTO
El cáncer de ovario es la sexta neoplasia maligna más frecuente entre las
mujeres, pero es la que mayor mortalidad provoca. Representa entre
el 4% y el 5% de los tumores femeninos. En España se diagnostican
unos 3300 casos anuales, lo que representa el 5,1% de los cánceres
entre las mujeres, por detrás del de mama, de los colorrectales y del
de cuerpo de útero. La mayoría de los casos se diagnostican entre los
45 y los 75 años. Hay un número significativo de casos desde los 30
años, asociados con frecuencia a mutaciones germinales de genes
hereditarios, y no es infrecuente diagnosticar tumores en jóvenes
desde los 15 años.
■■ETIOLOGÍA
La mayoría de los cánceres de ovario se presentan de forma esporádica
y afectan a mujeres sin factores de riesgo aparentes ni predisposición
genética. Se han descrito tres formas de cáncer de ovario familiar:
cáncer de ovario solo, asociado a cáncer de mama y síndrome de
Lynch de tipo II (cáncer de colon, endometrio, mama y ovario). El
síndrome de cáncer de mama y ovario de tipo hereditario autosómico
dominante representa un 15% de los casos y está asociado a la presen-
cia de mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2.
■■FISIOLOGÍA Y ANATOMÍA PATOLÓGICA
Los tumores epiteliales representan más del 90% y se originan en
las células epiteliales de la superficie del ovario o de las trompas de
Falopio. La forma histopatológica más frecuente es el carcinoma seroso
papilar, seguido del indiferenciado, el mucinoso, el endometrioide y
las células claras. Los tumores germinales sólo representan el 2% de
los tumores, pero son estos precisamente los que se diagnostican en
las más jóvenes, los que mejor responden a los tratamientos y, por
tanto, los que mejor supervivencia tienen. El resto deriva de células
del estroma (4%). El cáncer de ovario habitualmente se disemina
por desprendimiento local hacia la cavidad peritoneal —seguido de
implantación en el peritoneo— y por invasión de los ganglios linfáticos
paraaórticos y, más raramente, a otros órganos.
■■BASES MOLECULARES
Los estudios de caracterización molecular han demostrado que los
tumores serosopapilares de ovario de alto grado (los más frecuentes)
son completamente distintos de los de bajo grado. Los tumores de bajo
grado se asocian a un componente borderline (características histoló-
gicas intermedias entre la benignidad y la malignidad) en la mayoría
de los casos, tienen mutaciones de KRAS y BRAF y no se relacionan
con alteraciones de p53 ni de BRCA1/2. En cambio, los tumores
serosopapilares de alto grado no tienen componente borderline y tienen
mutaciones de p53 en el 90% de los casos y mutaciones de BRCA1 y 2
en el 20% de los casos (15% germinales y 5% somáticas). Tanto p53
como BRCA1 y 2 tienen un papel clave en la reparación del daño al
DNA mediante la recombinación homóloga. De hecho, se estima que
el 40%-50% de todos los tumores de alto grado tienen defectos en la
reparación de DNA debido a alteraciones de otros genes implicados
en este proceso como, por ejemplo, EMSY o metilación del mismo
BRCA1 sin estar mutado. Por otro lado, los tumores mucinosos suelen
presentar mutaciones de KRAS de forma similar a los tumores colo-
rrectales, mientras que los tumores endometrioides suelen presentar
mutaciones en la b-catenina (CTNNB1) y PTEN. La inactivación de
PTEN conlleva una activación de la vía intracelular de señalización
PI3K-AKT que inhibe la apoptosis. Finalmente, los carcinomas de
células claras se asocian a mutaciones en ARID1A.
■■CUADRO CLÍNICO Y DIAGNÓSTICO
En un 75% de los casos se diagnostica en estadios avanzados, y los
síntomas más frecuentes son distensión y dolor abdominal. No existe
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actualmente ningún método eficaz que facilite el diagnóstico precoz.
La presencia de ascitis en una mujer obliga a descartar un cáncer
de ovario. Una masa pélvica en una mujer asociada a una elevación
de CA 125 es altamente sugestiva de cáncer de ovario. En ese caso
estará indicada la realización de ecografía ginecológica o TC torácica
y abdominopélvica, pero siempre con confirmación histológica. Dicha
confirmación puede hacerse mediante un examen citológico de líquido
ascítico, en caso de que exista ascitis maligna, o bien con toma de
biopsias por laparotomía reglada o laparoscopia. El CA 125 es un
marcador tumoral útil en el seguimiento y la evaluación de la respuesta
al tratamiento; puede ser negativo en los tipos mucinosos, células claras
o endometrioides.
El diagnóstico de extensión se lleva a cabo según la clasificación de la
Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO), e
implica la realización de una operación quirúrgica reglada, que consis-
te en anexectomía bilateral más histerectomía total, inspección y
palpación de todas las superficies peritoneales con biopsia de cualquier
lesión sospechosa, omentectomía infracólica, muestreo ganglionar
ilíaco y paraaórtico, biopsias a ciegas en el peritoneo vesical, fondo de
saco, en ambos repliegues paracólicos, peritoneo de la pared pélvica
adyacente al tumor primario y hemidiafragma derecho, así como
realización de lavados peritoneales.
■■PRONÓSTICO
El pronóstico depende del estadio inicial de la enfermedad y de la
cantidad de tumor residual tras la resección quirúrgica inicial. Las
pacientes con un tumor residual menor de 1 cm de diámetro máximo
en cada uno de los nódulos tienen más probabilidades de alcanzar una
remisión completa con la quimioterapia posterior y, por tanto,
una mayor supervivencia. Otros factores de mal pronóstico son edad
avanzada, mal estado general, gran volumen tumoral inicial, abundante
ascitis y ciertas características histopatológicas, como alto grado de
malignidad y presencia de células claras o mucinosas. En los estadios
avanzados, la mediana del tiempo a progresión es de 15-18 meses y la
mediana de supervivencia es inferior a 3 años.
■■TRATAMIENTO
Los dos tratamientos fundamentales son la intervención quirúrgica, la
quimioterapia y las terapias biológicas. En los tumores bien diferencia-
dos, sin histología de células claras en estadios IA y IB, el tratamiento
es sólo quirúrgico, dado que la supervivencia es superior al 90%. En el
resto de las situaciones se debe realizar la intervención quirúrgica reglada
seguida, antes o después, de tratamiento de quimioterapia intraperito-
neal o sistémica. En tumores muy avanzados, claramente irresecables o
estadios IV, el tratamiento inicial debe ser la quimioterapia, seguida de
exéresis en casos de muy buena respuesta (la llamada cirugía de intervalo).
Tratamiento quirúrgico
La intervención quirúrgica reglada estándar con una resección com-
pleta del tumor es el punto de referencia básico para la correcta esta-
dificación y tratamiento del cáncer de ovario, por lo que lo debe
realizar un equipo quirúrgico con experiencia. En casos de enfermedad
avanzada en los que no es posible una resección tumoral completa,
es fundamental la realización de una resección citorreductora, siem-
pre que la reducción de la masa tumoral sea óptima, es decir, que
la enfermedad residual sea inferior a 1 cm. Ello facilita la acción de
la quimioterapia posterior, reduce el efecto catabólico del tumor y
previene las compresiones tumorales de la vía urinaria y digestiva.
Una segunda operación quirúrgica citorreductora —denominada
de intervalo— tras un mínimo de tres y máximo de cinco ciclos de
quimioterapia de inducción ha demostrado su eficacia en pacientes
cuya intervención inicial no ha sido óptima por las malas condiciones
de la paciente o por la inexperiencia del equipo quirúrgico.
La operación quirúrgica de tipo segunda mirada se realizaba en algunas
pacientes con una remisión clínica completa tras el tratamiento inicial
con intervención quirúrgica y quimioterapia con el objetivo de des-
cartar la presencia de enfermedad residual no detectada clínicamente.
En la actualidad no se aconseja fuera de ensayos clínicos.
 Estrategia diagnóstica y terapéutica en los principales tumores sólidos
Quimioterapia y terapias biológicas
El tratamiento estándar adyuvante es la combinación de un derivado
del platino, actualmente carboplatino y paclitaxel. La adición de beva-
cizumab, un anticuerpo antagonista de VEGF-A (implicado en la
angiogénesis), ha demostrado en dos estudios de fase III que aumenta
la supervivencia libre de progresión de forma modesta (2,5 meses),
pero no la supervivencia global. La quimioterapia intraperitoneal
ha mostrado en diversos estudios superioridad con respecto a la vía
intravenosa en términos de eficacia y supervivencia. La recurrencia
de la enfermedad se clasifica, desde el inicio de la quimioterapia,
en platinorresistente (< 6 meses) y platinosensible (> 6 meses). En
pacientes con platinorresistencia se puede administrar quimioterapia
en monoterapia como docetaxel, gemcitabina o doxorubicina liposo-
mal, y se obtiene un 15%-20% de respuestas. La adición de bevaci-
zumab en este contexto (si no se ha recibido previamente) aumenta la
progresión libre de la enfermedad. En pacientes con sensibilidad previa
al platino, la combinación de carboplatino con paclitaxel o con adria-
micina liposómica produce elevadas tasas de respuesta y control de la
enfermedad. Recientemente, en pacientes con mutaciones germinales
de BRCA1 y 2 y enfermedad controlada con platinos, olaparib —un
inhibidor de PARP1 (proteína implicada en la reparación del DNA) y
de administración oral— en monoterapia ha demostrado aumentar la
supervivencia libre de progresión de 4,3 a 11,2 meses. La intervención
quirúrgica citorreductora en el tratamiento de rescate se debe valorar
sólo en tumores con un intervalo libre de enfermedad largo, de lento
crecimiento, con pocas localizaciones afectadas.
Tumores epiteliales de tipo borderline
Son tumores con características histológicas intermedias entre maligni-
dad y benignidad. Se presentan en mujeres más jóvenes y evolucionan
lentamente en años. Suelen diagnosticarse localizados en el ovario,
aunque también pueden presentar diseminación peritoneal. El trata-
miento es quirúrgico, dado que no suelen responder a la quimioterapia.
Están en marcha estudios con inhibidores de BRAF, dada la elevada
frecuencia (35%) de mutaciones.  origen primario del carcinoma como receptores hormonales, HER2 y
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Abdul Razak AR, Li L, Bryant A, Díaz-Padilla I. Chemotherapy for malignant
germ cell ovarian cancer in adult patients with early stage, advanced and
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CÁNCER DE ORIGEN DESCONOCIDO
N. Reguart, A. Prat
El carcinoma de origen desconocido (COD), llamado también CUP
(cancer of unknown primary site), se define como un tumor metastásico
en ganglios linfáticos u órganos sólidos, en el que tras realizar todos
los procedimientos diagnósticos necesarios no puede identificarse el
tumor primario causante de las metástasis.
■■EPIDEMIOLOGÍA, INCIDENCIA Y PATOGENIA
El COD representa el 2%-5% de todos los tumores malignos. El
COD se caracteriza por ser un tumor de gran agresividad y resis-
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tencia al tratamiento con supervivencias medianas de 6-9 meses. No
existe una clara asociación con el sexo y su incidencia aumenta con la
edad. A pesar de haberse identificado múltiples alteraciones genéti-
cas comunes a múltiples tumores sólidos con primario conocido, en
la actualidad no se ha identificado ninguna firma génica específica
del COD, por lo que no hay consenso en definir el COD como
un tumor metastásico sin origen del tumor primario identificado
o como un tumor con entidad genética-fenotípica propia que lo
defina como una «enfermedad primaria metastásica». En estudios
post mortem de pacientes con COD se ha podido identificar el tumor
primario hasta en un 55% de los casos, entre los más frecuentes
identificados el de pulmón, páncreas y tracto gastrointestinal. No
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Capítulo 140 1113
obstante, y a pesar del exhaustivo estudio diagnóstico, el tumor de
origen se identifica en menos del 30% de los casos. En el COD se
reconocen múltiples presentaciones clínicas y fenotípicas que defi-
nen dos grupos pronóstico bien diferenciados: un grupo mayoritario
(80%-85%) de mal pronóstico con medianas de supervivencia < 12
meses (6-9 meses) y resistentes al tratamiento sistémico. En este gru-
po de pacientes, el ECOG performance status (≤ 1 frente a ≥ 2), los
niveles sanguíneos de LDH (normales frente a elevados) y el grado
de extensión de la enfermedad (oligo frente a multifocal) se han
identificado como factores independientes pronóstico y permiten
seleccionar a aquellos pacientes candidatos a recibir tratamientos
sistémicos. El segundo grupo es menos frecuente (15%-20%), pero
agrupa a pacientes de mejor pronóstico (supervivencia > 12 meses)
que muestran un claro beneficio clínico tras recibir el tratamiento
apropiado.
■■DIAGNÓSTICO
El estudio del COD debe ser muy preciso en cuanto a que su diagnós-
tico será resultado excluyente de la no identificación de un tumor
primitivo. Entre los requisitos fundamentales se incluye la obtención
de una buena muestra de tumor adecuada para la revisión patológica,
así como una detallada evaluación clínica.
La evaluación inicial debe ser patológica con microscopia convencio-
nal, que permite realizar una primera clasificación del COD basada en
distintos subtipos histológicos: adenocarcinomas bien-moderadamente
diferenciados (50%), carcinomas mal diferenciados (30%), carcino-
ma escamoso (15%), neoplasias indiferenciadas (5%) y carcinomas
neuroendocrinos. Mediante la detección de antígenos específicos
(inmunohistoquímica) se puede identificar el origen primario de la
enfermedad, así como descartar tumores con potencial de curabilidad
como el linfoma o los tumores germinales. Una primera tinción positi-
va para queratinas apoya el diagnóstico de carcinoma y permite excluir
de entrada entidades como el linfoma (CD45), el melanoma (S100,
HBM45 y vimentina) y los sarcomas (vimentina). Posteriormente
pueden realizarse otros marcadores específicos que ayuden a orientar el
mamoglobina en cáncer de mama, PSA en cáncer de próstata, CDX2,
queratina 20 y CEA en cáncer colorrectal, TTF1 en adenocarcino-
ma de pulmón y tiroides, calretinina y mesotelina en mesotelioma,
a-fetoproteína (AFP) y gonadotropina coriónica humana (b-HCG) en
tumores germinales o marcadores neuroendocrinos como sinaptofisina,
cromogranina A o CD56 en tumores neuroendocrinos. La tinción
queratina 7 (CK7) está expresada en mama, páncreas, pulmón y vía
SECCIÓN VIII
biliar, mientras que la queratina 20 (CK20) es más común del tracto
gastrointestinal.
El estudio del COD debe incluir, además, una detallada anamnesis,
exploración física, analítica completa y TC de tórax y abdomino-
pélvica. La solicitud de otras técnicas diagnósticas complementarias
dependerá de las características de presentación y/o fenotipos indi-
cativos del origen primario del COD como son: 1) mamografía y
resonancia mamaria (bilateral) en mujeres con metástasis axilares de
adenocarcinoma; 2) laparoscopia exploradora y CA 125 en mujeres
con carcinomatosis peritoneal, historia familiar y adenocarcinoma
papilar; 3) marcadores serológicos (AFP, b-HCG) y ecografía tes-
ticular en pacientes jóvenes con tumores de la línea media; 4) PSA
plasma en hombres con adenocarcinoma y metástasis óseas blásticas;
5) endoscopia digestiva en caso de sintomatología asociada o varones
con adenocarcinoma en forma de metástasis hepáticas o carcinoma-
tosis peritoneal, o 6) cromogranina A y ácido 5-hidroxindolacético
(5-HIAA) plasmáticos y un escáner de octreótido (octreoscan) en
tumores neuroendocrinos bien diferenciados, dado que el 80% de los
mismos expresan receptores de somatostatina.
La tomografía con emisión de positrones (FDG-PET) puede ser
de utilidad en la identificación de los tumores primarios y está
indicada principalmente en el estudio de las metástasis cervicales
de carcinomas escamosos, ante la sospecha de tumores primarios
pulmonares o en COD oligofocales como estudio extensión previa
realización de un tratamiento radical. No obstante, su uso rutinario
en el diagnóstico COD está controvertido por la ausencia de estudios
prospectivos.
1114 Sección VIII Oncología médica
■■TRATAMIENTO
En la actualidad no existe ningún marcador predictivo molecular
que permita dirigir el tratamiento del COD. El tratamiento se define
basándose en las características fenotipicopatológicas del tumor y
los dos grupos pronósticos. La evidencia del beneficio clínico del
tratamiento es muy limitada, puesto que sólo se dispone de estudios
pequeños y no existen estudios aleatorizados. En los pacientes de
mal pronóstico se indican combinaciones de platino (cisplatino o
carboplatino) con taxanos (paclitaxel o docetaxel) o citotóxicos de
nueva generación (gemcitabina, alcaloides de la vinca, irinotecán) o
combinaciones de 5-fluorouracilo con oxaliplatino. Los resultados de
dichas combinaciones son superponibles según un reciente metaanáli-
sis. Según el modesto beneficio clínico del tratamiento, debe tenerse
en cuenta el perfil de toxicidad de la combinación principalmente en
aquellos pacientes con factores de mal pronóstico.
El 10%-15% de los pacientes con pronóstico favorable pertenecen a
COD con patrones fenotipicopatológicos reconocibles (mimetizan
el tumor primario) y deben ser tratados con estrategias terapéuticas
similares a las de los pacientes con tumores metastásicos específicos.
Mediante estas estrategias se consiguen alto índice de control enfer-
medad (30%-60%) y mayores índices de supervivencia comparados
con el grupo de mal pronóstico. Las guías clínicas recomiendan un
tratamiento basándose en los siguientes patrones fenotípicos: 1) muje-
res con carcinoma serosopapilar peritoneal; 2) mujeres con metástasis
axilares de adenocarcinoma; 3) metástasis ganglionar cervical (no
supraclavicular) de carcinoma escamoso; 4) carcinoma neuroendo-
crino; 5) carcinoma pobremente diferenciado de la línea media;
6) COD unifocal, y 7) metástasis óseas con PSA-positivo (inmunohis-
toquímica y/o plasma). En dichos subgrupos se establecen tratamientos
específicos similares al tratamiento de un tumor avanzado proveniente
de dichas localizaciones.
■■ESTRATEGIAS FUTURAS
La caracterización molecular del COD es necesaria para la identifica-
ción de factores pronósticos y subgrupos de pacientes que se beneficien
de nuevas terapias dirigidas. En la actualidad se han desarrollado
varios test moleculares (Tissue-of-Origin Molecular Profiling), basados
en DNA-microarrays, qRT-PCR o miRNA, que permiten identificar
firmas génicas del tejido originario del tumor. Algunas de estas firmas
TRATAMIENTO DE SOPORTE Y PALIATIVO
EN EL PACIENTE ONCOLÓGICO
A. Tuca | T. Estapé Madinabeitia
TRATAMIENTO DE SOPORTE
A. Tuca
Los objetivos de los cuidados de soporte son: aliviar los síntomas
y complicaciones del cáncer; prevenir y reducir la toxicidad de los
tratamientos del cáncer; mejorar la tolerancia y adherencia a
los tratamientos del cáncer; ofrecer información sobre la enferme-
dad y su pronóstico; facilitar el acceso al soporte psicológico del
paciente y su familia; ayudar a los supervivientes en los problemas
psicológicos, sociales y laborales vinculados con el impacto de la
enfermedad.
■■COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES
El síndrome de vena cava superior (SVCS) se debe a la obstrucción
venosa parcial o completa por compresión mediastínica. La neoplasia
que ocasiona con más frecuencia el SVCS es el cáncer de pulmón
(65%), seguido del linfoma (8%-15%) y de metástasis ganglionares
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han sido validadas y están disponibles comercialmente (Cancer­
TypeID®, Pathwork®, CupPrint®). La caracterización molecular en
muestras de tejido metastásico permite identificar hasta en un 87%-
90% el origen primario tumoral en pacientes con primarios conocidos.
No obstante, estas plataformas no han sido validadas en estudios
prospectivos que los comparen con las técnicas convencionales de
microscopia y tampoco han demostrado un beneficio en supervivencia
tras su implementación. Por esto, en la actualidad, el uso de dichas
plataformas está muy restringido y ninguna guía clínica avala su uso
en la práctica clínica.
Una estrategia alternativa al tratamiento convencional con quimiote-
rapia sería la identificación en el tejido tumoral de dianas moleculares
subsidiarias de tratamientos dirigidos como EGFR, BRAF, Kit, HER2,
PDGFR. Esto permitiría la inclusión de dichos pacientes en estudios
clínicos fase I y evaluar la actividad de dichos tratamientos.
En definitiva, el mejor conocimiento de los mecanismos molecula-
res subyacentes al COD permitirá en un futuro la identificación de
terapias más efectivas para este grupo de pacientes con pronóstico
desfavorable. El estudio y el tratamiento dirigido de las aberraciones
genéticas subyacentes al tumor metastásico, sin tener en cuenta su
tumor de origen, deben ser prioritarios para conseguir el beneficio
individual de cada paciente. Por el momento, los esfuerzos se centran
en predecir, mediante firmas génicas y con la mayor precisión posible,
el tejido de origen y evaluar el beneficio de nuevas terapias dirigidas
en el tratamiento del COD.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
Fizazi K, Greco FA, Pavlidis N, Pentheroudakis G; ESMO Guidelines Working
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© 2016. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
141
Capítulo
mediastínicas de otros orígenes. Se manifiesta por disnea, edema
en esclavina y de extremidades superiores, ingurgitación yugular y
aumento de la circulación colateral torácica. La TAC torácica permite
el diagnóstico del nivel obstructivo y la asociación o no de trombosis
de la vena cava. El tratamiento etiológico del SVCS se basa en la
radioterapia y la quimioterapia, especialmente en tumores altamente
quimiosensibles (carcinoma de pulmón de célula pequeña, linfomas).
La inserción de una prótesis autoexpandible (stent) puede permeabilizar
la luz venosa en aquellos casos no tratables con otros medios. El SVCS
trombótico sin compresión tumoral se asocia con frecuencia al uso de
catéteres venosos centrales. El diagnóstico se puede establecer mediante
cavografía a través del propio catéter. El tratamiento de elección son los
fibrinolíticos (urocinasa, estreptocinasa, factor tisular de plasminógeno
recombinante).
El derrame pericárdico debido a la infiltración neoplásica puede provo-
car un taponamiento cardíaco (TP), cuya consecuencia puede ser una
reducción del gasto cardíaco y shock cardiogénico. Las manifestaciones
clínicas del TP son disnea, dolor torácico, reducción de los tonos