Revisión sistemática de la literatura

Reaccción granulomatosa de tipo cuerpo extraño

secundaria a biomateriales y su respuesta inmunológica:
Revisión sistemática de la literatura.

Granulomatous reaction of foreign body type secondary to biomaterials and their

immune response: Systematic review of the literature.

Claudia López1,a, Juan-Felipe Manchola1,a, Sebastián Medina2,b, Sandra Moreno3,a

1. Estudiante de medicina.
2. Odontólogo, Estudiante de Maestría en Cien-
cias Biomédicas.
3. Odontóloga, Magíster en Ciencias Biomédicas,
Profesor Departamento de Ciencias Básicas
de la Salud.
a. Facultad de Ciencias de la Salud, Pontificia
Universidad Javeriana Cali (Colombia).
b. Departamento de Morfología, Facultad de
Salud, Universidad del Valle (Cali, Colombia).
CORRESPONDENCIA
Sandra Moreno
http://orcid.org/0000-0003-1435-614X
Departamento de Ciencias Básicas de la Salud
Facultad de Ciencias de la Salud
Pontificia Universidad Javeriana Cali
E-mail: smmoreno@javerianacali.edu.co
CONFLICTO DE INTERESES
Los autores del artículo hacen constar que no
existe, de manera directa o indirecta, ningún
tipo de conflicto de intereses que pueda poner en
peligro la validez de lo comunicado.
RECIBIDO: 01 de febrero del 2016.
ACEPTADO: 16 de marzo de 2016.
RESUMEN
Introducción: Los biomateriales usados en diferentes dispositivos biomédicos de implantación subcutánea
provocan una respuesta inflamatoria e inmunológica al cruzar la primera barrera de defensa del cuerpo, reco-
nocida como reacción de tipo cuerpo extraño, la cual estará determinada por las propiedades del biomaterial,
la duración de la exposición y la posibilidad de degradación.
Objetivo: Describir la respuesta inmunológica de la formación de una reaccción granulomatosa de tipo cuerpo
extraño secundaria a biomateriales. Materiales y métodos: Revisión sistemática de la literatura en PubMed
con metodología PRISMA través de los descriptores en salud (MeSH) “foreign body-reaction” y “biocom-
patible materials” combinados con el conector boleano “AND”. Se incluyeron artículos que describieran la
respuesta inflamatoria e inmunológica durante la formación del granuloma de una reacción al cuerpo extraño
secundaria a biomateriales. Resultados: Se incluyeron 46 artículos que cumplieron los criterios de inclusión
y se realizó la discusión a partir de la interacción entre la adsorción de proteínas, la formación de una matriz
provisional, la inflamación aguda, la inflamación crónica, la reacción al cuerpo extraño propiamente dicha,
la formación del tejido de granulación y el desarrollo de una cápsula fibrosa alrededor de los biomateriales.
Conclusiones: Los biomateriales implantados de forma subcutánea generan respuestas biológicas que son
evaluadas de acuerdo a la reacción inmunológica; de tal forma que la respuesta inflamatoria aguda y crónica,
definida como reacción al cuerpo extraño, se puede resolver rápidamente con la formación de un granuloma
y la posterior cápsula de colágeno que aísla el biomaterial de los tejidos adyacentes.
Palabras clave: Cuerpo extraño, inflamación crónica, lesión granulomatosa, granuloma, células gigantes,
biomateriales.
ABSTRACT
Background: Biomaterials used in various biomedical devices for subcutaneous implantation, causing an
inflammatory and immunological response recognized as foreign body reaction, which is determined by the
properties of the biomaterial, duration of exposure and possibility of degradation.
Objective: To describe the immune response of the granulomatous reaction of foreign body type secondary
to biomaterials.. Materials and methods: Systematic review of the literature on PubMed with PRISMA
methodology through health descriptors (MeSH) “foreign body-reaction” and “biocompatible materials”
combined with the boolean connector “AND”. Articles that describe the inflammatory and immune response
in granuloma formation of foreign body reaction secondary to biomaterials. Results: 46 articles that complied
the inclusion criteria and discussion was based on the interaction between protein adsorption, formation of
a provisional matrix, acute inflammation, chronic inflammation, foreign body reaction itself, formation of
granulation tissue and the development of a fibrous capsule around of the biomaterials. Conclusions: The
biomaterials which are implanted or inoculated subcutaneously, generate biological responses, evaluated
according to immunological reactions; such that acute and chronic inflammatory response, defined as foreign
body reaction, resolves rapidly with granuloma formation and subsequent synthesis of a collagen capsule
insulating biomaterial of adjacent tissues.
Key words: Foreign body-reaction, chronic inflamation, granulomatous lesion, granuloma, Giant Cells,
biomaterials.

López C, Manchola J-F, Medina S, Moreno S. Reaccción granulomatosa de tipo cuerpo extraño secundaria a biomateriales y su res-
puesta inmunológica: Revisión sistemática de la literatura. Salutem Scientia Spiritus 2016; 2(1):21-28.

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21 Salutem Scientia Spiritus

 López C, Manchola J-F, Medina S, Moreno S.

INTRODUCCIÓN
Cuerpo extraño (biomaterial)
Todo agente exógeno, orgánico o inorgánico, que cruza la primera
barrera de defensa del cuerpo (epitelios, tejido laxo subyacente Injuria (pérdida de continuidad de tejidos)
y sus secreciones protectoras) puede provocar una respuesta in-
flamatoria e inmunológica ante el cuerpo extraño en los tejidos Adsorción de proteínas
afectados, la cual estará determinada por las propiedades físicas
y químicas del biomaterial (forma, tamaño, rugosidad, porosi- Vías de la coagulación
dad y composición), la duración del contacto y la posibilidad de Sistema del complemento
Sistema fibrinolítico
degradación1,2.
Sistema de generación de cininas
Agregación plaquetaria
Se define entonces biomaterial como una sustancia que ha sido
diseñada para que, de forma individual o como parte de un sistema, Formación de matriz provisional
dirija el curso de cualquier procedimiento diagnóstico o terapéu-
tico mediante el control de las interacciones con los componentes Exudado en tejidos adyacentes
celulares y tisulares del organismo de forma biocompatible3,4. al biomaterial
De allí que durante la inoculación, voluntaria (implantación
de un dispositivo subcutáneo con fines médicos o infiltración Inflamación aguda
de materiales de relleno con fines estéticos)5,9 o involuntaria
(entrada accidental de una astilla de madera o un fragmento de Mastocitos
vidrio)9,10, la alteración morfo-funcional inmediata de los tejidos Polimorfonucleares
de inicio a un proceso inflamatorio agudo que desencadena una
inflamación crónica, la cual pretende controlar el agente exó- Inflamación crónica
geno causal mediante diversos mecanismos reparativos en los
tejidos adyacentes al implante, para finalmente resolver la injuria Monocitos
causada11. Esta reacción inflamatoria del organismo a un cuerpo Linfocitos
extraño se describe entonces como la formación de un granuloma Fusión de macrófagos (células gigantes)
a partir de la relación que se establece, desde una perspectiva de
la respuesta inmune innata, entre las células inmunológicas, la Tejido de granulación
superficie del agente exógeno –en este caso un biomaterial– y los
tejidos adyacentes (Figura 1)12-15. Por tanto, el objetivo de este Proliferación y migración de fibroblastos
reporte es presentar una revisión sistemática de la literatura que
describa la respuesta inmunológica que conlleva a la formación de Formación de la cápsula fibrosa
un granuloma de tipo cuerpo extraño secundaria a biomateriales.
Reacción de tipo cuerpo extraño
MATERIALES Y MÉTODOS
Figura 1. Esquema de los eventos que constituyen la reacción de
Se realizó una revisión sistemática de la literatura en PubMed tipo cuerpo extraño –Modificado de Anderson, 200112–.
con metodología PRISMA16 a través de los descriptores en salud
“foreign body-reaction” y “biocompatible materials” combinados
con el conector boleano “AND”. Se incluyeron artículos que 2. La formación de una matriz provisional; 3. La inflamación
describieran la respuesta inflamatoria e inmunológica durante la aguda; 4. La inflamación crónica; 5. La reacción a cuerpo extraño
formación del granuloma de una reacción de tipo cuerpo extraño. propiamente dicha; 6. La formación del tejido de granulación; y
7. El desarrollo de una cápsula fibrosa.
RESULTADOS
REACCIÓN A CUERPO EXTRAÑO: EL CASO DE LOS
En total se obtuvieron 1580 artículos de los cuales, al hacer fil- BIOMATERIALES
tro por año desde 1.990, se identificaron 1569 artículos. A estos
artículos se les revisó el titulo y el resumen para seleccionar Adsorción de proteínas
132 artículos que cumplieron el criterio de inclusión (Figura 2).
Finalmente la discusión se realizó con 46 artículos a través de Las interacciones biológicas morfo-funcionales entre los com-
siete puntos: 1. La interacción entre la adsorción de proteínas; ponentes de la sangre y los biomateriales constituyen la primera

Salutem Scientia Spiritus | Volumen 2 | Número 1 | Enero-Junio | 2016 | ISSN: 2463-1426 (En Línea) 22
 Inmunología del granuloma de tipo cuerpo extraño
respuesta del huésped ante la injuria que implica la implantación
de un biomaterial y la pérdida de continuidad de los tejidos bio-
lógicos, lo cual origina una respuesta inflamatoria inicial que se
activa por la lesión de la vasculatura presente en los tejidos conec-
tivos subcutáneos, de tal forma que al extravasarse la sangre hacía
los tejidos perivasculares se activan: 1. Las vías de la coagulación;
2. El sistema del complemento; 3. El sistema fibrinolítico; 4. El
sistema de generación de cininas y, 5. La agregación plaquetaria.
Todos estos procesos favorecen la conformación de agregados
de naturaleza trombolítica alrededor de los biomateriales a partir
de los diferentes componentes bioquímicos (agentes mitógenos,
factores quimiotácticos, citoquinas pro-inflamatorias, factores de
crecimiento entre otros agentes bioactivos), tisulares (matriz ex-
tracelular del tejido conectivo) y celulares (macrófagos residentes
del tejido conectivo), con el propósito de dar paso al desarrollo
de la cicatrización de la herida (punción por la implantación y
penetración de los biomateriales inoculados) y la reacción de tipo
cuerpo extraño. Este proceso, reconocido como el efecto Vroman,
implica la adsorción de proteínas plasmáticas –albúmina, fibrinó-
geno, complemento, fibronectina, vitronectina y globulina– en
la superficie de los biomateriales para conformar una matriz ex-
tracelular transitoria a partir de fibrina, de tal forma que mientras
mas rugoso sea el biomaterial más proteínas se adsorben y más se
favorece la adhesión de células inflamatorias12,13,17-22.
Es de esta forma como se producen los cambios en el flujo vas-
cular (calibre de los vasos, permeabilidad endotelial y aumento
de la presión coloido-osmótica entre otros) que van a permitir
la salida de proteínas plasmáticas y elementos figurados de la
sangre hacia los tejidos lesionados, a través de un exudado que
hace parte de la misma inflamación y en respuesta a una serie de
mediadores químicos que incluyen agentes vasoactivos (hista-
mina, serotonina, prostaciclinas, endotelina, tromboxano, etc.),
proteasas plasmáticas (sistema de las quininas –bradiquinina y
calicreina–, sistema del complemento –C3a, C5a, C3b, C5b-C9–,
sistema fibrinolítico y sistema de la coagulación –productos de
la degradación de fibrina, activador de plasminógeno tisular–),
leucotrienos (LTB4), proteasas lisosomales (colagenasa y elasta-
sa), radicales libres derivados de oxígeno, factores de activación
de plaquetas, citoquinas pro-inflamatorias como interleuquina 1
(IL-1), factor de necrosis tumoral (TNF-α), factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento de fibroblas-
tos (FGF), factor de crecimiento transformante Beta (TGF-β) y
factor de crecimiento epitelial (EGF)12,13,17,19-21. Todos estos ele-
mentos secretados desde el inicio de la respuesta inflamatoria son
regulados por diferentes tipos de células (neutrófilos, monocitos y
macrófagos) que predominaran en diferentes momentos de dicha
respuesta y que regularán su secreción9. Todas las células infla-
matorias deberán expresar integrinas para unirse a las proteínas
adsorbidas en la superficie del biomaterial a través de los ligandos
fibronectina y laminina, con las que establecerán un mecanismo
molecular de adhesión23-25. De allí que la adhesión celular a los
23 Salutem Scientia Spiritus
Referencias identificadas en las bases
de datos PubMed (n=1580)
Búsqueda
Referencias identificadas duplicadas que
fueron eliminadas PubMed (n=11)
Referencias valoradas (n=1569)
Filtro
Referencias excluidas (n=1240)
a partir de lectura de títulos y resúmenes
Referencias que cumplen con
los criterios de elegibilidad (n=132)
Selección
Referencias excluidas (n=86) por no
explicar la formación del granuloma de
reacción de tipo cuerpo extraño
Inclusión
Referencias incluidas
en la discusión (n=46)
Figura 2. Diagrama de flujo de la búsqueda de referencias de
acuerdo a la metodología PRISMA.
biomateriales depende de las proteínas adsorbidas en la superficie
y su capacidad de promover la unión a las integrinas14,24,25. De otro
lado, las mismas integrinas serán fundamentales en la posterior
adhesión y fusión de macrófagos para formar células gigantes,
y en la remodelación tisular mediante la regulación de la muerte
celular programada a partir del desprendimiento de las células de
la matriz extracelular (anoikis)23,24.
Formación de la matriz provisional
Luego de la lesión del tejido conectivo durante la implantación,
la alteración de la solución de continuidad del lecho tisular y vas-
cular conduce al inmediato desarrollo de una matriz provisional
en el lugar del inóculo del biomaterial. Esta matriz provisional y
fundamental reparativa consiste principalmente en la agregación
de fibrina por activación de las cascadas de la coagulación y los
productos pro-inflamatorios liberados por el sistema del comple-
mento24,26. Es con esta red de fibrina que se incian los procesos
de reparación tisular a partir de la agregación de plaquetas, las
cuales producen PDGF y TGF-β para reclutar fibroblastos19,20,21,27.
Del mismo modo, la fibrina contribuye al proceso de angiogénesis
 López C, Manchola J-F, Medina S, Moreno S.
con el objetivo de amplificar las respuestas inflamatorias, y estabi-
lizar estructural y bioquímicamente el proceso de cicatrización de
la herida junto con fibronectina, trombospondina, factores mitó-
genos, factores quimiotácticos y citoquinas pro-inflamatorias12,17.
Respuesta inflamatoria aguda
Corresponde a una respuesta inflamatoria de duración relativa-
mente corta que va desde unos cuantos minutos hasta unos pocos
días de acuerdo a la extensión de la lesión. Ocurre desde el mo-
mento mismo en que el biomaterial es inoculado y tiene su origen
en la lesión de los tejidos (daño estructural del colágeno tipo IV de
la matriz extracelular) a partir de procesos celulares y moleculares
reparativos a través de la formación de una matriz provisional que
incluye el sangrado inicial, la formación del coágulo de fibrina, el
edema (exudado de líquido y proteínas plasmáticas) y la migración
leucocitaria (neutrófilos y monocitos), como parte de un proceso
de cicatrización en la proximidad del sitio de la lesión12,28-30. En
este punto, la migración leucocitaria se ve representada en la
migración por extravasación de polimorfonucleares neutrófilos
(células características de la inflamación aguda) y monocitos
desde el torrente sanguíneo al sitio que ocupa el biomaterial,
iducida por la degranulación y liberación de histamina por parte
de mastocitos. De forma específica, el reclutamiento de monocitos
desde el torrente sanguíneo para su posterior diferenciación en
macrófagos en el tejido conectivo próximo al inóculo se pro-
duce en respuesta factores quimiotácticos como quimioquinas
(citoquinas con propiedades quimio-atractivas) y citoquinas
pro-inflamatorias como IL-1, interleuquina 6 (IL-6) y TNF-α,
los cuales a su vez guían a los macrófagos recién diferenciados
al sitio del biomaterial, en co-acción con la histamina liberada
por los mastocitos15,31-33. En esta fase de la reacción a cuerpo
extraño, la migración leucocitaria, inicialmente representada en
los neutrófilos, se constituye en la característica más importante
de la respuesta inflamatoria aguda34-36.
Inicialmente, los neutrófilos interactúan con las células endotelia-
les al interior de los vasos sanguíneos para disminuir su velocidad
de tráfico y establecer contactos estables mediados por selectinas
de tal forma que el neutrófilo rueda por la superficie interna del
endotelio37. A continuación tiene lugar la adhesión firme de los
neutrófilos a la superficie del endotelio a partir de la expresión de
integrinas tras la liberación de quimioquinas. En este momento, la
presencia de estas quimioquinas en la superficie endotelial consti-
tuye un frente de movilización (gradiente de quimio-atracción) el
cuál guía a los neutrófilos a pasar a través del espacio intercelular
de dos células endoteliales (diapédesis) y/o a través de la célula
endotelial (transmigración endotelial). Una vez fuera del vaso,
los neutrófilos se localizan en el sitio que ocupa el biomaterial
para dar inicio a la fagocitosis de antígenos, que en este caso es
el biomaterial propiamente dicho. La fagocitosis corresponde a
un proceso en el que el neutrófilo u otras células fagocíticas como
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el macrófago o las células dendríticas, reconocen por medio de
receptores, se adhieren y modifican el citoesqueleto para endocitar
el antígeno en una vesícula denominada fagosoma, la cual se fu-
siona con los lisosomas para constituir el fago-lisosoma y destruir
finalmente al antígeno por medio de las enzimas lisosomales. Al
final del proceso la célula muere por apoptosis37-39. La fagocitosis
resulta más eficiente cuando los antígenos son opsonizados a tra-
vés de una serie de factores séricos reconocidos como opsoninas,
dentro de las cuales la inmunoglobulina G (IgG) y el fragmento del
complemento activado 3 (C3b) se han asociado a la opsonización
de las superficies de los biomateriales. Sin embargo, si el antígeno
resulta en un material extraño más grande que el fagocito, es im-
posible que sea fagocitado –como es en el caso de la implantación
de la mayoría de los biomateriales implantados e inoculados–,
por lo que se puede generar un proceso denominado fagocitosis
frustrada, en el cual las enzimas lisosomales sintetizadas por las
células fagocíticas escapan al medio extracelular38,39. En este caso,
la acción del neutrófilo adherido a la superficie del biomaterial
consiste en liberar estas enzimas para intentar degradar el bio-
material en caso que sea biodegradable, y si no lo es, alterar las
proteínas extracelulares adsorbidas y generar daño en el tejido,
dando paso al establecimiento de una respuesta inflamatoria de
tipo crónico, debido a que el evento no fue resuelto12,36; de allí
que la respuesta inflamatoria aguda generada por los biomateriales
durante el proceso de implantación o inoculación subcutánea dé
paso a la respuesta inflamatoria crónica35,36.
Respuesta inflamatoria crónica
Consiste en una respuesta de larga duración limitada a los tejidos
adyascentes al biomaterial implantado o inoculado13. Ocurre por la
presencia constante del estímulo cuando la inflamación aguda no
fue resuelta. Su desarrollo histológico, menos organizado que en
la inflamación aguda, se caracteriza por la presencia de monocitos,
macrófagos, células plasmáticas, linfocitos y células gigantes
en la interfase entre los biomateriales y los tejidos del lugar de
implantación o inoculación, asociado a la proliferación de tejido
conectivo y a la angiogénesis sostenida, eventos que conllevan a
la formación de un tejido granulomatoso a partir del coágulo de
fibrina, de la proliferación de fibroblastos y de la misma angio-
génesis12,13,15,30,40. Durante el proceso crónico, los monocitos y los
macrófagos activados son las células más importantes por el gran
número de productos biológicos que producen para estimular la
diferenciación y para reclutar las células que van a remodelar
histológicamente los tejidos epiteliales y conectivos afectados
durante la implantación, y a los tejidos conectivos adyacentes al
biomaterial19,36,40,41.
Formación del tejido de granulación
Una vez finalizados los procesos inflamatorios agudos y crónicos,
en el sitio de la lesión se conforma un tejido de cicatrización sano
24
 Inmunología del granuloma de tipo cuerpo extraño
(precursor de la cápsula fibrosa) caracterizado por la persistencia
de la angiogénesis, la presencia de macrófagos y la infiltración
de fibroblastos (con fenotipo de células de músculo liso o mio-
fibroblastos) para síntesis de los componentes de la matriz extra-
celular y regulación de la contracción de la lesión. Este tejido de
granulación marca el comienzo de la resolución luego de tres a
cinco días de respuestas inflamatorias, y la posterior cicatrización
dependerá de la intensidad y magnitud de la lesión inicial.
En el caso de la implantación o inoculación de biomateriales,
la cicatrización final no ocurre debido a que la respuesta de tipo
cuerpo extraño se perpetúa, lo que ocasiona que en el tejido de
granulación los macrófagos activados diferencien su fenotipo a
células epitelioides que se fusionan entre si para constituir células
gigantes de tipo cuerpo extraño, las cuales rodean al biomaterial
para constituir un granuloma (Figura 3)19,42,43.
Reacción a cuerpo extraño propiamente dicha
La reacción de cuerpo extraño es la vía que toma el tejido de
granulación al no resolverse definitivamente la respuesta infla-
matoria crónica debido a que los biomateriales no pueden ser
fagocitados ni degradados44. Al finalizar la respuesta inflamatoria
crónica, el tejido de granulación se separa de la interfase entre
los tejidos peri-implantares y los biomateriales para constituir un
granuloma, el cual cuenta con una matriz extracelular sintetizada
por fibroblastos con fenotipo de mio-fibroblastos reclutados desde
los tejidos peri-implantares. Al ocurrir la fagocitosis frustrada
inicialmente por neutrófilos (inflamación aguda) y finalmente
macrófagos (inflamación crónica)12,19,41, estos últimos adquieren
un fenotipo funcional de células epitelioides y empiezan a fusio-
narse entre si para constituir células gigantes como un mecanismo
de escape a la muerte celular programada23.
De esta forma, en la reacción de tipo cuerpo extraño los macró-
fagos y células gigantes multinucleadas persisten en la interfase
entre el granuloma y las superficies de los biomateriales durante
el tiempo que el inóculo se ha preservado –de acuerdo a su
utilidad– en el lugar de implantación. Si bien es poco lo que se
conoce sobre la transición de los macrófagos hacia su posterior
fusión en células gigantes, se ha asociado a este fenómeno la
naturaleza reactiva del biomaterial y su capacidad de adsorber
proteínas una vez implantado12,42,45. Estas células gigantes de tipo
cuerpo extraño tienen origen en la fusión y multi-nucleación de los
macrófagos derivados de los monocitos en un proceso regulado
por la secreción de interferón gamma (IFN-ү), la interacción de
las integrinas con receptores de manosa y las proteínas adsorbi-
das (fundamentalmente la vitronectina) por la superficie de los
biomateriales. Es por esto que los biomateriales proporcionan un
adecuado ambiente bio-mimético que asegura la adhesión, orienta-
ción, migración y supervivencia de las células, específicamente de
los macrófagos, quiénes deben realizar la secreción de citoquinas
25 Salutem Scientia Spiritus
Figura 3. Esquema de organización de las diferentes células que
conforman un granuloma de reacción de tipo cuerpo extraño.
para iniciar los procesos inflamatorios, deben fusionarse para
guiar la reacción de tipo cuerpo extraño y controlar la formación
del granuloma46-49. Estos eventos celulares –reclutamiento de
macrófagos y formación de células gigantes– obedecen a la pro-
ducción durante la respuesta inflamatoria de citoquinas y otros
factores quimiotácticos, a la degranulación de mastocitos (libe-
ración de histamina) y a la liberación de factores de crecimiento,
leucotrienos e interleuquinas, los cuales atraen los macrófagos
a la superficie del biomaterial22,41,50. Ya para el caso de fusión de
macrófagos activados (células epitelioides), se requiere que los
monocitos se encuentren adheridos a la superficie del biomaterial,
de tal forma que la conformación de células gigantes a partir de
la fusión de macrófagos obedece a las interacciones de las células
inflamatorias y la matriz extracelular de los tejidos adyacentes
al biomaterial y de la capa de adsorción de proteínas adheridas a
la superficie. Estas características permiten que los macrófagos
se organicen en dos fenotipos, la célula gigante de Langhans en
donde los núcleos excéntricos se disponen en forma de herradura,
y la célula gigante de tipo cuerpo extraño propiamente dicha en
donde los núcleos centrales se encuentran desorganizados. En la
actualidad se desconoce la diferencia funcional de estos dos tipos
de células, inclusive poco se sabe de su actividad biológica22,51.
La presencia de células gigantes multinucleadas fue descubierta
por Langhans en 1.868 al describir el granuloma por tuberculosis.
Dadas sus diferencias histo-morfológicas, las células gigantes
de Langhans se caracterizan por tener un número relativamente
pequeño de núcleos (generalmente menos de 20) dispuestos en
la periferia del citoplasma en forma de herradura. Estas células
se observan en los granulomas inmunes, propios de enferme-
dades granulomatosas infecciosas como la tuberculosis, junto
con macrófagos epitelioides, asociados a partículas digeribles y
 López C, Manchola J-F, Medina S, Moreno S.

3
1

2 2
1

Figura 4. Preparación histológica en hematoxilina-eosina a 10X de
un granuloma de tipo cuerpo extraño por inyección de Restylane®
(acido hialurónico) en labio oral. 1. Cápsula de tejido conectivo
denso irregular; 2. Áreas vacuolares quísticas compatibles con
el espacio que ocupaba el material biocompatible; 3. Zonas de
infiltrado de mononucleares. –Tomado y modificado de Edwards
PC y Fantasia JE, 200444–.
Figura 5. Preparación histológica en hematoxilina-eosina a 40X de
un granuloma de tipo cuerpo extraño por inyección de Restylane®
(acido hialurónico) en labio oral. 1. Cápsula de tejido conectivo
denso irregular; 2. Áreas vacuolares quísticas compatibles con
el espacio que ocupaba el material biocompatible; 3. Zonas de
infiltrado de mononucleares y macrófagos. –Tomado y modificado
de Edwards PC y Fantasia JE, 200444–.

rodeadas por un collar de leucocitos mononucleares –linfocitos

TCD4+ activados del perfil Th1 encargados de producir IFN-ү y
TNF-α para iniciar la fusión de macrófagos para constituir células
gigantes–. Mientras que las células gigantes de tipo cuerpo ex- 3
traño se observan precisamente en los granulomas formados por
reacción a cuerpo a extraño más exactamente en la interfase entre
el tejido adyacente al biomaterial y su superficie. Estas células
1
se caracterizan por tener un gran número de núcleos (más de 20)
dispuestos de forma irregular en el citoplasma y estar asociadas B
a macrófagos y partículas no digeribles que se encuentran ro- A
deadas por una cápsula de tejido conectivo denso irregular rica
en colágeno, en ausencia del collar de leucocitos monoucleares
(Figuras 4-6)12.
2
De acuerdo a la evidencia conocida hasta el momento, en el
granuloma inmune las células gigantes de Langhans se forman
por la fusión de macrófagos inducidos por linfocitos T CD4+ del
perfil Th1 a partir de la expresión de IFN-ү y TNF-α. Si bien lo
Figura 6. Preparación histológica en hematoxilina-eosina a 60X de
mismo ocurre en la reacción de tipo cuerpo extraño22,49, diferentes
un granuloma de tipo cuerpo extraño por inyección de Restylane®
estudios han identificado dos factores que pueden explicar la for- (acido hialurónico) en labio oral. 1. Cápsula de tejido conectivo
mación de células gigantes de tipo cuerpo extraño, la composición denso irregular; 2. Áreas vacuolares quísticas compatibles con
química y la capacidad de adsorción de proteínas del biomaterial el espacio que ocupaba el material biocompatible; 3. Zonas de
inoculado; de esta forma se ha determinado, por ejemplo que el infiltrado de mononucleares y macrófagos; A. Célula gigante; B.
vidrio reduce notablemente la adherencia de macrófagos, por lo Macrófago. –Tomado y modificado de Edwards PC y Fantasia
que la presencia de células gigantes es casi nula52,53. JE, 200444–.

Salutem Scientia Spiritus | Volumen 2 | Número 1 | Enero-Junio | 2016 | ISSN: 2463-1426 (En Línea) 26
 Inmunología del granuloma de tipo cuerpo extraño
Conformación de la cápsula fibrosa
La conformación de la cápsula fibrosa o fibrosis es la última
respuesta del proceso de cicatrización ante una lesión ocasio-
nada por la implantación subcutánea de un biomaterial. Ante
la incapacidad local del organismo de fagocitar o degradar los
biomateriales inoculados, estos últimos son encapsulados para
quedar aislados de los diversos factores que generan respuestas
inflamatorias y dar paso a un proceso reparativo de los tejidos
epiteliales y conectivos afectados del sitio de la lesión a partir de
un tejido conectivo denso irregular rico en fibra colágena tipo I
y tipo II49. Por lo general, la reparación y posterior regeneración
de los tejidos que se encuentran adyacentes al biomaterial, pue-
den presentar diversas respuestas de acuerdo a la extensión de la
lesión, a los efectos de bio-compatibilidad de los biomateriales
y a la capacidad de regeneración de las células que constituyen
los tejidos implicados. Esta última se encuentra determinada por
el origen de los diferentes linajes de células, los cuales incluyen
las células estables que proliferan durante toda la vida como
células de origen epitelial –epitelios de revestimiento y de epite-
lios glandulares– y células de origen mesenquimal –fibroblastos,
miocitos lisos, endoteliales, osteoblastos entre otras–; además de
las células permanentes que comúnmente no proliferan postnatal
como es el caso de neuronas, miocitos estriados esqueléticos –
aunque puedan diferenciarse de las células satélite musculares– y
miocitos estriados cardiacos. Son las células del primer grupo las
que se encargan de la reparación y restitución de la homeostasia
de los tejidos y las que, en tal caso de no resolver la lesión por
este medio, pueden optar por la conformación de la cápsula fi-
brosa (fibrosis). Las células del segundo grupo intentan restituir
las condiciones de normalidad de los tejidos afectados a partir de
respuestas inflamatorias sin llegar a la fibrosis12,54.
CONCLUSIONES
Las propiedades que hacen que un biomaterial sea considerado
biocompatible dependen de la respuesta biológica del huésped
ante la posibilidad de implantación o inoculación del mismo de
forma subcutánea con fines biomédicos. Estas respuestas bioló-
gicas son evaluadas de acuerdo a la magnitud y duración de las
reacciones inmunológicas, de tal forma que la respuesta infla-
matoria aguda y crónica, definida como reacción de tipo cuerpo
extraño, puede ser resulta de forma rápida con la formación de
un granuloma y la posterior síntesis (por parte de los fibroblastos)
de una cápsula de colágeno que aísla el dispositivo de los tejidos
adyacentes.
REFERENCIAS
1. Williams DF. Tissue-biomaterial interactions. J Mater Sci. 1987;
22:3421-45. DOI: 10.1007/BF01161439.
2. Onuki Y, Bhardwaj U, Papadimitrakopoulos F, Burgess DJ. A review
27 Salutem Scientia Spiritus
of the biocompatibility of implantable devices: current challenges
to overcome foreign body response. J Diabetes Sci Technol. 2008;
2(6):1003-15.
3. Williams DF. On the nature of biomaterials. Biomaterials. 2009;
30(30):5897-909. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2009.07.027.
4. Ratner BD. The biocompatibility manifesto: biocompatibility for
the twenty-first century. J Cardiovasc Transl Res. 2011; 4(5):523-7.
DOI: 10.1007/s12265-011-9287-x.
5. Smith AD. Evolution and acceptability of medical applications of
RFID implants among early users of technology. Health Mark Q.
2007; 24(1-2):121-55. DOI: 10.1080/07359680802125980.
6. Mehrjerdi YZ. Radio frequency identification: the big role player in
health care management. J Health Organ Manag. 2011; 25(5):490-
505.
7. Yao W, Chu CH, Li Z. The adoption and implementation of RFID
technologies in healthcare: a literature review. J Med Syst. 2012;
36(6):3507-25. DOI: 10.1007/s10916-011-9789-8.
8. DiEgidio P, Friedman HI, Gourdie RG, Riley AE, Yost MJ,
Goodwin RL. Biomedical implant capsule formation: lessons
learned and the road ahead. Ann Plast Surg. 2014; 73(4):451-60.
DOI: 10.1097/SAP.0000000000000287.
9. Moreno S, Moreno F, Medina S. Reacción a cuerpo extraño por
implantación de un microchip. Rev Cubana de Investigaciones
Biomédicas. 2015; 34(1):1-25.
10. Jaworsky C. Analysis of cutaneous foreign bodies. Clin Dermatol.
1991; 9:157-78. DOI:10.1016/0738-081X(91)90007-8.
11. Major MR, Wong VW, Nelson ER, Longaker MT, Gurtner
GC. The foreign body response: at the interface of surgery and
bioengineering. Plast Reconstr Surg. 2015; 135(5):1489-98. DOI:
10.1097/PRS.0000000000001193.
12. Anderson JM. Biological responses to materials. Annu Rev Mater
Res. 2001; 31:81-110. DOI: 10.1146/annurev.matsci.31.1.81.
13. Anderson JM, Rodríguez A, Chang DT. Foreign body reaction to
biomaterials. Seminars in Immunology. 2008; 20:86-100.
14. Wilson CJ, Clegg RE, Leavesley DI, Pearcy MJ. Mediation of
biomaterial-cell interactions by adsorbed proteins: a review. Tissue
Eng. 2005; 11(1/2):1-18.
15. Luttikhuizen DT, Harmsen MC, Van Luyn MJ. Cellular and
molecular dynamics in the foreign body reaction. Tissue Eng. 2006;
12(7):1955-70.
16. Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, Mulrow C, Gøtzsche PC,
Ioannidis JP. The PRISMA statement for reporting systematic
reviews and meta-analyses of studies that evaluate health care
interventions: explanation and elaboration. PLoS Med 2009;
6(7):e1000100.
17. Anderson JM, Jones JA. Phenotypic dichotomies in the foreign
body reaction. Biomaterials. 2007; 28(34):5114-20.
18. McNally AK, Jones JA, Macewan SR, Colton E, Anderson JM.
Vitronectin is a critical protein adhesion substrate for IL-4-induced
foreign body giant cell formation. J Biomed Mater Res A. 2008;
86(2):535-43.
19. Franz S, Rammelt S, Scharnweber D, Simon JC. Immune responses
 López C, Manchola J-F, Medina S, Moreno S.
to implants - a review of the implications for the design of
immunomodulatory biomaterials. Biomaterials. 2011; 32(28):6692-
709. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2011.05.078.
20. Junge K, Binnebösel M, von Trotha KT, Rosch R, Klinge U,
Neumann UP, et al. Mesh biocompatibility: effects of cellular
inflammation and tissue remodelling. Langenbecks Arch Surg.
2012; 397(2):255-70. DOI: 10.1007/s00423-011-0780-0.
21. Morris AH, Kyriakides TR. Matricellular proteins and biomaterials.
Matrix Biol. 2014; 37:183-91. DOI: 10.1016/j.matbio.2014.03.002.
22. Sheikh Z, Brooks PJ, Barzilay O, Fine N, Glogauer M.
Macrophages, foreign body giant cells and their response to
implantable biomaterials. Materials. 2015; 8:5671-701. DOI:
10.3390/ma8095269.
23. Frisch SM, Screaton RA. Anoikis mechanisms. Curr Opin Cell
Biol. 2001; 13(5):555-62.
24. Tang L, Hu W. Molecular determinants of biocompatibility. Expert Rev
Med Devices. 2005; 2(4):493-500. DOI:10.1586/17434440.2.4.493.
25. Jenney CR, Anderson JM. Adsorbed serum proteins responsible for
surface dependent human macrophage behavior. J Biomed Mater
Res. 2000; 49(4):435-47.
26. Clark RA, Lanigan JM, DellePelle P, et al. Fibronectin and fibrin
provide a provisional matrix for epidermal cell migration during
wound reepithelialization. J Invest Dermatol. 1982; 79:264-9.
27. Wahl SM, Wong H, McCartney-Francis N. Role of growth factors
in inflammation and repair. J Cell Biochem. 1989; 40:193-9.
28. Malech HL, Gallin JI. Neutrophils in human diseases. N Engl J
Med. 1987; 317:687-94.
29. Lehrer R. Ganz T. Selsted ME, et al. Neutrophils and host defense.
Ann Intern Med 1988; 109:127-42
30. Song E, Ouyang N, Horbelt M, Antus B, Wang M, Exton MS.
Influence of alternatively and classically activated macrophages
on fibrogenic activities of human fibroblasts. Cell Immunol. 2000;
204(1):19-28.
31. Tang L, Jennings TA, Eaton JW. Mast cells mediate acute
inflammatory responses to implanted biomaterials. Proc Natl Acad
Sci USA. 1998; 95(15):8841-6.
32. Charo IF, Ransohoff RM. The many roles of chemokines and
chemokine receptors in inflammation. N Engl J Med. 2006;
354(6):610-21.
33. Avula MN, Rao AN, McGill LD, Grainger DW, Solzbacher F.
Foreign body response to subcutaneous biomaterial implants in a
mast cell-deficient Kit(w-Sh) murine model. Acta Biomater. 2014;
10(5):1856-63. DOI: 10.1016/j.actbio.2013.12.056.
34. Jutila MA. Leukocyte traffic to sites of inflammation. APMIS. 1992;
100:191-201.
35. Springer, TA. Traffic signals for lymphocyte recirculation and
leukocyte emigration: the multistep paradigm. Cell. 1994; 76:301-
14.
36. Sefton MV, Babensee JE, Woodhouse KA. Innate and adaptive
immune responses in tissue engineering. Semin Immunol. 2008;
20(2):83-5. DOI: 10.1016/j.smim.2007.12.008.
37. Simon SI, Green CE. Molecular mechanics and dynamics of
Salutem Scientia Spiritus | Volumen 2 | Número 1 | Enero-Junio | 2016 | ISSN: 2463-1426 (En Línea)
leukocyte recruitment during inflammation. Annu Rev Biomed
Eng. 2005; 7:151-85.
38. Henson PM. Mechanisms of exocytosis in phagocytic inflammatory
cells. Am J Pathol. 1980; 101:494-511.
39. Bartsch I, Willbold E, Yarmolenko S, Witte F. In vivo fluorescence
imaging of apoptosis during foreign body response. Biomaterials.
2012; 33(29):6926-32. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2012.06.039.
40. Johnston RB Jr. Current concepts: Immunology. Monocytes and
macrophages. N Engl J Med. 1988; 318:747-52.
41. Zaveri TD, Lewis JS, Dolgova NV, Clare-Salzler MJ, Keselowsky
BG. Integrin-directed modulation of macrophage responses to
biomaterials. Biomaterials. 2014; 35(11):3504-15. DOI: 10.1016/j.
biomaterials.2014.01.007.
42. Rae T. The macrophage response to implant materials. Crit Rev
Biocompatibility. 1986; 2: 97-126.
43. Ramot Y, Touitou D, Levin G, Ickowicz DE, Zada MH, Abbas
R, et al. Interspecies differences in reaction to a biodegradable
subcutaneous tissue filler: severe inflammatory granulomatous
reaction in the Sinclair minipig. Toxicol Pathol. 2015; 43(2):267-
71. DOI: 10.1177/0192623314534995.
44. Edwards PC, Fantasia JE. Review of long-term adverse effects
associated with the use of chemically-modified animal and
nonanimal source hyaluronic acid dermal fillers. Clin Interv Aging.
2007; 2(4):509-19.
45. Ziats NP, Miller KM, Anderson JM. In vitro and in vivo interactions
of cells with biomaterials. Biomaterials. 1988; 9:5-13.
46. Berton G, Lowell CA. Integrin signalling in neutrophils and
macrophages. Cell Signal. 1999; 11(9):621-35.
47. Reddig PJ, Juliano RL. Clinging to life: cell to matrix adhesion and
cell survival. Cancer Metastasis Rev. 2005; 24(3):425-39.
48. McNally AK, Jones JA, Macewan SR, Colton E, Anderson JM.
Vitronectin is a critical protein adhesion substrate for IL-4-induced
foreign body giant cell formation. J Biomed Mater Res A. 2008;
86(2):535-43.
49. Higgins DM, Basaraba RJ, Hohnbaum AC, Lee EJ, Grainger DW,
Gonzalez-Juarrero M. Localized immunosuppressive environment
in the foreign body response to implanted biomaterials. Am J Pathol.
2009; 175(1):161-70. DOI: 10.2353/ajpath.2009.080962.
50. Esche C, Stellato C, Beck LA. Chemokines: Key players in innate
and adaptive immunity. J Invest Dermatol. 2005; 125(4):615-28.
51. Kumar A, Abbas AK, Fausto N, Aster JC. Robbins and Cotran
pathology basis of disease. 8th Edition. Saunders - Elsevier:
Philadelphia; 2010.
52. Jenney CR, Anderson JM: Effects of surface-coupled polyethylene
oxide on human macrophage adhesion and foreign body giant cell
formation in vitro. J Biomed Mater Res. 1998; 44:206-16.
53. Jenney CR, DeFife KM, Colton E, Anderson JM: Human monocyte/
macrophage adhesion, macrophage motility, and IL-4-induced
foreign body giant cell formation on silane-modified surfaces in
vitro. J Biomed Mater Res. 1998; 41:171-84.
54. Bentkover SH. The biology of facial fillers. Facial Plast Surg. 2009;
25(2):73-85. DOI: 10.1055/s-0029-1220646.
28