Impacto del envejecimiento en el sistema auditivo y funciones

cognitivas relacionadas: una revisión narrativa

La pérdida auditiva relacionada con la edad (ARHL), la presbiacusia, es una afección de salud
crónica que afecta aproximadamente a un tercio de la población mundial. Las alteraciones de la
audición periférica y central asociadas con la pérdida de audición relacionada con la edad tienen un
profundo impacto en la percepción de los estímulos auditivos verbales y no verbales. La alta
prevalencia de pérdida auditiva en los adultos mayores corresponde a la mayor frecuencia de
demencia en esta población. Por lo tanto, los investigadores han centrado su atención en los efectos
centrales relacionados con la edad que ocurren independientemente de la pérdida auditiva periférica,
así como en los efectos centrales de la pérdida auditiva periférica y su asociación con el deterioro
cognitivo y la demencia. Aquí revisamos la evidencia actual de los cambios relacionados con la edad
del sistema auditivo periférico y central y la relación entre la pérdida auditiva y el deterioro cognitivo
patológico y la demencia. Además, hay poca evidencia sobre la relación entre ARHL y los
biomarcadores establecidos de la enfermedad de Alzheimer, como la causa más común de
demencia. Dichos estudios son críticos para poder considerar cualquier relación causal entre
demencia y ARHL. Si bien esta revisión narrativa examinará las alteraciones fisiopatológicas en el
sistema auditivo periférico y central y sus implicaciones clínicas, la pregunta sigue sin respuesta si la
pérdida auditiva causa deterioro cognitivo o viceversa. Existe poca evidencia sobre la relación entre
ARHL y los biomarcadores establecidos de la enfermedad de Alzheimer, como la causa más común
de demencia. Dichos estudios son críticos para poder considerar cualquier relación causal entre
demencia y ARHL. Si bien esta revisión narrativa examinará las alteraciones fisiopatológicas en el
sistema auditivo periférico y central y sus implicaciones clínicas, la pregunta sigue sin respuesta si la
pérdida auditiva causa deterioro cognitivo o viceversa. Existe poca evidencia sobre la relación entre
ARHL y los biomarcadores establecidos de la enfermedad de Alzheimer, como la causa más común
de demencia. Dichos estudios son críticos para poder considerar cualquier relación causal entre
demencia y ARHL. Si bien esta revisión narrativa examinará las alteraciones fisiopatológicas en el
sistema auditivo periférico y central y sus implicaciones clínicas, la pregunta sigue sin respuesta si la
pérdida auditiva causa deterioro cognitivo o viceversa.
Introducción
La pérdida auditiva relacionada con la edad (ARHL) o presbiacusia, utilizada indistintamente en este
documento, es un problema de salud crónico común que afecta a personas mayores de 65 años
( OMS, 2012 ). ARHL se define como una pérdida auditiva progresiva, bilateral y simétrica observada
principalmente en la región de alta frecuencia ( Fetoni et al., 2011 ). Gates and Mills (2005) definió el
ARHL como un trastorno multifactorial que afecta la sensibilidad auditiva que varía de leve a
sustancial, como resultado de los insultos de por vida al sistema auditivo. Esta revisión analiza la
prevalencia y los factores de riesgo de ARHL, los mecanismos de pérdida auditiva periférica y
central, los cambios en la vía auditiva periférica y central y sus consecuencias para la comprensión
del habla y la cognición.

Prevalencia de ARHL

Frecuencias

La mayoría de los estudios epidemiológicos de ARHL han reportado datos de prevalencia de pérdida
auditiva en 500 Hz − 4 kHz ( Cruickshanks et al., 1998b ; Gopinath et al., 2009 ), y / o entre 4 y 8
kHz. Sin embargo, los cambios relacionados con la edad en los umbrales auditivos ocurren
significativamente antes en las frecuencias altas extendidas, es decir,> 8 kHz ( Matthews et al.,
1997 ; Sakamoto et al., 1998 ; Lee et al., 2005 , 2012 ). Lee y col. (2012)informó dos procesos de
envejecimiento diferentes que afectan los umbrales de audición en todo el rango de frecuencias: un
proceso más lento en las frecuencias bajas (hasta 4 kHz) y un proceso más rápido en frecuencias
más altas (6–12.5 kHz) que en combinación representan el espectro de umbrales en todo el rango de
frecuencia auditiva. Para frecuencias a 6, 8, 10, 11.2 y 12.5 kHz, el proceso de envejecimiento más
rápido comienza a los 51, 47, 46, 36 y 30. Además, para las personas de 65 a 81 años hubo una
disminución de 0.7 dB por año a 0.25 kHz, aumentando a 1.2 dB por año a 8 kHz, y 1.23 dB por año
a 12 kHz ( Lee et al., 2005) Estos resultados implican que para cuando el primer audiograma
convencional de tono puro (0.25–8 kHz) demuestre ARHL, ya podría haberse producido una pérdida
de frecuencia más alta (es decir, 10–12.5 kHz). Por lo tanto, las medidas preventivas deben aplicarse
mucho antes de lo que se pensaba anteriormente, si las consecuencias posteriores de ARHL se van
a minimizar.

Carrera

La Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES), datos de 2005-2006 sobre

participantes de> 70 años de edad reveló que, en promedio, los umbrales de PTA de alta frecuencia
(0,5–4 kHz) y PTA de alta frecuencia (3–8 kHz) del negro los participantes fueron mejores que los
blancos en −5.8 (IC 95%: −8.6 a −3.1) y −11.1 (IC 95%: −13.9 a −8.2), respectivamente (  Lin et al.,
2011b ). Agrawal y col. (2008) descubrieron que las probabilidades de pérdida auditiva eran un 70%
más bajas en individuos negros que en blancos. Del mismo modo, Helzner et al. (2005a)informaron
que de una muestra de 2,052 participantes, los participantes blancos tenían un 63% más de
probabilidades de tener una pérdida auditiva en comparación con los participantes negros.  Los datos
de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES) en participantes de 20 a 59
años revelaron que los hispanos de piel más oscura mostraron mejor habla y PTA de alta frecuencia
en comparación con los hispanos de piel más clara en un nivel promedio de audición de −2.5 dB
( HL; IC del 95%, −4.8 a −0.2) y −3.1 dB HL (IC del 95%, −5.3 a −0.8), respectivamente ( Lin et al.,
2012 ). Estos resultados indican que la función de los melanocitos puede proteger contra la pérdida
auditiva en hispanos de piel más oscura ( Lin et al., 2012 ).

Género

Para frecuencias entre 0.5–8 kHz, la prevalencia de ARHL es dos veces mayor en hombres que en
mujeres ( Agrawal et al., 2008 ; Gopinath et al., 2009 ). Por ejemplo, se informa que la pérdida
auditiva bilateral en el grupo de edad de 60 a 69 años es del 43% y 20% en hombres y mujeres
estadounidenses ( Agrawal et al., 2008 ), y 29% y 17% en hombres y mujeres australianos,
( Gopinath et al., 2009 ), respectivamente. El inicio de ARHL puede detectarse alrededor de los 30
años en hombres en las frecuencias de 0.5–8 kHz, sin embargo, el inicio de ARHL en mujeres ocurre
mucho más tarde en la vida y varía según las frecuencias ( Pearson et al., 1995) Además, la tasa de
disminución de los umbrales auditivos es mucho más alta en hombres que en mujeres en
frecuencias de 4–8 kHz, especialmente después de los 50 años ( Pearson et al., 1995 ). Por el
contrario, los umbrales de audición a frecuencias de 6 a 12 kHz disminuyen a un ritmo
significativamente más rápido en mujeres que en hombres ( Lee et al., 2005 ). Sorprendentemente,
el efecto de género para frecuencias altas extendidas> 8 kHz no se ha informado para individuos de
10 a 65 años ( Lee et al., 2012 ) o para grupos de edad de 60 a 79 años ( Matthews et al., 1997 ).

Factores de riesgo de ARHL

Se han hecho muchos intentos para identificar posibles factores de riesgo ambientales y genéticos
asociados con ARHL ( Fetoni et al., 2011 ). Los estudios epidemiológicos han indicado que muchos
de estos factores son de hecho muy significativos en la trayectoria de ARHL. Yamasoba y
col. (2013) identificaron cuatro categorías de factores de riesgo asociados con ARHL en humanos:
predisposición genética, medio ambiente, comorbilidades de salud y envejecimiento coclear. Los
primeros tres factores de riesgo asociados con ARHL se revisan aquí y el envejecimiento coclear se
discutirá en la sección sobre el impacto del envejecimiento en el sistema auditivo periférico.

Genética

La contribución de los factores genéticos a ARHL en humanos ha sido bien documentada. La

evidencia primaria proviene de estudios epidemiológicos en familias gemelas en cohortes suecas,
norteamericanas y danesas. Una heredabilidad de 0,47 para ARHL en gemelos suecos mono y
dicigóticos mayores de 65 años ( Karlsson et al., 1997 ), 0,4 para hermanos (umbrales de alta
frecuencia promedio de peor oído) y 0,25 para padres e hijos (para peor oído medio y umbrales de
baja frecuencia) se han informado (estudio de Framingham; Gates et al., 1999 ). La heredabilidad de
la pérdida auditiva, según se evaluó mediante autoinformes, para gemelos daneses de 75 años o
más fue de 0,4 ( Christensen et al., 2001 ).

Los estudios de asociación de genoma completo han informado un fuerte vínculo entre ARHL y
polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) ubicados en GRM7, un gen que codifica la proteína
metabotrópica del receptor de glutamato tipo 7 (mGluR7) ( Friedman et al., 2009 ; Newman et al.,
2012 ).

Varios genes y mutaciones responsables de la pérdida auditiva no sindrómica monogénica están

vinculados a ARHL, incluidos: (i) SNP en la región de 13 kb en el medio del KCNQ4, un gen que
codifica un canal K dependiente de voltaje que se encuentra en células ciliadas externas e internas
de la cóclea ( Van Eyken et al., 2006 ); (ii) la mutación 35delG de GJB2, un gen que codifica las
proteínas de unión gap expresadas en el oído interno ( Van Eyken et al., 2007c ); (iii) GRHL2, un gen
que codifica un factor de transcripción expresado en las células que recubren el conducto coclear
( Lin et al., 2011 ); y (iv) mutación en MYO6, un gen que codifica la miosina VI que se encuentra en
las células ciliadas del oído interno ( Oonk et al., 2013 ).

Además, los genes que están relacionados con el estrés oxidativo, como el alelo mutante (NAT2 *
6A), una isoforma de N-acetiltransferasas, codifica el metabolismo de las especies reactivas de
oxígeno ( Ünal et al., 2005 ; Van Eyken et al., 2007b ), y la síntesis de glutatión S-transferasas (GST)
de enzimas antioxidantes de glutatión ( Ateş et al., 2005 ) y la disfunción mitocondrial, como la
eliminación del ADN mitocondrial 4.997 pb ( Bai et al., 1997 ) y los haplogrupos de ADN mitocondrial
U y K son también se informó que está asociado con ARHL ( Manwaring et al., 2007 ).

Además, varios genes candidatos incluyen el alelo ε4 de apolipoproteína E (APOE) ( O'Grady et al.,
2007 ), variantes de Endothelin-1 (EDN1) ( Uchida et al., 2009 ) y polimorfismos de proteínas de
desacoplamiento UCP2 Ala55Val ( Sugiura et al., 2010 ) que son responsables de enfermedades
relacionadas con la edad o síndromes clínicos están relacionados con ARHL (ver también: Bovo et
al., 2011 ).

En estudios con modelos animales, los ratones han sido un modelo animal útil para estudiar el
mecanismo genético y celular subyacente del ARHL humano debido a su pequeño tamaño, vida útil
corta y estandarización genética ( Ohlemiller, 2006 ). Se han identificado varios loci que contribuyen
a ARHL en cepas de ratones endogámicos ( Johnson et al., 2006 ). En varias cepas de ratones
endogámicos, se encontró que un gen Ahl (pérdida auditiva relacionada con la edad) en el
cromosoma 10 en ratones C57BL / 6J estaba presente ( Johnson et al., 1997 ). Se informaron alelos
resistentes para Ahl 2, 4 y 8 en el mismo modelo de ratón ( Johnson y Zheng, 2002 ; Johnson et al.,
2008 ) y para Ahl 5 y 6 en cepas de ratones CAST / Ei ( Drayton y Noben- Trauth, 2006) Pocos otros
modelos de ratones se han utilizado para investigar las mutaciones genéticas involucradas en ARHL
(para ejemplos, ver: Johnson et al., 2008 ; Sha et al., 2008 ; Ohlemiller, 2009 ). La investigación
adicional sobre las bases genéticas de ARHL aumentará nuestra comprensión de los procesos de
patogénesis que ocurren durante el envejecimiento y también ayudará a proporcionar modelos
preclínicos más refinados de la enfermedad.

Factores medioambientales

Se informa a una variedad de factores de riesgo ambiental, como la exposición a químicos

industriales ( Campo et al., 2013 ), ocupacionales ( Helzner et al., 2005a ; Fransen et al., 2008 ) y la
exposición al ruido recreativo ( Clark, 1991 ). estar asociado con ARHL. Los efectos sinérgicos de la
exposición simultánea a productos químicos industriales y al ruido tienen un mayor efecto sobre
ARHL que el impacto de cualquiera de los agentes que actúan por sí mismos ( Morata et al.,
2002 ; Sliwinska-Kowalska et al., 2004 ; Chang et al. , 2006 ; Fuente y McPherson, 2006 ).

La exposición de los ratones a ruidos fuertes resultó en una pérdida sustancial de terminales
aferentes cocleares y una degeneración más lenta de las células ganglionares espirales, sin pérdida
significativa de células ciliadas cocleares o pérdida del umbral de audición en tonos puros ( Kujawa y
Liberman, 2009 ). Además, la disfunción de las cintas sinápticas, que son esenciales para la
transmisión acústica precisa entre las células ciliadas internas cocleares y las neuronas aferentes
postsinápticas ( Fuchs et al., 2003 ) están documentadas en ARHL ( Stamataki et al., 2006 ) y en
ruido. pérdida auditiva inducida ( Kujawa y Liberman, 2009 ). Para una revisión ver Moser et
al. (2013). La sobreexposición acústica también resulta en la pérdida selectiva de fibras nerviosas
auditivas de baja y media frecuencia espontánea en cobayas albinas ( Furman et al., 2013 ). La
pérdida de las neuronas del ganglio espiral ( Kujawa y Liberman, 2006 , 2009 ) y la pérdida selectiva
de fibras de frecuencia espontánea baja y media ( Furman et al., 2013 ) conducen a una
discriminación temporal y de frecuencia deficiente que conduce a una discriminación del habla en el
ruido en ausencia de cualquier pérdida audiométrica ( Plack et al., 2014 ). Dicha pérdida auditiva se
conoce como "pérdida auditiva oculta" ( Plack et al., 2014 ). Kujawa y Liberman (2006)detectó una
mayor vulnerabilidad a la degeneración neural primaria de la cóclea de ratones que estuvieron
expuestos al ruido a una edad más temprana. Curiosamente, los genes (Ahl / Ahl) asociados con
ARHL aumentan la susceptibilidad a la pérdida auditiva inducida por ruido a una edad más temprana
en ratones ( Erway et al., 1996 ). Estos hallazgos respaldan la interacción entre la predisposición
genética a ARHL, ruido y ARHL y deben tenerse en cuenta en futuros ensayos clínicos preventivos.

Comorbilidades de salud

Se informa que varios factores relacionados con la salud aumentan el riesgo de ARHL o, de hecho,
brindan protección contra su desarrollo. Los factores de riesgo que aumentan la ARHL incluyen
fumar ( Helzner et al., 2005a ; Nomura et al., 2005 ; Fransen et al., 2008 ) enfermedad cardiovascular
( Helzner et al., 2011 ), Diabetes mellitus tipo II ( Frisina et al., 2006 ; Mitchell et al., 2009 ), y la
aterosclerosis subclínica ( Fischer et al., 2015 ) aumentan el riesgo de ARHL. Varios
medicamentos ototóxicos están asociados con la pérdida auditiva irreversible ( Koegel,
1985 ; Brummett y Fox, 1989 ;Kwong et al., 1996 ). En contraste, el consumo moderado de alcohol
( Popelka et al., 2000 ; Helzner et al., 2005a ; Fransen et al., 2008 ), alta densidad mineral ósea
( Helzner et al., 2005b ) y restricciones dietéticas ( Seidman et al. , 2002 ) se describen como para
proporcionar cierto impacto protector contra ARHL.

Los mecanismos del envejecimiento en el sistema auditivo periférico

El oído interno es más vulnerable a los cambios relacionados con la edad que tanto el oído externo
como el medio ( Schmiedt, 2010 ). Por lo tanto, aquí se analizan los cambios fisiopatológicos
relacionados con la cóclea y las neuronas aferentes. Basado en información subyacente del historial
del caso, configuraciones audiométricas y análisis de hueso temporal, Schuknecht (1974)dividió
ARHL en cuatro clases distintas: sensoriales (pérdida de células ciliadas y células de soporte),
neurales (pérdida de neuronas aferentes), estriales (atrofia de la pared lateral coclear y Stria
vascularis) y conductivas cocleares (atrofia coclear, principalmente membrana basilar y órgano de
Corti). La pérdida auditiva inclinada rápida de alta frecuencia, la pérdida auditiva plana, la
discriminación de palabras deficientes y la pérdida auditiva gradual sin evidencia patológica son
características de la presbiacusia conductiva sensorial, estrial, neural y coclear, respectivamente
( Schuknecht y Gacek, 1993 ). Más tarde, Schuknecht y Gacek (1993)se agregaron dos categorías
más: (i) mixta que consiste en una mezcla de características patológicas y (ii) indeterminada que no
consiste en ninguna de las características patológicas mencionadas anteriormente. Al contrario de
los hallazgos mencionados anteriormente, Allen y Eddins (2010) informaron que los fenotipos
auditivos no forman naturalmente clases distintas de ARHL y más bien forman un continuo.  Sin
embargo, los subtipos de ARHL aún se pueden identificar si la distribución de datos está en los
extremos de pérdida plana o inclinada ( Allen y Eddins, 2010 ).

La evidencia de cambios patológicos relacionados con la edad se informó en estudios de huesos

temporales humanos, así como en modelos animales. Los estudios histopatológicos han reportado
pérdida progresiva y degeneración de las células ganglionares espirales ( Mills et al.,
2006b ; Hinojosa y Nelson, 2011 ), pérdida de fibras nerviosas en la lámina espiral ( Belal,
1975 ; Mills et al., 2006a ) e hipertrofia de lámina elástica interna de la arteria auditiva interna ( Belal,
1975 ) en adultos de edad avanzada. Se ha informado de pérdida progresiva de células ciliadas
externas sin degeneración de las células en Stria vascularis ( Sha et al., 2008 ), degeneración de las
células del ganglio espiral ( Keithley et al., 2004), y degeneración de órganos de Corti y neuronas
aferentes ( Ohlemiller y Gagnon, 2004 ) en modelos de ratón. La pérdida de células ciliadas externas
y el desprendimiento de la estría vascular del ligamento espiral se observó en modelos F344 de rata
Fisher envejecidos ( Buckiova et al., 2007 ). La pérdida de células marginales e intermedias de Stria
vascularis ( Gates y Mills, 2005 ) y la pérdida de capilares Stria ( Gratton y Schulte, 1995 ) se
observaron en modelos de jerbos envejecidos.

Se han observado dos cambios fisiológicos más importantes en el envejecimiento coclear:

disminución de los potenciales endolinfáticos cocleares (EP) y aumento del potencial de acción
(CAP) del nervio auditivo ( Gates y Mills, 2005 ). Estudios recientes han concluido que la
presbiacusia metabólica / estrial o los cambios degenerativos en la pared lateral y la estría vascular
son la causa predominante de ARHL ( Gates y Mills, 2005 ; Ohlemiller, 2009 ). Los cambios
patológicos mencionados anteriormente de la estría vascular conducen a la pérdida de expresión de
enzimas clave de transporte de iones, como Na +, K + -ATPasa y el co-transportador de Na +, K +,
Cl-, deterioro de las funciones de las células ciliadas externas y disminución del endolinfático. valores
potenciales (EP) ( Salt et al., 1987 ;Wangemann, 2002 ). El EP proporciona voltaje para el
amplificador coclear, por lo tanto, una disminución en el EP da como resultado un deterioro en el
amplificador coclear que finalmente resulta en umbrales auditivos pobres ( Schmiedt et al.,
2002 ; Gates and Mills, 2005 ).
Otro deterioro fisiológico observado en el envejecimiento de la cóclea es la activación asincrónica de
las fibras del nervio auditivo, como lo indica el aumento de los umbrales del potencial de acción
compuesto del nervio auditivo ( Gates y Mills, 2005 ). Se cree que una combinación de cambios
patológicos de las células ganglionares espirales y conexiones sinápticas entre las células ciliadas
internas y las aferentes y la disminución de la EP es una de las causas subyacentes del mal
funcionamiento del nervio auditivo ( Gates y Mills, 2005 ).

Yamasoba y col. (2013) propuso un modelo para explicar el desarrollo de ARHL. Según este modelo,

una serie de factores (envejecimiento, genética, medio ambiente, comorbilidad de la salud) y sus
interacciones contribuyen a la ARHL. La disfunción mitocondrial asociada con especies reactivas de
oxígeno (ROS) desempeña un papel importante en la degeneración de las células cocleares
relacionadas con la edad ( Cheng et al., 2005 ; Someya y Prolla, 2010 ). El trauma por ruido también
genera un exceso de ROS en la cóclea ( Henderson et al., 2006 ) que desencadena la muerte celular
necrótica o apoptica en la cóclea ( Henderson et al., 2006 ). El estrés oxidativo puede acelerarse por
situaciones hipóxicas como resultado de la disminución en el suministro de sangre coclear debido a
un trauma por ruido ( Wen et al., 2017) o enfermedades cardiovasculares ( Nomiya et al., 2008 ) y
factores genéticos ( Uchida et al., 2009 ), medicación ototóxica ( Tabuchi et al., 2011 ) y factores
de comorbilidad de la salud ( Cruickshanks et al., 1998a ). La función mitocondrial de larga duración
conduce a la apoptosis dependiente de Bak de las células cocleares, lo que aumenta los umbrales
auditivos ( Someya y Prolla, 2010) Los detalles de los factores de riesgo comórbidos ambientales y
de salud relacionados con la ARHL se describen en Factores ambientales y comorbilidades de
salud. Las investigaciones genéticas han identificado una cantidad de genes asociados con el
envejecimiento coclear (ver sección Genética). Además, los genes asociados con la protección
antioxidante, la disfunción mitocondrial (ver sección Genética), también contribuyen a la disfunción
de las células ciliadas cocleares.

Los mecanismos del envejecimiento en el sistema auditivo central

Los cambios asociados con la edad informados en el núcleo coclear y la corteza auditiva también
han sido un foco de investigación. Como se muestra en la Figura 1 , las fibras auditivas aferentes de
la cóclea terminan en el complejo del núcleo coclear (CN) que incluye el núcleo coclear anteroventral
(AVCN), el núcleo coclear posteroventral (PVCN) y el núcleo coclear dorsal (DCN) ( Brawer et al.,
1974 ) La primera etapa del procesamiento auditivo centralizado ocurre en el complejo CN
( Schmiedt, 2010 ). AVCN y PVCN llevan a cabo el análisis espectral de la señal auditiva ( Rhode y
Greenberg, 1994 ) y AVCN y DCN procesan las señales de localización ( mayo de 2000) Se han
utilizado modelos animales y humanos para investigar los cambios fisiopatológicos subyacentes del
sistema auditivo central asociado con el envejecimiento. Primero se discuten las alteraciones en
modelos animales desde el CN hasta la corteza auditiva.
GURA 1

Figura 1. Diagrama esquemático de la vía auditiva. Este diagrama esquemático representa las vías
auditivas ipsi y contralaterales desde la cóclea hasta la corteza auditiva. Núcleos principales de la vía
auditiva central, a saber, complejo olivar superior (SOC), núcleos cocleares dorsales y ventrales
(DCN y VCN), lemnisco lateral (LL), colículo inferior (IC), cuerpo geniculado medial (MGB) y corteza
auditiva primaria (AC) se muestran en la figura.

Evidencia de estudios en animales

Se han informado varios cambios importantes relacionados con la edad del CN en modelos
animales, que incluyen brevemente: (i) disminución en el volumen general, el número total y el
tamaño de las neuronas de las células de pulpo en PVCN (ratones C57 y CBA; Willott et al. ,
1992 , 1994 ); (ii) disminución de la inhibición mediada por glicina en DCN informada en ratas Fisher-
344 ( Caspary, 2005 ); (iii) aumento en el número total y el porcentaje de neuronas positivas a la
proteína de unión al calcio (parvalbúmina y calbindina) en DCN y PVCN informados en ratones
C57BL / 6J ( Idrizbegovic et al., 2004 ); (iv) aumento en el número de neuronas positivas de
parvalbúmina y nicotinamida adenina dinucleótido hidrógeno fosfato diaforasa (NADPH-d) en PVCN
(Macaco Rhesus; Gray et al., 2014a); (v) disminución de las corrientes postsinápticas excitatorias en
miniatura espontáneas (mEPSC) en las regiones de alta frecuencia de AVCN [ratones DBA] (  Wang
y Manis, 2005 ); y finalmente, (vi) disminución relacionada con la edad en el procesamiento de las
propiedades temporales de las señales complejas en DCN (por ejemplo, ratas Fischer Brown
Norway; Schatteman et al., 2008 ). Se cree que los cambios asociados con la edad en las proteínas
que se unen al calcio interrumpen la homeostasis del calcio y podrían conducir a una transmisión
sináptica deteriorada, una plasticidad neuronal reducida y una degeneración de las neuronas
( Mattson, 2007 ). Las células tupidas esféricas y globulares de la AVCN están involucradas en el
procesamiento de señales de diferencia de tiempo interaural que son esenciales para la localización
del sonido en el plano horizontal ( Carney, 1990), por lo tanto, las alteraciones relacionadas con la
edad que se producen en la transmisión sináptica en las células AVCN podrían provocar una
localización de sonido deficiente y una detección de tono de las señales acústicas. Además, los
cambios en el procesamiento en DCN podrían ser la base de los déficits temporales observados en
adultos mayores ( Schatteman et al., 2008 ).

Solo un puñado de estudios sobre el efecto del envejecimiento del complejo olivar superior (COS)
están disponibles. El SOC comprende tres núcleos principales, a saber, el olivo superior medial y
lateral (MSO y LSO, respectivamente) y el núcleo medial del cuerpo trapezoide (MNTB) ( Harrison y
Warr, 1962 ). El SOC desempeña un papel vital en la localización del sonido ( Masterton, 1992 ) al
procesar las diferencias interaurales temporales y de intensidad ( Grothe, 2000 ) y transmitir la
información a un [lemniscus lateral (LL) superior, colículos inferiores (IC) y geniculado medial núcleo
(MGB)] y centros inferiores (a la cóclea y CN) de la vía auditiva ( Oliver, 2000 ; Thompson y
Schofield, 2000) La degeneración axonal y dendrítica asociada con la edad y la pérdida de
terminales sinápticas se han observado en el núcleo medial de rata Sprague-Dawley del cuerpo
trapezoide ( Casey y Feldman, 1982 , 1985 , 1988 ), sin embargo, no se ha informado pérdida
neuronal en LOS y MSO de ratas Fischer 344 envejecidas ( Casey, 1990 ). Además, se ha informado
un aumento relacionado con la edad en parvalbúmina y NADPH-d en MSO de macacos rhesus, pero
no en LSO y MNTB, lo que sugiere un mecanismo compensatorio subyacente para explicar la pobre
capacidad de procesamiento auditivo de los primates no humanos ( Gray et al., 2014b ).

El colículo inferior (CI) se considera uno de los principales centros de convergencia tanto para la
información auditiva mono como binaural (Figura 1 ). Al mismo tiempo, procesa las características
acústicas de señales complejas junto con las otras estaciones de retransmisión de la vía auditiva
( Schmiedt, 2010 ). Los cambios citoquímicos asociados con la edad de la CI incluyen: (i) una
disminución marcada en la inhibición mediada por GABA ( Burianova et al., 2009 ); (ii) aumento de
las neuronas positivas para parvalbúmina ( Engle et al., 2014 ); (iii) disminución en el número de
neuronas positivas para calbindina y calretinina ( Ouda y Syka, 2012 ); y (iv) disminución en el
número de neuronas inmunorreactivas SMI-32 y niveles de proteínas de neurofilamentos no
fosforilados (Burianová et al., 2015 ). Estos cambios influyen en el procesamiento temporal de los
estímulos acústicos y se informa que contribuyen a la presbiacusia central ( Ouda y Syka,
2012 ; Ouda et al., 2012 ).

Las neuronas del tálamo auditivo / cuerpo geniculado medial (MGB) transmiten estímulos auditivos a
la corteza y otras estructuras subcorticales al filtrar y mejorar las características acústicas de la señal
auditiva (Figura 1 ) ( Bartlett, 2013 ). Las entradas inhibitorias mediadas por el ácido gamma-
aminobutírico (GABA) son fundamentales para el procesamiento auditivo en el MGB ( Cotillon-
Williams et al., 2008 ). Esta neurotransmisión inhibitoria se obtiene a través de receptores GABAA
sinápticos y de alta afinidad ( Richardson et al., 2013) Se encontró una reducción de más del 45% en
la densidad del receptor GABAA y las corrientes de Cl-tónico de células enteras mediadas por el
receptor GABAA en la MGB de rata envejecida. Además, también se ha informado un aumento en el
número de neuronas positivas para parvalbúmina en macacos rhesus de edad avanzada MGB
( Gray et al., 2013 ). Ouda y col. (2012) informaron una disminución en las neuronas positivas para
calbindina en Long Evans y -Fischer 344 MGB de rata. Estos resultados son indicativos de déficits
significativos dependientes de la edad en la neurotransmisión inhibitoria dentro del MGB. Burianová y
col. (2015)no pudo observar la disminución asociada a la edad en el número total de neuronas en IC,
MGB o corteza auditiva primaria (A1) de ratas Long Evans y Fischer F344. La velocidad de
procesamiento temporal se ve afectada por los cambios senescentes que ocurren en la corteza pero
no en el tálamo auditivo o el mesencéfalo ( Mendelson y Ricketts, 2001 ; Lee et al., 2002 ). Burianová
y col. (2015) informaron una disminución en el número de neuronas que contienen neurofilamentos
no fosforilados y sus niveles de proteína, que son conocidos por sus propiedades de conductancia
en el sistema auditivo central. En general, estos cambios pueden afectar negativamente el
procesamiento de señales auditivas complejas en adultos mayores ( Richardson et al., 2013 ).

Varios experimentos con animales han reportado cambios de A1 relacionados con la edad. Estos
incluyen, (i) disminución en el número de neuronas positivas para la unión al calcio en la rata A1
( Ouellet y de Villers-Sidani, 2014 ); (ii) disminución en el número y activación de neuronas de campo
receptivo en forma de V / U en A1 ( Turner, 2005a ); (iii) disminución en el número de neuronas que
contienen neurofilamentos y proteínas no fosforilados ( Burianová et al., 2015 ); e incremento en (iv)
las tasas de respuesta neuronal espontánea (29%), pico (24%) y en estado estacionario (38%) en la
capa A1 V ( Turner, 2005a ); y (v) el número y la activación de las neuronas complejas del campo
receptor en la capa V de A1 ( Turner, 2005a) Estos hallazgos indican que los cambios dependientes
de la edad en las neuronas V de la capa A1 podrían ser responsables de la disminución de la
codificación de señal / ruido ( Turner, 2005a ). Además, se informa que la degradación del
procesamiento entre las áreas corticales contribuye al deterioro cognitivo asociado con el proceso de
envejecimiento ( Juárez-Salinas et al., 2010 ). Los hallazgos citoquímicos en ratones C57BL / 6J
sugieren que las alteraciones relacionadas con la edad de las células gliales en A1 se ven
exacerbadas por la pérdida auditiva periférica ( Tremblay y Burkhard, 2012 ). El A1 muestra
disminuciones relacionadas con la edad en la neurotransmisión GABA pre y post sináptica ( Caspary
et al., 2013) Se ha observado una disminución significativa asociada con la edad en el número y la
densidad de GAD65 y 67 neuronas inmunorreactivas y proteínas GAD67 en capas A1 en
ratas ancianas en comparación con sus controles de adultos jóvenes ( Ling et al., 2005 ; Burianova
et al., 2009 ). Estos cambios van acompañados de alteraciones dependientes de la edad en la
expresión de las subunidades del receptor GABAA. Juntos, estos hallazgos respaldan la idea de que
las alteraciones relacionadas con la edad de la neurotransmisión GABA alteran las propiedades de
codificación temporal de la corteza auditiva primaria. ( Šuta et al., 2011) proporcionaron más
evidencia de la disminución relacionada con la edad en el procesamiento temporal en ratas Long
Evans a través de medidas experimentales conductuales y electrofisiológicas. En resumen, los
estudios de modelos animales actuales sugieren que el procesamiento temporal de las señales
acústicas está asociado con el envejecimiento del sistema auditivo central y, por lo tanto, se
considera un contribuyente importante a las malas habilidades de percepción del habla observadas
en adultos mayores ( Ling et al., 2005 ; Caspary et al. ., 2013 ).

Finalmente, varios experimentos con animales sugieren que los cambios fisiopatológicos
relacionados con la edad del sistema auditivo central se ven exacerbados por la pérdida auditiva
periférica. Por ejemplo, la reorganización tonotópica del sistema auditivo central después de la
pérdida auditiva periférica se ha informado en varios experimentos con animales ( Willott,
1984 , 1986 ; Willott et al., 1993 ). Robertson e Irvine (1989)proporcionó evidencia convincente para
la reorganización cortical en cobayas 35-81 días después de lesiones cocleares unilaterales. Las
áreas corticales auditivas que representaban las frecuencias de la cóclea dañada respondían a las
frecuencias de sonido adyacentes al rango de frecuencia dañado. Los umbrales de respuesta de las
frecuencias características de estas neuronas corticales reorganizadas estaban cerca de sus
umbrales normales (diferencia media = -3.8 dB). Se han observado hallazgos similares pocas horas
después de una lesión coclear, excepto que las neuronas corticales reorganizadas tenían umbrales
de respuesta más altos en comparación con sus umbrales normales (diferencia media de 31.7 dB).

Evidencia de estudios humanos

Estudios recientes en humanos han utilizado varias técnicas diferentes de neuroimagen para
investigar los cambios relacionados con la edad del sistema nervioso central humano, incluida la
resonancia magnética (MRI) para medir los volúmenes cerebrales y la espectroscopía MRI para
delinear los cambios neuroquímicos y metabólicos ( Ouda et al., 2015 ) . Algunos de los estudios
sobre los cambios relacionados con el cerebro asociados con el sistema auditivo se resumirán en
esta sección.
La vía auditiva central cambia debido al proceso de envejecimiento saludable

Los estudios de resonancia magnética estructural han demostrado una reducción tanto en
los volúmenes de gris ( Raz et al., 1997 , 2004 ; Lemaitre et al., 2012 ) como de materia blanca
( Silver et al., 1997 ; Raz et al., 2004 , 2007 ) y cortical adelgazamiento debido al envejecimiento
( Lemaitre et al., 2012 ). Hedman y col. (2012) revisaron 56 estudios longitudinales de resonancia
magnética para investigar los cambios en el volumen cerebral relacionados con la edad en adultos
sanos. Los resultados revelaron una pérdida anual de volumen cerebral del 0.2% a los 35 años,
alcanzando 0.5% a la edad de 60 años. Se observa una pérdida de volumen cerebral superior al
0,5% anual después de 60 años. Disminución marcada asociada a la edad en el volumen del lóbulo
temporal ( Scahill et al., 2003), el volumen del hipocampo ( Scahill et al., 2003 ; Raz et al., 2004 ) y la
corteza prefrontal ( Raz et al., 1997 ) se han informado en estudios de imágenes específicos de la
región. Las alteraciones en las redes neuronales mencionadas están implicadas en funciones
cognitivas deterioradas como la memoria de reconocimiento verbal ( Fletcher y Henson,
2001 ; Henson, 2005 ), memoria visuoespacial episódica, capacidad de aprendizaje y asociación
( Sweeney et al., 2000 ), memoria de trabajo y funciones ejecutivas ( Owen et al., 1995 , 1996 ) y
cambio de atención ( Makhani et al., 2015 ).

La espectroscopía de resonancia magnética se ha utilizado para describir los cambios

neuroquímicos y metabólicos relacionados con la edad del sistema nervioso central ( Gujar et al.,
2005 ; Gruber et al., 2008 ; Kirov et al., 2008 ; Reyngoudt et al., 2012 ; Gao et al. al.,
2013 , 2015 ). Se ha observado una disminución relacionada con la edad en los niveles de glutamato
y aspartato de N-acetilo en participantes de edad avanzada con ARHL leve y expresado ( Profant et
al., 2013 ). Se ha observado un aumento en los niveles de lactato en participantes de edad avanzada
con ARHL expresado, sin embargo, no se observaron cambios significativos en las concentraciones
de GABA entre los participantes jóvenes y de edad avanzada ( Profant et al., 2013) Contrariamente a
estas observaciones, Gao et al. (2015) informaron concentraciones de GABA + significativamente
más bajas en participantes con ARHL en comparación con los controles auditivos normales. Los
datos de los participantes con ARHL revelaron una correlación significativamente negativa entre el
promedio audiométrico de tono puro en 500-4,000 Hz y las concentraciones de GABA + ( Gao et al.,
2015 ). Estos resultados son consistentes con la hipótesis de la neurotransmisión GABAérgica
disfuncional en el sistema auditivo central en aquellos con ARHL.
Cambios en la vía auditiva central debido a ARHL

Menos estudios han investigado el impacto de ARHL en el sistema auditivo central utilizando
técnicas de neuroimagen. En una cohorte de 126 participantes de edades comprendidas entre 56 y
86 años con hipoacusia neurosensorial normal a grave, se demostró que la ARHL se asociaba
independientemente con una mayor tasa de disminución en todo el volumen cerebral y el volumen
del lóbulo temporal derecho ( Lin et al., 2014 ) Un resumen de los estudios de resonancia magnética
reveló que los resultados de ARHL en los cambios de la vía auditiva central, incluyendo (i)
disminución en el volumen de materia gris observado en las circunvoluciones temporales superior y
media ( Husain et al., 2011 ), circunvolución frontal superior y medial ( Husain et al., 2011 ; Boyen et
al., 2013 ), corteza auditiva primaria ( Peelle et al., 2011 ;Eckert et al., 2012 ), lóbulo occipital ( Boyen
et al., 2013 ) e hipotálamo ( Boyen et al., 2013 ); (ii) una disminución en las áreas de materia gris y
blanca cerca de la corteza auditiva ( Husain et al., 2011 ); (iii) una disminución en los valores de
anisotropía de fracción en SOC ( Chang et al., 2004 ), LL & IC ( Chang et al., 2004 ; Lin et al., 2008 )
y corteza auditiva ( Chang et al., 2004 ) ; y (iv) una disminución en los valores de anisotropía de
fracciones en varias pistas de materia blanca, incluidos fascículos longitudinales superiores e
inferiores derechos y tracto corticoespinal ( Husain et al., 2011) Colectivamente, estos hallazgos
sugieren que ARHL no solo produce cambios fisiopatológicos secundarios en la vía auditiva central,
sino también en las áreas del cerebro que no están directamente involucradas en el procesamiento
de los estímulos auditivos. El mecanismo subyacente para la asociación de la pérdida auditiva
periférica y la reorganización cortotópica tonotópica secundaria a la pérdida auditiva periférica puede
comprometer aún más las capacidades de escucha y comprensión de los adultos mayores ( Peelle et
al., 2010 , 2011 ).

Consecuencias de ARHL
Comprensión del habla
Las dificultades expresadas por los adultos mayores para comprender el habla podrían deberse a
déficits relacionados con la edad en las vías auditivas periféricas y / o centrales (  Gates y Mills,
2005 ). Entre los factores periféricos que afectan la comprensión del habla, se considera que la
audibilidad deficiente resultante de la patología coclear desempeña un papel importante (  George et
al., 2007 ). Sin embargo, parte del problema para reconocer el habla en adultos mayores parece
estar asociado con déficits temporales resultantes del envejecimiento y ARHL ( Gordon-Salant y
Fitzgibbons, 1993 ). Varios estudios han investigado el impacto del envejecimiento en el
procesamiento auditivo central de los estímulos del habla (ver Humes et al., 2010 para una
revisión). Estos estudios han utilizado el lenguaje competitivo (Jerger y col., 1991 ; Gates et al.,
2008 ), discurso distorsionado temporalmente ( Gordon-Salant y Fitzgibbons, 2001 ) y / o estímulos
binaurales del habla ( Jerger et al., 1991 ; Gates et al., 2008 ). Una revisión realizada por Humes y
Dubno (2010) concluyó que el envejecimiento perjudica significativamente las tres medidas de
prueba del habla y la pérdida auditiva fue el factor principal para impactar negativamente el
desempeño de los participantes en tareas que utilizaron estímulos del habla competitivos y de tiempo
comprimido. Los déficits de procesamiento temporal mencionados anteriormente podrían explicar
algunas de las dificultades que enfrentan los adultos mayores, con o sin pérdida auditiva, para
percibir el habla en situaciones difíciles, es decir, el habla acentuada ( Gordon-Salant et al., 2013) y
discurso en ruido o reverberación ( Dubno et al., 1984 ; Gordon-Salant y Fitzgibbons,
1993 ). Además, la comprensión del habla en silencio y en ruido también depende de las funciones
cognitivas ( Pichora-Fuller et al., 1995 ). Estos incluyen atención basada en búsquedas ( Pichora-
Fuller y Singh, 2006 ), atención selectiva ( Alain y Arnott, 2000 ), atención dividida ( Kemper et al.,
2003 ), memoria de trabajo ( Pichora-Fuller et al., 1995 ), y velocidad de procesamiento ( Pichora-
Fuller y Souza, 2003 ).

Demencia y deterioro cognitivo

Hay dos componentes clave del sistema auditivo involucrados en el procesamiento de estímulos
auditivos entrantes; El sistema auditivo periférico y el sistema auditivo central ( Katz,
2015 ). Aproximadamente el 83% de los adultos mayores de 70 años sufren una pérdida auditiva
periférica ( Cruickshanks et al., 1998b ). La pérdida auditiva periférica no solo afecta el
procesamiento auditivo de los sonidos del habla, sino también las funciones cognitivas de alto nivel
requeridas para procesar estímulos lingüísticamente exigentes ( Stewart y Wingfield, 2009 ; Peelle et
al., 2011 ). Por ejemplo, las personas con discapacidad auditiva muestran dificultades para atender
la memoria de trabajo ( Wingfield et al., 2006 ) y las tareas de recuperación libre auditiva y visual
(Wingfield et al., 2006 ) y requieren latencias más largas para hacer juicios perceptivos precisos
( Tun et al., 2010 ). Evidencia tanto transversal ( Valentijn et al., 2005 ; Tay et al., 2006 ; Jayakody et
al., 2018a ) como longitudinal ( Valentijn et al., 2005 ; Lin et al., 2011a ; Deal et al. , 2016 ) estudios
encontraron una asociación entre la pérdida auditiva periférica y el deterioro cognitivo en adultos
mayores. Un estudio de metanálisis informó una asociación entre la pérdida auditiva y el deterioro
cognitivo, y el grado de deterioro cognitivo se asoció significativamente con la gravedad de la pérdida
auditiva periférica no tratada y tratada (Taljaard et al., 2015 ). Además, una asociación entre ARHL y
el riesgo de demencia incidente ( Lin et al., 2011a ; Gallacher et al., 2012 ; Gurgel et al., 2014 ; Deal
et al., 2016 ) y el riesgo de enfermedad de Alzheimer incidente (EA) ( Lin et al., 2011a ) también se
ha informado. La mayoría de los estudios informados anteriormente han considerado medidas
cognitivas cargadas verbalmente para evaluar las funciones cognitivas de los adultos mayores. La
evidencia acumulativa sugiere fuertemente que la pérdida auditiva podría resultar en una
sobreestimación del nivel de deterioro cognitivo en los participantes con discapacidad auditiva
( Jorgensen, 2012 ; Dupuis et al., 2015) Por lo tanto, las medidas cognitivas no verbales podrían ser
más apropiadas para adultos mayores con ARHL potencial. Un pequeño número de estudios
recientes que investigaron la asociación entre ARHL y el deterioro cognitivo eliminando los
elementos auditivos de las pruebas de detección cognitiva ( Dupuis et al., 2015 ) o utilizando pruebas
no cognitivas de cognición ( Lin et al., 2013 , 2017 ; Wong et al., 2014 ; Jayakody et al., 2018a )
también informaron una asociación entre la pérdida auditiva periférica y el deterioro cognitivo.

En algunos individuos, las dificultades experimentadas durante la comprensión del habla en entornos
ruidosos o hablantes competitivos podrían estar relacionadas con dificultades del procesamiento
auditivo central (CAP) en lugar de las deficiencias auditivas periféricas ( Panza et al., 2015 ). Los
resultados de una serie de estudios longitudinales sugieren que la PAC en ausencia de pérdida
auditiva periférica grave se asocia con una alta incidencia de deterioro cognitivo y demencia debido a
AD ( Gates et al., 1996 , 2002 , 2008 , 2011 ; Profant et al., 2015) Estos estudios han demostrado
que las personas con disfunción auditiva central tenían un riesgo significativamente mayor de
demencia incidente con razones de riesgo que van desde 9.9 (intervalo de confianza [IC] del 95%,
3.6-26.7) a 23.3 (IC del 95%, 6.6-82.7) ( Gates et al., 1996 , 2011 ; Profant et al., 2015 ). Gates y
col. (1996) informaron que el riesgo relativo de desarrollar deterioro cognitivo o demencia fue dos
veces mayor para aquellos con puntajes de CAP pobres bilaterales según lo medido por puntajes de
Identificación sintética-mensaje de competencia ipsolateral (SSI-ICM) en comparación con aquellos
con puntajes de SSI-ICM pobres unilaterales. Además, las funciones auditivas centrales deterioradas
se han observado cinco a diez años antes de un diagnóstico oficial de EA (Iliadou et al.,
2003 ; Bateman et al., 2012 ).

Se han realizado numerosos intentos para proporcionar explicaciones plausibles para la asociación
entre ARHL y el deterioro cognitivo. La hipótesis de la carga cognitiva en la percepción argumenta
que la disminución de la capacidad cognitiva aumenta la carga cognitiva que resulta en una pérdida
sensorial ( CHABA, 1988 ; Lindenberger y Baltes, 1994 ). La hipótesis de la privación sensorial
propone que la pérdida auditiva conduce a un deterioro permanente de las funciones cognitivas
( CHABA, 1988 ; Lindenberger y Baltes, 1994 ; Schneider y Pichora-Fuller, 2000 ; Pichora-fuller,
2003 ; Lin et al., 2011b , 2013 ; Humes et al., 2013) La reorganización cortical después de ARHL
proporciona evidencia sustancial para apoyar la hipótesis de privación sensorial ( Husain et al.,
2011 ; Peelle et al., 2011 ; Eckert et al., 2012 ; Boyen et al., 2013 ). Los resultados que demuestran
que los niños y adultos jóvenes con discapacidad auditiva severa a profunda con una discapacidad
auditiva de larga duración se desempeñaron de manera similar a sus pares auditivos en las pruebas
de inteligencia parecen contradecir la hipótesis de la privación sensorial ( Vernon, 2005 ). Por lo
tanto, se podría argumentar que la audición no es el único contribuyente al deterioro cognitivo, sino
uno de los factores. La hipótesis de la degradación de la información postula que la pérdida auditiva
produce un deterioro cognitivo reversible ( CHABA, 1988; Schneider y Pichora-Fuller, 2000 ; Pichora-
fuller, 2003 ). Se puede encontrar evidencia de apoyo para la hipótesis de degradación de la
información en una gran cantidad de estudios de investigación existentes. En resumen, estos
estudios sugieren que los adultos mayores confían más en los recursos cognitivos para interpretar
las señales del habla degradadas, como resultado de la pérdida auditiva, lo que aumenta
la demanda de funciones ejecutivas y memoria de trabajo ( Pichora-Fuller et al., 1995 ; Pichora-fuller,
2003 ; Pichora-Fuller y Singh, 2006 ; Amichetti et al., 2013 ).

La hipótesis de causa común sostiene que un mecanismo común subyace a los cambios asociados
con la edad observados en la cognición, la audición y otras modalidades sensoriales (  CHABA,
1988 ; Lindenberger y Baltes, 1994 ; Baltes y Lindenberger, 1997 ). Se ha sugerido que los cambios
neuropatológicos generales relacionados con la edad en el cerebro en realidad pueden explicar esta
relación, pero los datos actuales no respaldan este dominio general y la teoría del mecanismo
subyacente específico de la función ( Lindenberger y Ghisletta, 2009) Por ejemplo, cuando se
examinó la relación entre la pérdida auditiva y la memoria, se observó una relación significativa
incluso después de controlar los efectos de la edad y el tipo de tarea (por ejemplo, verbal o visual),
confirmar que la pérdida auditiva es un factor independiente involucrado en deterioro cognitivo
( Lindenberger y Ghisletta, 2009 ).

Wayne y Johnsrude (2015) propusieron un nuevo marco con un enfoque de fenómenos de causa

común, en el que los cambios del cerebro relacionados con la edad provocan la disminución de las
capacidades sensoriales (p. Ej., ARHL) y cognitivas. Según esta hipótesis, los cambios en las
capacidades sensoriales aumentan la demanda en el sistema cognitivo ya tenso que resulta en un
deterioro cognitivo funcional ( Wayne y Johnsrude, 2015 ).

Recientemente, se ha propuesto una hipótesis de reserva cognitiva para explicar cómo las personas
con afecciones neuropatológicas similares difieren sustancialmente en su capacidad para hacer un
uso eficiente de la reserva cerebral durante las tareas ( Stern, 2002 ). Inteligencia ( Alexander et al.,
1997 ) y educación superior ( Amieva et al., 2014 ), nivel ocupacional ( Staff et al., 2004 ),
participación en actividades de ocio ( Scarmeas et al., 2001 ) y redes sociales ( Fratiglioni et al.,
2000 ) se consideran factores contribuyentes a la reserva cognitiva. Si las demandas sensoriales o
cognitivas exceden la capacidad de reserva cognitiva, podría conducir a un deterioro de las
capacidades cognitivas (Wayne y Johnsrude, 2015 ). Sin embargo, según la hipótesis de la reserva
cognitiva, el deterioro cognitivo observado podría revertirse si se redujeran los desafíos perceptivos
(es decir, una mejor percepción del habla a través de la amplificación; Wayne y Johnsrude,
2015 ). En resumen, ninguna hipótesis única ha sido capaz de proporcionar una inferencia
exhaustiva con respecto a la relación causal entre ARHL y el deterioro cognitivo.

Aunque el ARHL todavía no se considera como un factor de riesgo importante para la EA, es una
afección modificable asociada a la edad relacionada con la demencia y el deterioro cognitivo tardío
( Livingston et al., 2017 ). La Comisión Internacional de Prevención, Intervención y Atención de la
Demencia de Lancet ha estimado que un tercio de los diagnósticos de EA en todo el mundo podrían
retrasarse o prevenirse, con una intervención temprana y cambios en el estilo de vida y utilizando
estrategias de salud pública disponibles ( Livingston et al., 2017 ) como corrección de la pérdida
auditiva post-lingual. Además, los estudios demuestran que si la prevalencia de cada factor de riesgo
se reduce solo en un 10-20% por década, el número de diagnósticos de EA podría reducirse entre
8.8 y 16.2 millones en todo el mundo para 2050 ( Norton et al., 2014) Como ejemplo de posibles
cambios en las medidas de resultado después de la corrección de la pérdida auditiva, recientemente
informamos que los receptores de implantes cocleares obtuvieron un rendimiento significativamente
mejor en medidas de función cognitiva en comparación con individuos similares en una lista de
espera para recibir implantes cocleares ( Jayakody et al., 2017 ). Otros también han reportado
resultados positivos similares después de la mejora de la pérdida auditiva usando audífonos e
implantación coclear ( Castiglione et al., 2016 ; Sonnet et al., 2017) Aún no se ha investigado si la
corrección de ARHL podría retrasar o detener significativamente el deterioro cognitivo patológico
tardío, la demencia o la neurodegeneración AD. Sin embargo, el tratamiento de ARHL tiene un riesgo
extremadamente bajo, tiene importantes beneficios de salud, sociales y de seguridad más allá de la
cognición, y hay evidencia suficiente para discutir esta opción con pacientes con ARHL (  Golub,
2017 ).

Fragilidad
ARHL es un marcador importante en la fragilidad ( Panza et al., 2015 ). La fragilidad se ha definido
como un síndrome clínico que contiene tres o más de los siguientes síntomas: pérdida de peso
involuntaria (10 libras en el último año), agotamiento autoinformado, debilidad (fuerza de agarre),
velocidad lenta para caminar y baja actividad física ( Fried et al., 2001 ). La fragilidad aumenta el
riesgo de riesgos perjudiciales para la salud, como caídas ( Speechley y Tinetti, 1991 ),
institucionalización ( Rockwood et al., 1996 ), hospitalización ( Purser et al., 2006 ) y muerte ( Ensrud
et al., 2007) Curiosamente, el riesgo de fragilidad en adultos mayores con pérdida auditiva aumenta
en un 63% y ARHL parece ser un factor de riesgo independiente para la fragilidad con gran riesgo de
caídas ( Kamil et al., 2016 ). Además, se ha demostrado que ARHL está asociado con resultados
relacionados con la salud relacionados con la fragilidad, como el bajo nivel de actividad física
( Gispen et al., 2014 ), la velocidad lenta de la marcha ( Li et al., 2013 ) y las caídas de incidentes
( Lin y Ferrucci, 2012 ). Además, se informa que la fragilidad está asociada con el deterioro cognitivo
( Ávila-Funes et al., 2009 ; Yassuda et al., 2012 ), deterioro cognitivo ( Samper-Ternent et al.,
2008 ; Auyeung et al., 2011) y demencia incidente ( Solfrizzi et al., 2013 ). Ver Robertson et
al. (2013) para una revisión.

Salud Mental y ARHL

El aislamiento social y la soledad se consideran uno de los factores de riesgo de ARHL. Mick y Lin
(2013) encontraron una asociación significativa entre ARHL y aislamiento social en el grupo de edad
de 60-69 años [odds ratio = 2.4, IC 95% = (1.36, 4.23) p = 0.003]. La asociación fue más
pronunciada en mujeres que en hombres ( Ramage-Morin, 2016 ). ARHL se asocia
significativamente con la depresión, ansiedad y estrés en la vejez ( Jayakody et al., 2018b ). La
depresión se considera una manifestación temprana de demencia y EA ( Panza et al., 2010 ). La
evidencia acumulada sugiere que la depresión acelera el proceso de envejecimiento al aumentar los
factores de riesgo incidentes de enfermedades asociadas a la edad, como las enfermedades
cardiovasculares (Frasure-Smith et al., 1993 ), trastornos metabólicos ( McIntyre et al., 2007 ) y
deterioro cognitivo ( Lee et al., 2011 ; Dawes et al., 2015 ). Además, también se ha informado una
asociación bidireccional entre la depresión y la fragilidad en la edad avanzada ( Mezuk et al.,
2012 ). Freret y col. (2015)propuso que un desequilibrio entre la reserva cerebral, la resistencia, la
neuroplasticidad y los mecanismos fisiopatológicos deteriorados asociados con el envejecimiento, el
estrés y la plasticidad sináptica pueden conducir a la depresión en la vejez. Aunque los mecanismos
fisiopatológicos subyacentes a la depresión, ARHL y la demencia aún no se han dilucidado, un
supuesto mecanismo subyacente tanto a la depresión como a la demencia está relacionado con la
neuroinflamación y los déficits de perfusión en adultos mayores ( Maes et al., 2009 ; ver Popa-
Wagner et al. ., 2014 , para una revisión).

Basado en los hallazgos reportados anteriormente, parece haber una asociación bidireccional entre
ARHL y deterioro cognitivo, depresión y aislamiento social, depresión y fragilidad (Figura 2 ). Como
se muestra en el enfoque esquemático en la Figura 2, factores primarios que incluyen
envejecimiento, predisposiciones genéticas, factores ambientales y condiciones médicas y de salud
acompañan el deterioro cognitivo, ARHL y fragilidad. Además, ARHL aumenta el riesgo de depresión
y fragilidad, los cuales están asociados con el deterioro cognitivo relacionado con la edad y el riesgo
futuro de demencia. Como ARHL es el principal factor de riesgo modificable para el deterioro
cognitivo, la depresión y el aislamiento social en este modelo, su tratamiento puede, hasta cierto
punto, mejorar los resultados asociados y cambiar la trayectoria del deterioro cognitivo. El diagrama
que se muestra en la Figura 2es una explicación simplificada de la relación entre varios factores
conocidos con el entendimiento de que todavía hay muchos por determinar. Sin embargo, este
modelo proporciona una justificación básica para argumentar que tratar ARHL proporcionará
múltiples beneficios, cada uno con implicaciones significativas para la trayectoria futura del
funcionamiento cognitivo en adultos mayores.
FIGURA 2

Figura 2. Asociaciones direccionales entre envejecimiento, ARHL, depresión, aislamiento social y

soledad, fragilidad y deterioro cognitivo. El diagrama esquemático representa la asociación
unidireccional entre envejecimiento, pérdida auditiva relacionada con la edad (ARHL) y deterioro
cognitivo, y asociación unidireccional entre ARHL y aislamiento social, depresión y fragilidad, y
asociación bidireccional entre depresión y aislamiento social y depresión y fragilidad.

Deficiencias de la literatura actual y la dirección futura

Se pueden identificar varias limitaciones en el cuerpo de literatura existente sobre cambios
neuropatofisiológicos en los sistemas auditivos periféricos y centrales debido al
envejecimiento. Como se mencionó en las secciones anteriores, ARHL está influenciado por
diferentes factores, como el envejecimiento, las opciones de estilo de vida, la genética y los factores
ambientales ( Van Eyken et al., 2007a), por lo tanto, las consecuencias fisiopatológicas de ARHL no
pueden estudiarse de forma aislada. La mayoría de las inferencias sobre el envejecimiento del
sistema auditivo humano se han extraído de los resultados de experimentos con animales o estudios
de huesos temporales humanos post mortem. El tamaño inadecuado de la muestra en los estudios
de vida útil, la falta de diseños experimentales robustos y la escasez de información completa del
historial de casos no pueden subestimarse en los estudios en humanos disponibles. Otra limitación
se refiere a los métodos de evaluación de la audición utilizados en estudios ARHL publicados
previamente. La mayoría ha utilizado datos audiométricos selectivos para identificar la disminución
de la sensibilidad auditiva. Aunque se ha establecido que el ARHL afecta principalmente los
umbrales auditivos de alta frecuencia, la mayoría de los estudios han informado 3 PTA (es decir, el
promedio de los umbrales de tono puro a 500 Hz, 1 y 2 kHz) o 4PTA (es decir, promedio de umbrales
de tono puro a 500 Hz, 1, 2 y 4 kHz) de datos, omitiendo así la información vital de alta frecuencia.  Si
bien se ha documentado bien que los adultos mayores tienen dificultades para percibir sonidos
complejos (habla o música en ruido;Kim et al., 2006 ; Alain et al., 2014 ), solo un puñado de estudios
ha incorporado pruebas de percepción del habla en ruido en sus diseños. Además, ningún estudio,
hasta donde sabemos, ha utilizado sonidos vocales o instrumentales en presencia de
acompañamiento de fondo, por lo que no puede proporcionar una imagen precisa de las dificultades
de la vida real que enfrentan los participantes mayores con ARHL. Finalmente, se deben tener en
cuenta los umbrales auditivos al evaluar las funciones cognitivas de los adultos mayores.  De
lo contrario, podría subestimarse el nivel de funcionamiento cognitivo en adultos mayores
con discapacidad auditiva ( Jayakody et al., 2018a ) y / o visual ( Dupuis et al., 2015 ).

En conclusión, el envejecimiento produce cambios patológicos y fisiológicos en los sistemas

auditivos periféricos y centrales. Varios factores genéticos, ambientales y de salud concomitantes
aumentan el riesgo de ARHL. La pérdida auditiva periférica exacerba aún más los cambios en la vía
auditiva central. En esta revisión, hemos descrito la evidencia de la asociación entre ARHL y
deterioro cognitivo, EA, depresión, aislamiento social y fragilidad. No hay evidencia sustancial de
cómo se asocian ARHL y biomarcadores relacionados con AD antes de la manifestación clínica del
síndrome de demencia. Esta es una pregunta de investigación necesaria pero costosa que informará
nuestra comprensión de las asociaciones estadísticas reportadas entre los dos. Sin embargo, Está
claro que ARHL representa una condición modificable y un objetivo útil para la prevención
secundaria del deterioro cognitivo, la fragilidad, el aislamiento social y la depresión en los adultos
mayores. Se requiere más investigación para abordar exhaustivamente los mecanismos subyacentes
y determinar si el tratamiento de la pérdida de audición podría retrasar o detener el deterioro
cognitivo o la demencia en la vejez. Específicamente, los estudios longitudinales que incluyen
ensayos clínicos aleatorios con muestras representativas de audífonos y usuarios de implantes
auditivos y programas de rehabilitación podrían dilucidar aún más la asociación entre ARHL y otros
componentes de nuestro modelo propuesto en la Figura Se requiere más investigación para abordar
exhaustivamente los mecanismos subyacentes y determinar si el tratamiento de la pérdida de
audición podría retrasar o detener el deterioro cognitivo o la demencia en la vejez.  Específicamente,
los estudios longitudinales que incluyen ensayos clínicos aleatorios con muestras representativas de
audífonos y usuarios de implantes auditivos y programas de rehabilitación podrían dilucidar aún más
la asociación entre ARHL y otros componentes de nuestro modelo propuesto en la Figura Se
requiere más investigación para abordar exhaustivamente los mecanismos subyacentes y determinar
si el tratamiento de la pérdida de audición podría retrasar o detener el deterioro cognitivo o la
demencia en la vejez. Específicamente, los estudios longitudinales que incluyen ensayos clínicos
aleatorios con muestras representativas de audífonos y usuarios de implantes auditivos y programas
de rehabilitación podrían dilucidar aún más la asociación entre ARHL y otros componentes de
nuestro modelo propuesto en la Figura2 .

Contribuciones de autor
Todos los autores enumerados han hecho una contribución sustancial, directa e intelectual al trabajo,
y lo aprobaron para su publicación.

Declaracion de conflicto de interes

DJ y PF no tienen conflictos de intereses que declarar. RM es el fundador y director científico del
Instituto Alzhyme y KaRa Minds. HS ha recibido y continúa recibiendo remuneración de actividades
con Pfizer y Takeda Pharmaceuticals. Aunque las subvenciones y fondos para nuestra investigación
fueron proporcionados por organizaciones públicas y privadas, de ninguna manera influyeron en
ninguna parte de esta revisión, sus conclusiones o la decisión de enviar este manuscrito para su
publicación en esta revista.

Expresiones de gratitud
Los autores desean agradecer a la Dra. Wilhelmina (Helmy) HAM Mulders de la Facultad de
Anatomía, Fisiología y Biología Humana de la Universidad de Australia Occidental, por revisar una
versión anterior de este manuscrito.(Jayakody et al., 2018)

Bibliografía:

Jayakody, D. M. P., Friedland, P. L., Martins, R. N., & Sohrabi, H. R. (2018). Impact of Aging on the

Auditory System and Related Cognitive Functions: A Narrative Review. Frontiers in

Neuroscience, 12, 125. https://doi.org/10.3389/fnins.2018.00125