Bioquímica de las enfermedades mentales

Hoy vamos a hablar de dos cosas: una son ciertas enfermedades mentales donde claramente hay desbalances bioquímicos en los
niveles de neurotransmisores (es una buena oportunidad para repasar neurotransmisores y neuropéptidos) y hablar un poco de
agonistas, antagonistas, etc. →porque son la base de la terapéutica en la enfermedad mental. Plan para hoy:
- Esquizofrenia y otros trastornos psicóticos
- Trastornos del estado de ánimo: depresión y TAB
- Trastornos de ansiedad → vamos a enfocarnos en la parte de neurotransmisores para decir que hay desbalances químicos
demostrados en los trastornos de ansiedad, sobretodo en lo que tiene que ver con las vías del estrés y la activación de vías
cerebrales y de mediadores del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal.

La idea es identificar los diferentes neurotransmisores y entender cómo se relacionan estos con las diferentes enfermedades mentales:
- Aminas: acetilcolina, dopamina, serotonina, norepinefrina y epinefrina
- Amino ácidos: glutamato y GABA
- Neuropéptidos: varios → no vamos a hablar de esto

Objetivos de aprendizaje
- Identificar los diferentes neurotransmisores
- Comprender cómo se relacionan estos con diferentes tipos de trastornos mentales
- Ser capaz de aplicar ese conocimiento a casos clínicos

Esquizofrenia, dx y características
DSM-5 (manual que actualmente está vigente para los signos diagnósticos): 5 signos y síntomas característicos
- Síntomas positivos (todas las cosas que aparentemente son estimulatorias) → alucinaciones, delirios, lenguaje desorganizado,
conducta desorganizada
- Síntomas negativos (todo lo que parece inhibitorio) → apatía, abulia, anhedonia, alogia, mutismo, inactivación psicomotora

Generalmente tienen pobre desempeño en pruebas neuropsicológicas de vigilancia, memoria, y formación de conceptos, así́ como
capacidad de resolver problemas (baterías Halstead–Reitan y Luria–Nebraska battery) por disfunción fronto-temporal → todo esto
habla de que hay no solamente trastornos que se manifiesten en los síntomas, sino también trastornos en toda la función ejecutiva, la
atención, resolución de problemas
Bajos puntajes en pruebas de inteligencia → cuando se aplican esas pruebas se deduce que hay trastornos a nivel frontotemporal

Hay varias explicaciones de la esquizofrenia, de hecho, hay que recordar que los trastornos mentales son multifactoriales. Hay factores
genéticos y ambientales, pero desde el punto de vista fisiopatológico se ha planteado una hipótesis dopaminérgica.

La hipótesis dopaminérgica
Esta se deriva de dos observaciones:
- Eficacia y potencia de los antipsicóticos – antagonistas de los receptores DA D2 → las drogas o medicamentos antipsicóticos, la
mayoría, son antagonistas de los receptores D2 de dopamina. Entonces como tienen un efecto antidopaminérgico, esto soporta la
hipótesis de que la dopamina está involucrada.
- Drogas de uso recreacional o de abuso que incrementan los niveles de DA (sobretodo anfetaminas y cocaína) son
psicoticomiméticas → hay drogas de uso recreacional que son dopaminérgicas o que aumenta la liberación de dopamina y pueden
desencadenar síntomas que son similares a los síntomas positivos de la esquizofrenia

Entre más altos los niveles de dopamina, se ha visto que son más severos los síntomas positivos (eso es en modelos animales). En el
campo de la psiquiatría tenemos que hacer modelos animales de enfermedades mentales → cómo vamos a replicar la enfermedad
mental en un animal, es muy complicado entender cuál su subjetividad, el animal no puede verbalizar ni comunicar de otra manera que
no sea a través de la conducta los trastornos que está sufriendo. Esto no quiere decir que haya que invalidar todo el cuerpo de
información que existe sobre experimentos científicos y estudios, pero es para tenerlo en cuenta.

En estudio en pacientes humanos, si se ha visto que hay exceso de receptores D2 en el accumbens. También se ha visto que hay un
desbalance en los receptores D2 entre el accumbens y la corteza prefrontal → todo esto si sugiere que la dopamina está bastante
involucrada. También se ha encontrado que hay disminución de los transportadores de dopamina, un aumento de dopamina en la
amígdala y un aumento de los receptores D4 en la corteza entorrinal (todo esto ha sido en estudios post-mortem).

- Tractos mesocortical y mesolímbico están implicados

- >>> DA = >>>> severidad síntomas positivos (los símbolos se refieren al aumento)
- Estudios con PET muestran exceso de receptor D2 en el núcleo accumbens de pacientes esquizofrénicos (libres de drogas)
- También aumento DA en amígdala, disminución de transportadores de DA, y aumento de receptor D4 en corteza entorrinal

Recordemos que la dopamina se produce a nivel del área tegmental ventral y de la sustancia nigra. Esas neuronas se originan desde
el área mesencefálica y tienen largas proyecciones: unas son mesolímbicas y otras son mesocorticales. Las mesolímbicas están
ampliamente difundidas por toda la parte de los ganglios basales y la corteza anterior del cíngulo. Las mesocorticales se reparten entre
el lóbulo temporal y gran parte del lóbulo frontal e incluso parietal.
La dopamina hace parte de la familia de las catecolaminas y se sintetiza a partir de la tirosina. Tenemos la tirosina, la tirosina
hidrozilasa y una serie de precursores como la l-dopa, luego dopamina, de dopamina a norepinefrina y de norepinefrina a epinefrina.

Esto es importante saberlo porque la terapéutica también puede concentrarse en las vías
metabólicas y puede consistir en ya sea reemplazar un precursor de la dopamina (como los
precursores que se utilizan para la enfermedad de Parkinson) o una antagonista o algo que
bloquee la vía de la síntesis.

En cuanto a los receptores de la dopamina hay 2 tipos: metabotrópicos excitatorios y

metabotrópicos inhibitorios. Los excitatorios son la familia D1 (D1 y D5) y los inhibitorios son
la familia D2 (D2, D3 y D4). Los estudios sugieren que la mayoría de los desbalances en
esquizofrenia son en el grupo D2.

Los metabotrópicos excitatorios activan segundos mensajeros, son receptores que están
asociados a proteína G. La función es aumentar los niveles de AMPc funciona como segundo
mensajero para activar una serie de vías de señalización intracelular que en últimas van a
terminar en el aumento de la síntesis de ciertas proteínas.

Los receptores D2 funcionan de manera opuesta, son metabotrópicos asociados a proteína G

inhibitoria que en últimas disminuye los niveles de AMPc. Los receptores D3 y D4 → su
cascada de transducción es más desconocida.

Drogas dopaminérgicas
a) Agonistas directos
- L-dopa (precursor de la dopamina) → ampliamente usado para la enfermedad de
Parkinson
- Bromocriptina, cabergolina, fenoldopam, pramipexol → todos son medicamentos que se
utilizan bastante en la enfermedad de Parkinson y en el síndrome de piernas inquietas.
- Existen otros agonistas directos que son parciales: salvia divinorum y fenilciclidina (PCP) → psicotrópicos. Todos los derivados de
la salvia parecen tener un efecto de agonismo parcial y la PCP (polvo de ángel) que es una droga disociativa, es una droga
psicotrópica, produce alucinaciones y tiene un efecto doble de antagonismo glutamatérgico, pero también tiene un efecto de
agonismo parcial dopaminérgico y es por este mecanismo que se explican sus efectos alucinógenos.

b) Agonistas indirectos
Tenemos todas las drogas que no actúan directamente sobre el receptor, pero si aumentan los niveles de dopamina, ya sea porque
aumentan su liberación o porque inhiben su recaptación
- Anfetamina, metanfetamina, MDMA, metilfenidato, bupopión → aumentan liberación de vesículas e inhiben recaptación

El Metilfenidato también es conocido como Ritalina, es más utilizado en EE. UU. que en Colombia, se utiliza en el trastorno por déficit
de atención e hiperactividad. Durante un tiempo fue muy formulado por exceso de diagnóstico de trastorno, tiene un efecto de
estimulación cognitiva. Los estudiantes universitarios lo usan porque tienen la idea de que los ayuda a concentrarse y a estudiar más
→ tiene efectos estimulantes, pero también tiene muchas cosas que llevan a problemas más adelante.

El bupropión es un medicamento que se utiliza para dejar de fumar, se formula bastante en Colombia porque tiene buena efectividad
para esa indicación.

c) Antagonistas
- Antagonistas no selectivos (Haloperidol) → es un antipsicótico típico. Es un inhibidor de tanto D1 como de D2, por lo cual tiene
altísimos síntomas extrapiramidales por efectos del antagonismo tanto de la vía directa como indirecta. Existen otros antipsicóticos
antagonistas de los receptroes D2 que tienen efectos duales y son los que hoy en día se utilizan más para evitar los síntomas
extrapiramidales
- Otros antipsicóticos antagonistas específicos de D2

La imagen es para mostrar que las drogas dopaminérgicas pueden actuar actúan en diferentes partes de la sinapsis, tanto presináptico
como postsináptico, en la recaptación, en la liberación de vesículas, etc.

Pero no solo dopamina …

Lo de la dopamina es simplemente una hipótesis, pero realmente se reconoce que la esquizofrenia no se explica exclusivamente por la
hipótesis dopaminérgica y hay un trastorno generalizado a nivel de desbalances de neurotransmisores en el cerebro.
- Serotonina: efecto del antagonista 5HT Clozapina como antipsicótico de 2da generación → por la misma lógica de la cual se
deriva la hipótesis dopaminérgica, entonces se supone que la serotonina también está involucrada. Además, se va a hablar de
drogas serotoninérgicas que también tienen efectos que pueden ser parecidos a los síntomas positivos de la esquizofrenia.
- Norepinefrina: degeneración neuronal NE parece estar relacionada con anhedonia
- GABA: pérdida neuronas GABAérgicas en hipocampo (regula DA)
- Neuropéptidos: sustancia P y neurotensina regulan catecolaminas e indolaminas
- Glutamato: PCP (inhibidor NMDA) produce síndrome agudo similar a esquizofrenia
- Acetilcolina y nicotina: disminución de receptores en especímenes post-mortem → caudado, putamen, prefrontal

Aminoácidos
Tenemos 3 neurotransmisores que son aminoácidos: el glutamato, la glicina y el GABA.

1. Glutamato
Principal neurotransmisor excitatorio en el cerebro. La imagen es una ilustración de su síntesis → proviene de la glutamina, tenemos
una enzima glutamiasa que es muy importante para la síntesis del glutamato. Otro factor importante es el transportador vesical (para
empaquetar las vesículas), llamado VGLUT → se ha visto que en esquizofrenia su expresión está alterada. Otros transportadores que
tienen que ver con la recaptación de glutamato y su reciclaje en las células gliales, para su paso de glutamato nuevamente a
glutamina, que vuelve a ingresar a la neurona para volver a ser sintetizado como glutamato.

Recordar que hay 3 tipos de receptores ionotrópicos: AMPA, NMDA y el

kainato. Tenemos hasta 8 receptores metabotrópicos: una clase actúa
aumentando los niveles de inositol trifosfato y calcio, otra clase son
inhibitorios (disminuyen los niveles de AMPc) y otra clase funciona
aumentando o activando los niveles de AMPc

Recordar que en una dendrita se puede tener expresión de tanto

receptores inonotrópicos como metabotrópicos de glutamato y que la
expresión de estos dos receptores colabora o coactiva esa sinapsis y
lleva a cambios profundos como remodelamiento sináptico, cambios en
el citoesqueleto de la neurona post sináptica para la manifestación de
más espinas dendríticas, etc.

Receptor NMDA
Es un detector de coincidencias → se necesitan varias cosas para que el
receptor se active. La primera cosa que se necesita es que haya un
cambio en el potencial de membrana o despolarización inicial (a -65 mV
el canal está cerrado, peo a -30 mV ya se activa), por lo tanto, son importantes otros receptores como el AMPA que usualmente se
expresa en cercanía al NMDA y permite esa despolarización. También se necesita que se una glicina a un sitio de unión que tiene el
receptor NMDA. Finalmente, estos dos factores, produce la liberación del tapón de magnesio que permiten que una vez se pegue el
glutamato a ese receptor NMDA, se pueda abrir.

Los receptores NMDA se han estudiado en memoria porque este mecanismo de coincidencia es importante para el aprendizaje.
Ejemplo: yo quiero asociar dos coas para aprender (tono musical y el choque eléctrico). Quiero asociar estos dos estímulos para
aprender que el tono musical predice el choque eléctrico. Lo que pasa es que en una misma sinapsis glutamatérgica, yo puedo tener
mi receptor AMPA y mi receptor NMDA, el tono a través del receptor AMPA va a producir una despolarización de la célula y el shock va
a producir una liberación de glutamato. Entonces, el NMDA se va a activar en la presencia de las dos cosas → de la despolarización
previa por el tono musical pero encima el estímulo o información que viene en forma de glutamato sobre el otro estímulo. Esta es la
teoría de que el receptor NMDA juega un papel importante en el aprendizaje asociativo de los estímulos, incluso se ha estudiado si
esto es la base de las alucinaciones, porque las alucinaciones no son otra cosa que la mala asociación de estímulos sensoriales.

Hay una serie de modelos animales y acomputador que tratan de explicar síntomas positivos como las alucinaciones y las ideas
delirantes, a través delos desbalances de los receptores NMDA.

Drogas glutamatérgicas
Los antagonistas de NMDA → se utilizan usualmente como anestésicos disociativos, tienen unos efectos alucinógenos. Des los
siguientes algunos son utilizados como anestésicos y otros de uso recreacional por sus efectos alucinógenos y que a altas dosis
pueden producir disociación. La disociación es la idea de una ruptura con la realidad, a veces se manifiesta como despersonalización,
que es un síntoma que refieren muchos pacientes con psicosis y es el sentimiento de “yo ya no soy yo”. Otro tipo de disociación es
sentir que uno rompió o que existe en otra realidad diferente a la realidad en la existen los demás. Todos estos son síntomas que se
meterían dentro del grupo de las ideas delirantes y hacen parte de la psicosis y la esquizofrenia
● Ketamina → produce síntomas positivos parecidos a los síntomas de la esquizofrenia, todo el antagonismo del glutamato en
últimas aumentaría la liberación de la dopamina
● Fenilciclidina (PCP – “polvo de ángel”)
● Dextrometorfano

Son usados como anestésicos en animales y humanos. Uso recreacional por efectos alucinógenos. Producen disociación a altas dosis.
Síntomas similares a síntoma positivos de esquizofrenia. Aumento de liberación de DA.

2. GABA – ácido gama aminobutírico

El GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio en el cerebro. Su síntesis es a partir del glutamato por medio de la descarboxilasa
del ácido glutámico. Hay varios receptores:
- GABA A → es uno de los más estudiados, es ionotrópico. Tiene muchos sitios de activación o acción, entonces hay muchas
drogas diferentes que pueden actuar sobre el GABA A → alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, neuroesteroides. Son canales de
cloro y es por este mecanismo que son inhibitorios.
- GABA B → son autorreceptores metabotrópicos
- GABA C → tienen un mecanismo de acción similar a los GABA A

GABA en esquizofrenia
- Disminución neuronas GABAérgicas en hipocampo
- GABA tiene una función regulatoria de DA
- Disminución de actividad de GAD (Descarboxilasa de ácido glutámico) Glu → GABA + CO2
- La hipótesis de neurodesarrollo de la esquizofrenia:
- Diregulación de la reelina secretada por neuronas GABAérgicas corticales durante la migración de neuroblastos, que normalmente
cumple una función en la migración, la arborización dendrítica, la sinaptogénesis, el “pruning” axónico

El papel que juega el GABA en la esquizofrenia es muy interesante porque se ha visto que tiene más que ver con una hipótesis del
neurodesarrollo en la esquizofrenia y es que hay una regulación importante entre el GABA y la relina que es un factor trófico y juega un
papel en enviar los neuroblastos durante la migración hacia la corteza. Se ha visto que en esquizofrenia parece haber un desbalance
en esta vía GABA –relina y, aunque hay una migración de los neuroblastos, interviene en la remodelación de esa corteza una vez eso
neuroblastos han migrado y empiezan a arborizarse (recortar ciertas conexione y permitir otras).

Se has visto que los pacientes muestran una disminución de neuronas gabaérgicas en el hipocampo, se sabe que el GABA tiene una
acción regulatoria sobre la dopamina → sabemos que la dopamina está aumentada entonces el GABA puede tener un papel ahí.
También se ha visto una disminución de la activación de la enzima de su síntesis.

Aclaración a una pregunta que no se escucha → Hay unas placas donde tenemos las neuronas inmaduras, ellas tienen que migrar a la
corteza, se tienen que organizar en las diferentes capas de la corteza. Entonces empiezan a arborizarse expresando más dendritas y
también se arborizan en su axón. Lo que se ha visto es que la relina y el GABA median esa migración y que los axones tengan menos
terminaciones axónicas (las cortan). Hay un déficit en ese prunning lo que quiere decir que hay demasiadas arborizaciones y eso sí se
ha visto en las cortezas de los pacientes con esquizofrenia y es que parece haber muchas más conexiones que eliminaríamos
normalmente.

3. Acetilcolina
Hay trastornos a nivel de acetilcolina, la cual es un neuromodulador que se sintetiza a nivel del prosencéfalo y locus ceruleus. Esas
neuronas tienen largas prolongaciones hacia la corteza frontal, prefrontal y parietal. Su síntesis es a partir de la colina y del acetil-coA y
la degradación es a partir de la acetilcolinesterasa. Tenemos 2 tipos de receptores:
- Ionotrótipos – nicotínicos
- Metabotrópicos - muscarínicos

Drogas colinérgicas
a) Agonistas directos
o La nicotina (solo nAChRc)
o Muscarina (solo mAChRc)
o Acetilcolina

b) Agonistas indirectos
o Inhibidores de la acetilcolinesterasa
o Algunos venenos de víboras y de insectos

c) Antagonistas → se sabe que estas drogas (sobretodo la escopolamina) tienen efectos centrales que a veces son amnésicos y
también disociativos en algunos casos.
o Atropina (Atropa belladona)
o Escopolamina

4. Endocanabinoides
Se ha visto que hay un papel para los endocanabinoides en esquizofrenia. Los receptores son CB1 (nivel central) y CB2. Los agonistas
serían cannabinoides provenientes de plantas, pero también endógenos como la amantadina o el 2-AG → 2-araquidonilglicerol.

Endocanabinoides en esquizofrenia
- Endocannabinoides aumentados en LCR de pacientes esquizofrénicos → Desbalance endocannabinoides
- Uso excesivo de cannabinoides puede desensibilizar receptores CB1 → parece generar síntomas en algunos pacientes que tienen
susceptibilidad, síntomas psicóticos. O puede desencadenar una psicosis en un paciente que finalmente va a terminar con
esquizofrenia, pero que su primer brote psicótico empezó con el uso de cannabinoides.

Imagen → Tiene varios efectos de desbalance de dopamina y GABA. Ósea que lo que están haciendo esos endocannabinoides es
modular la expresión y los niveles de GABA y dopamina → disminuye el GABA y aumenta la dopamina a nivel límbico y disminuye la
 dopamina a nivel prefrontal. Habitualmente el uso habitual de cannabinoides termina en una desensibilización de los receptores CB1 y
la disminución de su función regulatoria.

Bioquímica del tratamiento en esquizofrenia

- Nuevos antipsicóticos menos efectos extrapiramidales
- Clozapina: efectos D2 y D4, α- adrenérgicos, rHistamina y 5-HT2A → las
nuevas teorías de la bioquímica de la esquizofrenia no se limitan a un
neurotransmisor
- Bloqueo dual 5-HT2A – D2: Risperidona, Olanzapina, Quetiapina,
Ziprasidona → nuevos medicamentos.
- Sin embargo, otros efectos adversos como aumento de peso,
hiperlipidemia y diabetes tipo 2

No es que los nuevos sean más efectivos, sino que los típicos no son selectivos de D2 (los síntomas de las alteraciones del
pensamiento son por medio de los receptores D2. Al bloquear los receptores D1 lo único que se está haciendo es generar síntomas
extrapiramidales que nada tienen que ver con la parte fisiopatológica de la esquizofrenia. Además, los nuevos no solo bloquean D2
sino otros receptores como los serotoninérgicos que también juegan un papel.

Trastornos del afecto

Existen unos criterios diagnósticos para depresión mayor. La depresión mayor y el trastorno afectivo bipolar a veces son difíciles de
diferenciar. Uno de los criterios es que no haya episodios de manía o hipomanía para que sea depresión mayor. El TAB tiene ciertas
características como que casi siempre es de inicio más temprano, puede presentar con más frecuencia síntomas psicóticos, tiene la
particularidad que puede ciclar o pasar de manía a depresión, tienen factores atípicos, se relaciona un poco más con las estaciones,
etc.

Depresión mayor:
- Síntomas por 2 semanas (5 de los siguientes): sentimientos de tristeza, desesperanza o percepción de otros de ánimo triste;
pérdida marcada de interés o placer; cambio en el apetito; alteración del sueño; cambios psicomotores; sentimientos de culpa o
minusvalía; fatiga o pérdida de energía; dificultad para concentrarse; ideas recurrentes de muerte
- Síntomas producen problemas sociales u ocupacionales
- No explicables por abuso de sustancias u otras patologías
- Sin episodios de manía o hipomanía

Aquí el neurotransmisor más importante es la serotonina que se sintetiza a nivel de los núcleos del rafé. Tiene proyecciones
larguísimas que alcanzan básicamente todos los lóbulos cerebrales y el cerebelo, cumple un papel neuromodulatorio muy importante.
Se sintetiza a partir del triptófano y hay varios receptores, por ahora se han descrito 7 (el único receptor ionotópico es 5-HT3, el resto
son metabotrópicos → algunos inhibitorios y otros excitatorios).

En los trastornos del ánimo lo que se ha visto es que hay una reducción en los receptores 5-HT1A y 5-HT2A
La serotonina se ha asociado con: comportamiento suicida, impulsividad, agresión, desórdenes alimenticios, TOC, desordenes de
ansiedad, trastornos de personalidad, drogas de abuso → fíjense que no son solo trastornos del ánimo, hay que pensar un poco en los
criterios diagnósticos que tenemos para la enfermedad psiquiátrica. Hemos taxonomizado la enfermedad mental y es que si tiene
tantos de estos síntomas entonces es X, pero hay muchos síntomas que se comparten a través de las diferentes patologías (los
manuales diagnósticos actuales son como una lista de chequeo). Hay muchos diagnósticos diferentes que comparten la misma
fisiopatología, es posible que se revolucione el diagnóstico psiquiátrico y se base un poquito más en la neurobiología que estamos
empezando a entender.

Drogas serotoninérgicas
a) Agonistas directos
o Antidepresivos y ansiolíticos (agonistas 5-HT1A)
o Medicamento antimigrañoso (agonista 5-HT1B)
o LSD y mesalina (psicodélicos) → (agonista 5-HT2A) → papel importante de este receptor en la generación de
alucinaciones, trastornos de la percepción, etc.

b) Agonistas indirectos
Antideresivos ISRS → su función no es sobre los receptores, sino que inhiben la recaptación y aumentan los niveles sinápticos de la
serotonina.

c) Antagonistas
o Antipsicóticos atípicos como la clozapina → antagonistas 5-HT2A y 5-HT2C
o Medicamentos antieméticos → antagonistas 5-HT3
La imagen es para ver las diferencias de las expresiones de los receptores de
serotonina, que se expresan en diferentes partes de la neurona. Además,
diferentes medicamentos pueden actuar sobre ellos. Unos son antidepresivos
tricíclicos que actúan sobre 5-HT1A, otros antidepresivos que son inhibidores
de la monoamino oxidas, los que actúan sobre 5-HT1B y 2A, etc.

Norepinefrina
Es otro neurotransmisor que está involucrado tanto en trastornos de ánimo
como en trastornos de ansiedad. Se sintetiza en el locus ceruleus y también
tiene largas proyecciones tanto corticales como hacia tallo, médula y cerebelo.
Hay 2 tipos de receptores:
- Receptores alfa 1, beta 1, beta 2, beta 3 (estimulantes) sube niveles de
PLC (fosfolipasa C) y AMPc
- Receptores alfa 2 (inhibitorios) baja niveles de AMPc

Las drogas noradrenérgicas actúan en diferentes partes de la sinapsis tanto a nivel presináptico como postsináptico y también en la
síntesis y en la liberación. Diferentes drogas pueden actuar sobre todo esto (síntesis, empaquetamiento, liberación de las vesículas) →
todo esto nos da oportunidades terapéuticas para el desarrollo de medicamentos para los trastornos del ánimo y ansiedad.

Epinefrina → está relacionada con la noraepinefrina. No tiene tanta función central ni cortical

Enzimas degradadoras de catecolaminas

- C.O.M.T. (Catecol-oxi-metil transferasa).
- M.A.O. (Mono-amino-oxidasa) –Enzima mitocondrial y citoplasmática – MAO-A → MAO-B

Alteraciones de neurotransmisores en depresión

En depresión ocurre algo similar a lo que ocurre en esquizofrenia y es que no hay una alteración única de un neurotransmisor:
- Deficiencia de 5HT → Ansiedad, obsesión y compulsiones
- Deficiencia NE → Reducción alertamiento, baja energia, inatención, desconcentración y en habilidades cognitivias
- Reducción DA → Falta de motivación, placer y recompensa

Otras alteraciones en depresión

- Hiperactividad del eje HPA (hipotálamo-hipófisis-adrenal)
- Estrógenos
- Aumento en IL6 y TNF alfa
- Alteración Glutamato, bajo GABA, alteración ritmo circadiano, alteración opioide, alteración colinérgica, alteración hormona tiroidea
- Se ha visto que hay una mayor vulnerabilidad a la inflamación y la infección

Estabilizadores de ánimo
Son más de uso en el TAB. Manía aguda, depresión bipolar y profilaxis: litio, valproato, carbamazepina, lamotrigina, topiramato.

Litio → Tiene una función de aumento de la melatonina para la regulación del ritmo circadiano, estabiliza la neurotransmisión
colinérgica, catecolaminérgica y serotoninérgica. También tiene un efecto a nivel neuroendocrino de disminución de la testosterona.
Todos estos efectos parece que tienen que ver con el efecto terapéutico del litio que, en últimas, tiene una función a nivel del aumento
o la regulación de la expresión proteica.

Todo esto es para repasar los neurotransmisores (sus agonistas y antagonistas) y cuáles están relacionados con cada enfermedad o
trastorno mental. Como visión antigua era que ciertos neurotransmisores circunscritos explicaban ciertos trastornos mentales; hoy en
día, vemos que hay una fluidez en los diferentes trastornos mentales. Lo cual quiere decir que los límites que hemos puesto para la
clasificación o diagnóstico son un poco arbitrarios y es posible que eso se modifique.

Lo importante es comprender bien las vías de los neurotransmisores y cuáles son los medicamentos que sobre ellos inciden, cuando
veamos pacientes podemos pensar qué es lo que le está pasando al paciente y cómo lo podemos contrarrestar. En vez de pensar
específicamente que esquizofrenia es dopamina y depresión es serotonina, que es lo que se pensaba anteriormente. También
podemos saber si hay alguna posibilidad de que eso se explique orgánicamente ya sea por una droga que tomó que, puede ser de uso
recreativo, porque hay que fijarse en todos los desbalances a los que pueden llevar.

Caso
Joven de 15 años que llega a una clínica de sueño para que le descarten narcolepsia.
Kevin, a 15-year-old adolescent, was referred to a sleep center to rule out narcolepsy. His main complaints were fatigue, boredom, and
a need to sleep all the time. Although he had always started the day somewhat slowly, he now could not get out of bed to go to school.
That alarmed his mother, prompting sleep consultation. Formerly a B student, he had been failing most of his courses in the 6 months
before referral. Psychological counseling, predicated on the premise that his family’s recent move from another city had led to Kevin’s
isolation, had not been beneficial. Extensive neurological and general medical workup findings had also proven negative. He slept 12 to
15 hours per day but denied cataplexy, sleep paralysis, and hypnagogic hallucinations. During psychiatric interview, he denied being
depressed but admitted that he had lost interest in everything except his dog. He had no drive, participated in no activities, and had
gained 30 pounds in 6 months. He believed that he was “brain damaged” and wondered whether it was worth living like that. The
question of suicide disturbed him because it was contrary to his religious beliefs. These findings led to the prescription of desipramine
(Norpramin) in a dosage that was gradually increased to 200 mg per day over 3 weeks. Not only did desipramine reverse the presenting
complaints, but it also pushed him to the brink of a manic episode.

Usualmente el TAB se manifiesta más temprano que la depresión, este es un niño de 15 años. A veces tiene trastornos psicóticos →
todo lo demás: lo del trastorno del apetito y del sueño, es muy de depresión. Pero fíjense que el niega pensamientos de depresión,
tristeza o minusvalía, pero si tiene ideación suicida. La desipramina es un antidepresivo tricíclico cuya función es aumentar la
disponibilidad de serotonina, pero fíjense que ese aumento gradual de la dosis fue un problema, porque finalmente lo que hizo fue
desencadenar una crisis maníaca. Estas son las dificultades que vamos a encontrar en el manejo de los pacientes psiquiátricos, es
difícil a veces hacer los diagnósticos, hay que tener un diagnóstico diferencial muy claro y siempre pensar que en el momento que se
formula un medicamento, hay que estar muy vigilantes de qué está haciendo ese medicamento.