METODOS GENERALES DE ANALISIS INDICE DE METODOS NTRODUCCION METODOS GENERALES DE ANALISIS PRUEBAS FISICAS EN PROCESOS DE FABRICACION DE FORMAS FARMACEUTICAS. 199 201 201 512Métodos Generales de Analisis 199 INDICE DE METODOS GENERALES DE ANALISIS MGA 0001. Determinacién del indice de acicez 201 MGA0268, Determinacién de N,Nsimetilaniina, 312 MGA 0002. Doterminacion de acetes extras. 202 MGA0281. Disolucion, 313 [MGA 0004, nvestigacisn de acetes fos en otros acsites.... 202 MGA0299, Uniformidad de dass 320 MGA 0011. Valoracién de dito fico, 203 MGA0303. Determinacién de la temperatura de ebullcén.... 326 MGA 0021. Aarosoes, loizadores @inaladres. Unifor- [MGA 0305, Efecvidad de preservatives animicrbianos.... 327 ‘midad de dosis, propiedades fsicoquimicas y Serodindmicas de sus componentes 203 MGAO311. Electroforesis, 330 MGA 0041. Determinacion de agua por KatFischer 299 MGA0S12,Elecrforesis capi, 334 [MGA 0051. Determinacion de aeaoides. 241 MGAO316, Determinacién de endotoxnas bacteanas...... 340 MGA 0061. Determinacion de alcohol bencioo. 242 MGAO321. Determinacion de epinetina aus MGA 0071. Aicoho! ettico por cromatografia de gases. 243 MGAO331. Espodtoscope atémica 246 MGA 0061. Determinacion de alcohol etico por destiacion, 243 MGAO341. Especrfotometria de fuorescencia uo MGA 0088. Detorminaion de algnats, 245 MGA0351. Espectofotometia inaroja 350 MGA 0086. Determinacisn del contrido de aluninio 248 MGA0361. Espoctrofotometra visible y uravioleta. 387 MGA 00089, Andis térmico. 24g MGA0365. Espoctrometria de masas, 61 MGA 00001. Valocaciin de anfetaminas 255 _ WGA0371, Determinacion el indice de ester. 365 [MGA 0100, Valoacisn microbiolégica de antbistcos, 256 WGAO381. Esteridad 368 MGA 0104. Valocaciin de anbiésicos betalactémicos, 265 WGA0301. Kentcaci y valoracion de estroies. ara [MGA 0103, Determinacién de antoxdantes en grasas. 265 MGA.0300, Sustancias relacionadas en esterides 373 MGA 0111. Prcbalimte de arsénico 26 MGAOAO". Valoracién de esteroides totals, 373 MGAO121. Aspecto doa salucin, 269 MGAO411. Residuo dela evaporacén. 373 MGA 0131. Determinacion de azicares reductores en MGA 0421. Determinacion do fenol 374 Farabes inverts 270 WGA0431. Determinacién de impurezas MGA 0141. Determinacion de barbturatos, an ‘elacionatas con fenotazinas ora MGA 0143. deifcacién de bases ergicas [MGA 0441, denticacén de fenotazinas 375 ‘lrogonads. 271 MGAO45!. Prueba limite de hie. rs MGA 0146, Carbono organic tot 272 MGAO4SS. Prucba de absorcin de hier MGA 0151. Determinacion de clorobutano zs en hier dextrano 378 MGA.161. Limite de coruros. 27g MGAOAS6. Limite de fuoruros. 378 MGA 00181. Color ea solute ‘274 MGA0461, Prueba limite de fstatos. 377 MGA 0191. Combustén en matraz con oxigen. 276 MGAOST1. Temperatura de usin, a MGA.0196, Conducta. ‘277 MGAO4T6.Calibracén de goters. 380 MGA 0201. Temperatura de soiticacion, 27g MGA0481, Doterminacién do grupo metox. 380 MGA 0211. Capacad de consumo de acid 299 WGAO485, Método de valoracién de heparna s6dica 382 MGA 00221, Contenido minim. 2a MGA 0486, Hermetcidad 383 MGA 0231. Prusba do cstanicas. 282 WGA0481. Indice de hiro. 384 MGA 0241. Cromtograia 209 MGA048®, Prucalimite deimpurezas alealinas en accites... 385 MGA 0251. Densidad reatva, 203 MGA050O, Determinacin de impurezas orgnicas voles. 385 MGA 0261, Desintegracion 305 MGAQ501. Indicadore biligicos. 396 MGA 0271. Desintegracén de supostorios, capsules [MGA 0505. Valoracénbilégica de insula, 403 reclaes yvaginales ylablotas vagnales. 208 Won ost,onfencén de anes gupos [MGA 028. ntalo de destlacén. 09 funcionalesy radials, 405 [MGA 0285, Valoracion mirobioligica de dexpantenol 311 MGAO515. rtabidad en pot an INDICE DE METODOS GENERALES DE ANALISIS200 Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, undécima edicion. MGA 0516. iitabidad ocular. MGA 0521. Liveracién contotada MGA 0531. Prucba de icuetaccion de supositoos. MGA 0541. Determinacién de materia inseponifcable. MGA0551, Prucba limite de mercuio. MGA 0561. Mat 2 pesados. MGA 0866, Microscopia Spica, MGA 0571, Limites microbianos, MGA 0581 Valoracién de nlacina © niacinamida, MGA 0591. Determinacién de nitato fenmerctrio, MGA 0601. Thulacén con nitro. MGA 0611. Determinacion de nitrogeno por Kjeldah MGA 0621. Osmolarisod MGA 0625. Valoracion microbiolégiea «e pantotonato de eal. MGA 0631. Determinacion de parahidroxivenzoatos (met, prop ei y but). MGA 0641, Panticulas exranas en unglontas oftinicos. MGA 0651, Doterminacidn de paticulas en soluciones inyectabies. MGA 0661, Determinacién de penicina G, MGA 0670, Persia por igiciin, MGA 0671, Pérdida por secado, MGA 0681. Indice de perdido. MGA 0701. Mocicion del oH, MGA 0711. Prucba de pictgenos. MGA 0721. Prucba limite de plomo. MGA 0731. Polarograta MGA 0735, Valoracién de loridrato de protamina, MGA 0741. Indice de efaccién. MGA 0751, Residuo de a igicén, MGA 0761. Valoracién de sibotavina, MGA.0771. Rotacion otca MGA 0781. Determinacin de sales de bases nitrogenadas. MGA 0781. Determinacién del indice de saponificacén. INDICE DE METODOS GENERALES DE ANALISIS 42 ry 428 225 425 aor 420 4933 445 465 446 a8 449 450 451 452 462 462 462 463 464 466 467 488 an ana an 44 415 476 ar MGA.0795., Prueba de seguridad general MGA 0801, Prucba mite de selenio, MGA 0811, Prucbas limite de soto, potasio y calcio. MGA 0813, Temperatwa de solicacién en dios grases. [MGA 0821. Solubiidad completa, MGA 0861. Pructa limite de suiftos. MGA 0870, Sustancias relacionadas en sutfonamidas. MGA 0871. Valoracién de eulflonamidas, MGA 0861. Sustanciasfacimente carbonizabies MGA 0891. Determinackin de tama 1s partculas adidas por tamizado, MGA 0901. Identifcacién de tetraccinas. MGA 0911, Valoracién de tiamina. MGA 0921. Tinciones bacterianas, MGA 0981. Doterminaclin de tomers MGA 0941, Valoracién de dala tocofer. [MGA 0945, Valoracén boldgica de vasopresina, MGA 0951, viscosa, [MGA 0961. Valoracién de vitamina A [MGA 0965. Veloracién microbiolgica de vtamina B12 MGA 0971. Valoraién de vitaming D. MGA 0981. Variacion do volumen, MGA 0991. Volumetria MGA 1001. Indice de yoo, MGA 1011. Detorminacin de zine. Pruebas fisicas on procesos de fabricacién ‘de formas farmacéuticas MGA 1021. Area superficial espectica en pols. [MGA 1031, Densidad aparente y densidad ‘compactada de polos. MGA 1044, Fiabiias. MGA 1054, Resistencia ala rupiura(eureza). MGA 1061. Velocidad de fo y dngulo de repose, determinacion e. ar 478 478 479 400 480 480 401 402 483 44 484 485 486 497 487 491 498 499 502 508 505 510 510 512 518 o21 2INTRODUCCION Los Métodos Generales de Analisis (MGA) establecen 1a ‘metodologia analitica para identificar y valorar sustancias, asi como pruebas limite y andlisis oficiales, sobre los cuales se basan las monografias contenidas en la FEUM. Debio a que la seleccién de un método de anélisis se basa en criterios establecidos tales como exactitud, precisin, sensibilidad, limites de deteccién, costos, nimero de ‘muestras a analizar , cantidad de muestra disponible, entre ‘otros; en muchas oeasiones la interdependencia de estos, parimetros hace dificil encontrar un equilibrio adecuado, por lo que es factible el empleo de otros métodos no indicados, en esta Farmacopea, siempre y cuando se encuentren debidamente validados, y se demuestre ante 1a autoridad, sanitaria, con fundamentos téenicos y cientificos, que con -os mélodos alternativos se obtienen resultados igualmente confiables y precisos. Cuando se hace referencia. a un MGA en alguna ‘monografin, sucle indicarse tinicamente la clave, bien algunos casos, la clave puede ir seguida del titulo o el nombre de la prueba en particular (por ejemplo: MGA 0241, CLAR). Esta referencia no siempre aplica a todo el metodo, ya que en ocasiones se utiliza solo para indicar una condicién de la prueba, un procedimiento o parte de un procedimiento en particular. Fn Ia presente edicifn se han adicionade nuevos métodos y modificado otros; de acuerdo a los avances cientificos ¥y teonol6gicas, que permiten asegurar la calidad de las, ‘materias primas e insumos para la salud que se comercializan, fen nuestro pais; en beneficio de la seguridad y eficiencia terapéutica. A continuacién se listan dichos métodos Métodos nuevos MGA 0146 Carbono organico total MGA 0196 Conductividad MGA 0365 —Espectrometvia de masas ‘Métodos modificados MGA 0021 Aerosoles, atomizadores ¢ inhaladores. Uniformidad de dosis, propiedacdes fisicoquimicas y aerodindmicas de sus ‘componentes MGA 0100 Valoracién microbiolégica de antibidticos MGA 0101 —Valoracién de amtibiéticos betalactimicos MGA 0221 Contenido minimo MGA 0241 Cromatografia MGA 0261 Desintegracién MGA 0291 Disolucién MGA 0299 Uniformidad de dosis Métodos Generales de Andlisis 201 MGA 0316 Determinacién de endotoxinas bacterianas MGA 0331 Espectroscopia atémica MGA 0351 Espectrometria infrarroja MGA 0500 Impurezas orgéinicas volitiles MGA 0521 Liberacién controlada MGA 0561 Metales pesados MGA 0571 Limites microbianos MGA 0601 Titulacién con nitritos MGA 0681 Indice de peréxido MGA 00741 _ Indice de refraceién MGA 0751 Residuo de la ignicion MGA 0001. DETERMINACION DEL [NDICE DE ACIDEZ La acidez de las grasas y mezclas de aveites, puede ser expresada como el niimero de mililitros de SV de hidroxido de potasio 0.1M 0 SV de hidroxido de sodio 0.1 M, requeridos para neutralizar los éeidos libres en 10.0 g de la ‘muestra por analiza La acidez es frecuentemente expresada como indice de acidez, es decir, el nimero de miligramos de hidréxido de potasio, necesarios para neutralizar los dcidos grasos libres, en 1.0 ge la muestra Recomendaciones especiales. Para los casos de aceites, turbios debido a la separacién de la estearina, calentar el tevipiente que contiene la muestra en un baho de agua a 50°C, hasta que el aceite sea claro, si con este tratamiento no clarifica totalmente, filrar a través de papel filo seco en un embudo, manteniendo la temperatura, Mezclar cuida- dosamente la muestra antes de pesar Para los casos de muestras que pueden solidificarse a temperatura ambiente, deben ser previamente fundidas y pesarse, cuidando que no solidifiquen durante este proceso. Para aceites que hayan sido conservados mediante saturacion ‘con didxido de carbono, se deben someter a alguno de los siguientes tratamientos: Mantener la muestra en un desecador al vacio durante 24 h,, antes de pesar la muestra, o bien si la muestra no se disuelve cen cl disolvente fio, antes de Ia valoracion agregar a ta muestra una mezcla de alcohol: éter dietilico (1:1) neutralizada con SV de hidréxido de potasio 0.1 Mo SV de hidréxido de sodio 0.1M, usando 0.5mL de SI de fenolftaleina y mantener a reflujo suave durante 10 min, agitando con frecuencia hasta que la muestra se disuelva. Procedimiento. A menos que la monografia correspondiente indique lo contrario, proceder de la siguiente manera En un matraz Erlenmeyer de 250 mL con tapén esmerilado, disolver 10.0 g de la muestra en 50 mL de una mezcla de alcohol:éter dietilico (1:1), neutralizada con SV de hidréxido MGA 0001, DETERMINACION DEL INDICE DE ACIDEZee ee ee ee Te 202 Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, undécima edicién. de potasio 0.1 M usando SI de fenolftaleina, agitar, agregar LOmL de fenolfaleina y titular con SV de hidroxido de potasio 0.1 Mo SV de hidréxido de sodio 0.1 M, hasta que un color rosa persista por lo menos durante 15 s, Céleulos. Caleular el indice de acidez por medio de la siguiente formula 561 V/m Donde: = Indice de avidez de la muestra Miliequivalente de la SV de hidréxido de potasio 0.1 M. V= Miiliittos de SV de hidréxido de potasio 0.1 M, usados en la valoracién, m= Peso en gramos de la muestra tomada. MGA 0002. DETERMINACION DE ACEITES EXTRANOS Prueba para accit delgada Preparacién de la muestra, Poner a reflujo 2g del aceite con 30-mL. de solucién etandlica de hidréxido de potasio 0.5 M durante 45 min, diluir con SO ml de agua, dejar cenfriar; transferir esta solucién @ un embudo de separacion, Extraer con tres porciones de SOmL cada una de éter dietiico, desechar la fase etérea. Acidilicar la capa acuosa con dcido clorhidrico y extraer con tres poreiones sucesivas, de 50 mL cada una de éter dietlico, combinar los extractos ctéreos, lavarlos con tres porciones de 10 mL cada una de agua, secar el éter sobre sulfato de sodio anhidro y fila. Evaporar el ter y disolver 40 mg del residuo en 4 mL de cloroforme, Preparacién de referencia, Proceder de igual forma que para la Preparacién de la muestra, pero usando 2 g de una mezcla de aceite de mafz:aceite de colza (19:1) en lugar del aceite que se esté analizando. Procedimiento. Proceder segin MGA 0241, Capa delgada, usando tierra de infusorios para cromatografia como fase estacionaria, Impregnar la cromatoplaca seca colocdndola en tuna eémara de desarrollo que contenga una capa de § mm a 10mm de profundidad de na mezcla de éter de petréleo (intervalo de ebullicion de S0 a 70 °C): parafina liquida (9:1), cjar que el disolvente de impregnacién ascienda por lo menos % partes de la cromatoplaca, retirar la eromatoplaca y dejar secar en aire seco durante 5 min, Al desarrollar el ‘romatograma el disolvente deberd ascender en el sentido en el que subi6 el disolvente de impregnacién. Aplicar separa- damente a Ja eromatoplaca 3 wL de la Preparacién de la ‘muestra y 3 iL de la Preparacién de referencia. Usar una mezcla de deido acético glacial:agua (90:10) como fase mOvil y ‘dejar que el frente del disolvente ascienda 8 cm arriba de la linea de aplicacién, Después de retirar la eromatoplaca, secar 8 110°C durante 10 min, Colocar la cromatoplaca en una 1s extraiios por cromatogeafia en capa MGA 0002, DETERMINACION DE ACEITES EXTRANOS mara saturada eon vapores de yodo; después de algunos minutos se hacen visibles manchas de color café 0 café amarillento, Retrar la eromatoplaca y dejar reposar durante unos minutos hasta que desaparezca el fondo café y rociar la SI de almidén Interpretacién, En el cromatograma que se obtiene con Ia preparacién de la muestra se debe obtener una mancha con un Ry aproximado de 0.5 (Acido oleico) y otra con un Rr aproximado de 0.65 (Acido linoleico), correspondientes@ las manchas en el eromatograma obtenido con la preparacion de referencia; en el eromatograma obtenido con la preparacién de muestra puede presentarse una mancha con un Rp aproximado de 0.75 (Acido linolénico); pero no se debe presenlar una maneha con un Rp cereeno a 0.25 (évido ‘nicico) correspondiente a la mancha en el cromatograma btenido con la preparacion de referencia, MGA 0004. INVESTIGACION DE ACEITES FIJOS EN OTROS ACEITES Ausencia de aceite de arachis en otros aecites, En un matraz esférico colocar I mL de aceite, adicionar S mL de SV de hidréxido de potasio 1.5M’ en ctanol, adaplar un condensador de reflujo y Hevar a ebullicién durante 10 min, agregar 50 mL de alcohol (al 70%) y 0.8 mL. de dcido clorhidrico, entrar, colocar un termémetro dentro det liguido, con agitacién continua hasta que la temperatura descienda @ aproximadamente I *C/min. El aeste cumple con la prucba 5 la solicién permanece clara por encima de 4°C (para aceite de almendras), por encima de 11 °C (para aceite de maiz) 0 por encima de 9 °C (para aceite de olivo) pero si se presenta turbiedad por ariba de la temperatura especificada, el aceite debe cumplir ademis con I prueba siguiente Calenta a ebullicion 5 del aceite en un matraz Erlenmeyer de 250 ml. con SV de solucin de hidroxido de potasio 15 M en etanol a reflyjo durante 10 min, Agregar a 1a solucién caliente 75 mL de SV solucién de dcido acético 6M y 100 ml. de etanol (al 70%) que contenga 1 mL. de dcido clothidrico. Conservar la temperatura entre I2.y 14 °C durante 1h, Fila, lavar con la misma mezcla de alcohol (al 70%) y fcido closhidrico a una temperatura de 17a 19°C, rompiendo ocasionalmente el prcipitado que se forma, con un alambre de platino doblado en forma de gancho continuar con los lavados hasta que étos no presenten turbiedad al mezclarlos con agua. Disolver el precipitado en la minima cantidad posible (de 25 mL. a 70 mL) de aleobol (00%) caliente, dejar reposar a 15°C durante 3h. Si no se presentancristales,el aceite de arachis no esté presente Si se presenta cualquier cantidad de cristales, filrarlos y lavarlos a 15 °C con la mitad del volumen de etanol (al 90%) uusado para la cristalizacién y finalmente con $0 mL. de ctanol (al 70%). Disolver los eristales en éter dietilico tbio, cevaporar el disolvente y secar 2 108°C. El intervalo de fasion de ésts, es inferior a 71 °C (proceder segin MGA 0471Temperatura de fusién). Recristalizar con una pequena cantidad de etanoi (al 90 %); el intervalo de fusién, después de secar a 105 °C permanece inferior a 71 °C. Ausencia de aceite de algodén en otros aceites. Mezelar en, lun tubo de capacidad no menor de 15 mL de paredes sgruesas, 2.5 mL del aceite, 2.5 mL de alcohol amilico y 2.5 mL de solucién de azufte precipitado al 1.0% (m'v) en sulfuro de carbono. Cerrar el tubo con seguridad, sumergir tun tercio del mismo en agua a ebullicién, no se desarrolla color rosa o rojo dentro de 30 min. Ausencia de aceite de sésamo en otros aceites. Agitar 2 mL del aceite con I mi. de fcido clorhidrico que contenga 1% (m/v) de sacarosa y dejar reposar durante $ min; la eapa 4cida no adquitiere color rosa, o si se presenta color rosa, éste no es mas intenso que el que se obtiene repitiendo ta prucba, sin la sacarosa, MGA 0011. VALORACION DE ACIDO FOLICO. Este procedimiento esti indicado para la determinacién de fcido félico en las preparaciones farmacéuticas que contienen otros prineipios activos. Fase mévil. En un matraz volumétrico de 1 000 mL, colocar x de fasfato monobisico de potasio, disolver en'650 mL. de agua. Adicionar 12 mL de una mezcla de hidréxido de tetrabutilamonio: metanol (I:4 vv), 7 mL de solucién de deido fosforico 3N y 240 mL. de metanol. Enfriar a temperatura ambiente, ajustar el pH a 7.0 con solucién de écido fostérico 3N o con solucién de hidréxido de amonio 6 N; Hevar a volumen con agua y mezclar. Filtrar a través de una membrana de 0.45 jim de tamafto de poro y verificar el pH antes de usarl. ‘Nota: la rolacién metanol: agua puede variar hasta en un 3% y el pHi puede incrementarse hasta 7.15 para lograr mejor separacién, Disolvente, Preparar como se indica en fase mévil. Ajustar a pH 7.0 y burbujear nitrégeno a ta solucién durante 30 min antes de usarlo, Sustancia de referencia. SRef de dcido félice. No secar;, determinar el contenido de agua en el momento de usar Preparacién de referencia concentrada. Pesar exacta: mente alrededor de 12mg de la SRef de icido folico, transferir a un matraz volumétrico de $0 mL, de material de vidrio inactinico, disolver en 2 mL. de hidroxido de amonio, evar a volumen con el disolvente y mezcfar. Preparacién de referencia diluida. El dia de su uso, transferir 2 mL de la preparacién de referencia concentrada a tun matraz volumétrico de 25mL, de material material de visio inactinico, adicionar 2 mL de la preparacin de referencia, interna, llevar a volumen con el disolvente y mezelar, Preparactén de referencia interna, Pesar con exactitud na Cantidad aproximada a 25 mg de metilparabeno, transferir a Métodos Generales de Analisis 203 un matraz volumétrico de SO mL, disolver en 2mL de ‘metanol, Hevar a volumen con el disolvente y mezclar. Preparacién de la muestra. A un matraz volumétrico de ‘material de vidrio inactinico de SOmL, transferir una ccantidad exactamente pesada 0 medida de la muestra que contengr Img de acido folico, adicionar 4 mL de la preparacién de referencia intema, llevar a volumen con el disolvente y mezelar. Condiciones del equipo. (Véase MGA 0241, CLAR). Detector UV a 280 nm; columna de 1Sem * 3.9mm, conteniendo empague L1; velocidad de flujo de 1 mL/min. Mantener la temperatura’ de la columna a 40°C y la del automuestreadar 10 °C. Procedimiento. Inyectar al cromatégrafo 10 yl de Ia preparacién de referencia diluida y 10 yl. de la preparacién, de la muestra, obtener los cromatogramas correspondientes y rmedir las respuestas de los picos principales. Los tiempos de telencion relativos aproximados son 0.8 para el acido flico y 1.0 para el metilparabeno, Calcular Ia cantidad, en microgramos, del dcido folico en la porcién de muestra tomada, por medio de la siguiente formula: 50C (An/Arep) Donde: C= Concentracién en microgramos por mililito de acide folico en la solucidn diluida de referencia, Av = Area bajo el pico obtenido en el eromatograma con Ia preparacién de la muestra ea bajo el pico obtenido en el eromatograma con la preparacién de referencia diluida MGA 0021. AEROSOLES, ATOMIZADORES E INHALADORES. UNIFORMIDAD DE DOSIS, PROPIEDADES FISICOQUIMICAS Y AERODINAMICAS DE SUS COMPONENTES Este método general retine una serie de prucbas para evaluar la uniformidad en la dosificacién, asi como el comportamiento fisicoquimico y aerodinémico de los principales componentes, de tes formas de dosificacién que utilizan el flujo o la resin de gas como medio de activacién y de administraciin de sustancias activas en polvo o en solucién: los aerosoles, los atomizadores y distintos tipos de inhaladores provistos de una vilvuta de suministro 0 de medicién de dosis. Para los fines de este método general, se abarcan las siguientes formas de dosificacién: aerosoles de aplicacién tépica con vvilvula de dosificacién continua, aerosoles bucales de accién local, pulmonar o sistémica, atomizadores nasales y bucales, inhaladores con valvula de dosis medida 0 fija ¢ inhaladores de polvo seco. Se incluyen pruebas fisicoquimicas para los gases propulsores (propelentes)utilizados en los aerosoles, asi MGA 0011. VALORAGION DE AcIDO FOLICOEe ee 204 Farmacopea do los Estados Unidos Mexicanos, undécima edicién. como mediciones del comportamiento aerodinamico del contenido: distribucién de tamafio (didmetro de masa medio aerodindmico) de las particulas liquidas y s6lidas, velocidad y cantidad de descarga de todo el contenido. Cada método y aparato de prueba deberé ser aplicado conforme a lo indicado en Ia monografia individual del aditivo o del preparado farmacéutico. DEPINICIONES Aerosol. Desde un punto de vista isicoquimico y farmacéutico, este tErmino se refiere a una dispersion que resulta de la activacin del contenido de un recipiente bajo presion y que stéconsttuida por una fase intema 0 dspersa liguida o sblida ¥ una fase externa o dispersante gascosa, que generalmente «5 una mezela de gases propulsores (propelentes) y otros aditivos como los codisolventes o aire. Este sistema se activa ‘mediante una vélvula que por cambio de presién expulsa la dispersién como una niebla fina, roeio o humo, denomvinada ccomtinmente como aerosol. El vocablo aerosol también tiene como equivalente anglosajén spray. Se acepta ambos términos para hacer referencia tanto al sistema disperso, como a la accién de dispersién y al envase. Para los fines de este MGA, los aerosoles farmacéuticos son soluciones o dispersiones (suspensiones © emulsiones) que contienen los principios actives que se formulan y envasan junto con gases propulsores, en recipientes bajo presién y que se liberan como gotas 0 polvo dispersos en gas, con la activacién de una valvula apropiada. Se aplican de forma tgpica para accién local sobre la piel y mucosas, en vias aéreas superiores (aerosoles nasales) y la cavidad oral (acrosoles bucales y sublinguales) o son dirigidos a la regién ‘orofaringea, riquea, bronguies, bronguiolos © alvéolos ppulmonares para una accién local o pulmonar (aerosoles de administracion pulmonar mediante inhalacion bucal o nasal). Los componentes basicos de un sistema de aerosol son: el recipiente, el propelente, el concentrado que contiene el (los) princpio(S) activo(s) y aditvos, la vilvula y el activador. Oteos elementos complementarios de algunos productos en aerosol son las boguillas y los espaciadores en tubo 0 de cemara (de expansién), que aunque no forman estrictamente parte del reepiente 0 envase, son importantes para failtar la administracion por inhalacién. La naturaleza de todos estos componentes determina ciertas caracteristicas del aerosol, como son: la distribucién del tamaiio de partcula, Ja uniformidad de dosis para valvulas de dosificacion, la velocidad de liberacién, la humedad y temperatura dol aerosol, el patron de dispersién (aerosol) y In velocidad 0 comportamiento geométrco de la emision, la densidad de la espuma y la viscosidad del fluo. Propelentes. Los gases propulsores o propelentes proporcionan, la energia de compresién o propulsién del sistema aerosol para expeler el contenido del recipiente y, en combinacién con otros aditivos, convertir el material en la forma fisica, dispersa deseada. Los dos tipos de propelentes mas utilizados son los gases licuados y los gases comprimidos. Un gas licuado (0 liquido) es el que, a presién y temperatura ambiente, se presenta en forma gaseosa, pero que se licua ficilmente cuando aumenta la presién del recipiente que to contiene. Entre los gases licuados destacan por su amplio, uso los hidrocarburos halogenados derivados del metano, cetano y propano (compuestos clorofluorocarbonados, CFC) y los hidrocarburos de bajo peso molecular (butano, propano, Pentano y dimetiléter). Los gases comprimidos son sustancias, {que a temperatura ambiente y presién normal de trabajo son ‘gases y son incorporados al envase aerosol bajo presién; entre ellos se utilizan: nitrogen, diéxido de carbono y 6xido nitroso. Las mezclas de propelentes se usan generalmente para obtener Ia presién y liberacion deseada y las caracteristicas del aerosol. Un buen sistema propelente debe tener una presion de vapor adecuada y caracteristicas consistentes con los otros componentes del aerosol Los gases comprimidos son baratos, tienen inercia quimica y baja toxicidad, pero tienen como desventaja que pierden presion con el uso a medida que sale gas en cada activacion de la vélvula y al final puede quedar resto de producto que no sale; ademas, son flamables y explosivos. Los gases licuados tienen como principal venta la eficacia de su mecanismo de dispersién. En cambio, tienen como gran inconveniente que la presin interior del recipiente varia con, Ja temperatura, por Io que el riesgo de explosién es muy alto cenando se almacenan en sitios que aleanzan temperaturas que oscilan alrededor de los 50°C. Los hidrocarburos ademis,, son flamables y el principal inconveniente de Tos compuestos CFC es que son altamente contaminantes al dafar la capa de ozono. Debido a esto tltimo, los acuerdos intemacionales: han orientado a susttuir paulatinamente éstos por compuestos con menor potencial de destruccién de ozono, tales como los hhidroclorofluorocarbonados (HCFC) 0 aquellos que no reaccio- ran con el ozono, como los hidrofluorocarbonadas (HFC). 10s de aerosoles. Los aerosoles se pueden clasificar en fiuncién de las fases o por el tipo y manera en que se realiza la descarga, asi como por la aplicacién terapéutica Clasificacién por el mimero y estado fisico de las fases. De acuerdo al nimero de fases, existen sistemas bifisicos y Itifisicos. Los sistemas bifisicos estin constituidos por una fase liquida dispersa en la fase gaseosa y el principio activo suele estar disuelto en la fase liquida, Cuando se activa ta vilvula del sistema, el contenido sale del envase formando tuna niebla (dispersién liquido/gas). Si el propelente utiliza- do es un gas licuado, la fase liquida suele estar formada por el principio activo disuelto en el propelente en estado liquido yy la fase gaseosa estard constituida por el propelente que ‘dentro del envase ha aleanzado su equilibrio de fase de vapor ¥y coexiste en el interior en forma de gas. El disolvente ‘también puede estar compuesto del propelente 0 de una ‘mezcla del propelente y codisolventes, tales como el alcohol, propilenglicol y polietilenglicoles, los cuales son muchas veces usados para aumentar la solubilidad de los principios activos, Siel propelente utilizado es un gas comprimido, éste MGA 0021, AEROSOLES, ATOMIZADORES E INHALADORES, UNIFORMIDAD DE DOSIS, PROPIEDADES FISICOQUIMICAS Y AERODINAMICAS DE SUS COMPONENTES.cconstituye la fase gascosa dispersante y la fase liquida dispersa serd un disolvente que contiene disuelto al principio activo. Los aerosoles trifisicos son sistemas presurizados donde cxisten las siguientes combinaciones posibles: a) fase sgaseosa mas dos fases liquidas inmiscibles, b) fase gaseosa mas dos fases liquidas en emulsion, y c) fase gaseosa mis fase liquida conteniendo una fase solida suspendid En las suspensiones, el 0 los principios actives pueden dispersarse en el propelente con Ia ayuda de aditivos, apropiados, como pueden ser agentes humectantes y/o sopartes s6tidos como talco o silice coloidal. Entre los aerosoles que contienen dos fases liquidas en emulsién estin Ios que al activar la dispersién forman, espuma. Estos contienen uno 0 varios principios activos, agentes. tensoactivos, liquides acuosos 0 no acwosos y propelentes. Si el propelente esté en la fase interna formando tuna emulsién del tipo aceite en agua, se descarga una cespuma estable, y si el propelente esti en Ia fase externa, es decir, forma una emnulsién del tipo agua en aceite, se obtiene un liquido pulverizable © una espuma que pierde sus ccaracteristicas ripidamente después de la descarga. Las espumas de uso farmacéutico suelen ser aerosoles de aplicacién vaginal 0 rectal y su evaluacién no esti ccontemplada dentro de este MGA. Clasificacién por el modo de descarga y de aplicacién terapéutica De acuerdo con la aplicacién terapéutica que vaya a tener el aerosol, la expulsi6n, liberacién descarga del medicamento puede diferenciarse en los siguientes tipos: 1. Descarga espacial o formacién de niebla. En este caso cl producto se dispersa en gotas muy pequefias que se ‘mantienen largo tiempo en el aire y suele utilizarse para a administracién pulmonar por via bucal 2. Descarga en potvo o humo. El producto es expulsado del cenvase en forma de particulas sélidas dentro de las gotas del propelente licuado, que al entrar en contacto con la resin. atmosférica, ‘se vaporiza_ instantineamente, dispersando el principio activo con el que estaba ‘mezclado. Aplican para administracién tpica nasal y pulmonar via bucal 3. Descarga superficial. El producto se dispersa en gotas relativamente grandes (nebulizacién gruesa) y se utilizan para la administracién tpica (cuténea, nasal y bucal), 4. Descarga liquida. El producto carece de vilvula de 8 mm, por ejemplo, un mango corto de metal, con un eodo de diémetro ppequetio para la toma P3. D_ ——Tubodevacio 8: 0.5 mm de diémetro intemo y 50 + 10 cm de longitud, por ejemplo, tubo de silicén de 14 mm de dimetro extemo y 8 mm de dimetro interno. E —_Valvula solenoide Orificio con resistencia minima al Myo del aire, con un dimetro interno 28 mm y un tempo de dos vias maximo de respuesta de 100 ms. Bomba de vacio Bomba para aspirar el lujo requerido a través del aparato ensamblado, con el inhalador de polvo seco colocada en el adaptador de bogulla. La bomba esti conectada a la vilvula solenoide por medio de un tubo de vacio corte y ancho (10 mm de diimetro interno) y cconectores que minimicen los equisitos de capacidad de la bomba. G ——Temporizador Temporizador capaz de conecta la vilvula solenoide durante el tiempo necesario, Pl Tomadepresién 2.2 mm de diimetro interno, 3.1 mm de difmetro externo a $9 mm de su entrada al mismo nivel de la superficie interna a del tubo colector de muestras, centrada y sin rebabas. P1,P2,P3_ Mandmetros Para medir la diferencia de presién con la atm6sfera(P1), ola presin absoluta (P2 y P3). H_ ——_Valvula de control Vilvula reguladora ajustable con un valor maximo de Cv > 1 de Myo Retirar el inhalador del adaptador de 1a boquilla y, Ia vélvula de control de flujo, conectar un medidor de flujo ‘la entrada del aparato. Si el flujo es superior # 100 L/min, ajustar Ja valvula hasta obtener un flujo de 100 + 5 Limin, Anotar el valor de flujo volumétrica y definir este valor como el flujo de ta prueba (Q, en Lmin). Definir la duracién del flujo de prueba (T, en segundos) de manera que se aspire tun volumen de aire de 4.0 L a través del inhalador. Utilizar el siguiente procedimiento para garantizar que el flujo critico se produzca en la valvula de control de flujo, Con el inhalador colocado en su sitio y empleando un flujo Q, rmedir la presién absoluta en ambos lados de Ta valvula de control (puntos de lectura de presin P2 y P; mostrados en la figura 0021.2). Una relacién P./P2 < 0.5 es indicativa de un flujo eritico. Si no se logra éste, utilizar una bomba mas potente y volver a medir el flujo de ensayo. MGA 0021. AEROSOLES, ATOMIZADORES E INHALADORES. UNIFORMIDAD DE. DOSIS, PROPIEDADES FISIGOGUIMICAS Y AERODINAMICAS DE SUS COMPONENTESee 214 Farmacopea do los Estados Unidos Mexicanos, undécima edicion. Sistemas predosifieados. Preparar el inhalador como se indica en las instrucciones de uso y conectarlo al aparato,, ‘empleando un adaptador que garantice un cierre hermético. Aspirar aire a través del inhalador en las condiciones previa- mente determinadas. Repetir el procedimiento hasta que se haya realizado el niimero de descargas del dispositive que cconstituyen la dosis minima recomendada, Analizar el contenido del principio activo después de enjuagar el filtro y el interior del aparato con un disolvente adecuade. Sistemas con depésito, Preparar el inhalador como se indica en las instrucciones de uso y conectarlo al aparato, empleando tun adaplador que garantice un cierte hermético, Aspirar aire a través del inhalador en las condiciones previamente determi- nadas. Repetir el procedimiento hasta que se haya realizado el nimero de descargas del dispositive que constituyen Ia, osis minima recomendada. Analizar el contenido del principio active después de enjuagar filtro y el interior del aparato con un disolvente adecuado, ‘Cuando se especifique en Ja monografia individual, evar @ cabo esta prueba en condiciones de temperatura y humedad ccontroladas, Uniformidad de dosis liberada en todo el contenido. Esta prueba es requisito para inhaladores en aerosol de dosis ‘medida que contienen miltiples dosis de formulaciones en solucién 0 suspensin y para inhaladores de polves secos conteniendo resetvorios 0 depésitos de dosificacién de particulas en polvo para inhalacién, Las prucbas para polvos, © soluciones, utilizados para nebulizacién envasados en tunidades de dosis medida (cépsulas, frascos émpula y envases de burbyja o blister), se efectian como se establece para la prueba de Uniformidad de contenido en el MGA 0299 Uniformidad de dosis. Esta prueba de Uniformidad de dosis liberada en todo et contenido asegura quc 1os productos multidosis proporcionen cl nimero de descargas de dosis declarado en la etiqueta. El procedimiento a seguir para realizar esta prueba depende del tipo de inhalador, por lo que para los inhaladores en aerosol cl proceso a seguir es similar alo establecido en la prueba de Uniformidad de dosis liberada y se utilizaré el aparato 1 Para el caso de los inhaladores de polvo seco, se seguir procedimiento equivalente, utlizando el aparato 2. Criterios de aceptacién. A menos que se especifique algo diferente en Ia monografia individual, el contenido de principio activo de por lo menos 9 de las 10 dosis colectadas de un inhalador de acuerdo con el procedimiento descrito a continuacién, esti dentro del 75 al 125% de Ia cantidad eclarada en el marbete y ninguna esti fuera del intervalo del 65 al 135% de ta camtidad declarada en Ia etiqueta. Si el contenido de no mls de tres dosis eae fuera de intervalo del 7Sal 125 % pero ninguna fuera del intervalo del 65 al 135%, seleccionar dos inhaladores més para analizar 10 dosis, adicionales en cada uno. Los requisitos se cumplen si no mis de 3 resultados de las 30 dosis analizadas caen fuera del intervalo del 75 al 125% de Ia cantidad declarada en el rmatbete y ninguno eae fuera del intervalo del 65 al 135 % de Ja cantidad declarada en fa etiqueta. Prueba de uniformidad de dosis liberada en todo el conte- nido, para inhaladores en aerosol de dosis medida o fj. Aparato. Usar el aparato 1 descrito en Muestreo de dosis liberada para inkaladores en aerosol con valvula de dosif- cacién de dosis fija 0 medida, a una velocidad de flujo de 283 L de aire/min = 5 Procedimiento. Una dosis unitaria se define como el nimero dde descargas especificadas en la ctiqueta del producto como la dosis minima recomendada. Para determinar la dosificacién ‘minima en un intervalo de horas dividir 24 h entre el néimero ‘maximo de dosis permitidas por dia establecidas en el marbete, Seleccionar un inhalador de dosis medida y seguir las instrucciones del marbete para la preparacién, agitacién, limpieza y descarga del inhalador, A menos que otra cosa s¢ indique en las instrucciones de uso, agitar el inhatador durante $s y descargar al desecho una dosis minima recomendada. Invertir el inhalador y acoplarlo al aparato oprimiendo la vélvula el tiempo suficiente para garantizar la descarga completa, Repeti el proceso hasta que el dispositivo hhaya actuado e1 mimero de veces correspondiente a la dosis ‘minima rocomendada, Desconectar el inhalador del aparato 1 y ccerrar la vilvula de vacio, Analizar el contenido del principio activo después de enjuagar el filtro y el interior del aparato ccon un disolvente adccuado. Repetir este proceso en forma individual con dos dosis mis. Accionar la valvula desechando la cantidad emitida. Esperar rn menos de 5 s entre cada descarga del dispositivo, hasta que queden (n/2)+1 descargas, siendo m el mimero de descargas indicado en el marbete, Colectar en forma individual cuatro dosis utilizando el procedimiento descrito anteriormente. Accionar la vilvula desechando la cantidad emitida. Esperar ‘no menos de 5's entre cada dos descargas de! dispositive, hhasta que queden las tres diltimas dosis de acuerdo con indi- eado en el marbete. Colectar en forma individual estas tres dosis, utlizando el procedimiento descrito anteriormente. Prueba de Uniformidad de dosis liberada en todo el contenido, para inhaladores de polvo seco Aparato, Usar el aparato 2 descrito en Muestreo de dosis liberada para inhaladores de polvo seco, a una velocidad de flujo de aire adecuada para la prucba, Procedimiento, Para inhaladores de polvo seco que contengan depésitos de polvo seco de dosis miltiple, colectar dosis unitarias. Una dosis unitaria se define como el mimero de descargas indicadas en el marbete del producto para la dosis minima recomendada, Seleccionar un inhalador y seguir las instruc- ciones del marbete para cargarlo con el polvo, descargarlo y Jimpiatto muy bien. Colectar un total de 10 dosis del contenido declarado en la etiqueta, siguiendo las instrucciones de ésta y de acuerdo con el siguiente esquema: tres dosis al principio, ‘cuatro en In mitad [(w/2)-1 a (#/2)#2, donde n es el niimero de dosis minima recomendada en el marbete] y tes al final MGA 0021. AEROSOLES, ATOMIZADORES E INHALADORES, UNIFORMIDAD DE DOSIS, PROPIEDADES FISICOQUIMICAS Y AERODINAMICAS DE SUS COMPONENTESDejar que el inhalador permanezca en posicién hacia ariba por cl intervalo de dosificacién minimo o mayor, antes de colectar cada dosis. Con el fin de que el aniliss se efectie dentro de un tiempo razonable, no hay necesidad de esperar por el intervalo ‘minimo de dosificacin antes de descargar una dosis al desecho, Antes de colectar cada una de las dosis que van a ser analizadas, limpiar el inhalador como se indica en la etiqueta, Usilizar los riterios de aceptacién ya descritos para esta prueba, Distribucién aerodinémica del tamaio de las particulas descargadas por nebulizadores e inhaladores en aerosol y.de polvo seco Esta prueba aplica a nebulizadores de energia externa © inhaladores en aerosol y de polvo seco, con valvulas, de dosificacién de dosisfija 0 medida y se utiliza, en el caso de los nebulizadores de energia extema, para estimar la proporcién de dosis de particulas (gotas) gruesas y finas emitidas por el nebulizador, y para el caso de inhaladores en. aerosol y de polvo seco, el objetivo es determinar la distribucién de tamatio de las particulas descargadas durante Ia dispersion (gotas de rocio particulas s6lidas en humo) obtenida por el accionamiento de la vilvula correspondiente, lo cual se conoce como distribucién acrodinamica de las particulas 0 dstribucion de tamafios aerodinamicos. La distribucién acrodinémica de las particulas descargadas durante el accionamiento de la vélvula del inhalador en aerosol 0 de polvo seco, definiré la forma en que la ispersion de particulas (gotas © polvo) se depositara en el ‘acto respiratorio durante la inhalacién, por lo que esta prueba es independiente y no puede ser sustituida por otra técnica de determinacion de distribucién de tamaio de las particulas del preparado farmacéutico. Esta prueba se determina utilizando uno de los aparatos de impacto (impactador) de particulas en cascada, identificados, como A, B,C, D y B, que se describen a continuacién y cada, ‘monografia individual del preparado para inhalacién estableceri el indicado para la prucba, Todos los aparatos pretenden exponer mediante esta técnica in vitro, la conducta probable de depésito en el tracto respiratorio de las particu- Tas emitidas por el inhalador. Todos tienen limitaciones para replicar completamente la compleja conducta aerodinémica de depésito de las particulas desde la garganta a los pulmones, ya {que éstos operan fisiologicamente bajo distintas condiciones de hhumedad y velocidad de flujo gaseoso volumétrico, 1o cual dificulta simular los distintos mecanismos involucrados en el depOsito de las particulas en el tracto respiratorio, que incluyen sedimentacién, difusin e impacto. Los aparatos de impacto en cascada proporcionan Ia distribucidn de tamaio de las particulas emitidas por los dispositivos para inhalacién, como una funcién de la inercia, de su masa en movimiento 0 conducta aerodindmica en una corriente de aire de flujo constante, Io cual a su vez depende de la densidad y viscosidad, asi como de las dimensiones, fisicas y forma de las particulas. En términos generales, los, aparatos se clasifican en funcién del material con el que estén consiruidos, el nimero de estaciones involueradas, asi Métodos Generales de Analisis 215 como por la superficie (seca 0 liquida) contra la que chocan, Jas particulas contenidas en la cotriente de aire. Calificacién de los aparatos. Todos los aparatos dcben ser calificados periédicamente para comprobar que cumplen las ‘especificaciones descritas en este MGA y que son criticas para su operacién efectiva, Balance de masa. Con la finalidad de asegurar que los resultados oblenides con cada aparato utilizado en esta prucba de distribucién aerodindmica de las_particulas descargadas tienen validez, se recomienda verificar que el contenido promedio total de masa de principio activo obienido mediante esta prucba, se encuentre dentro del intervalo del 75 y 125 % de la cantidad determinads en la, prueba de uniformidad de dosis liberada. La figura 0021.4 muestra el principio general de separacién de las particulas emitidas por los dispositivos de inhalacién dentro de un aparato de impacto en cascada La principal diferencia entre un impactador en cascada de superficie liquida y el de superficie s6lida, es que en cl primero, la pelicula liquida evita el rebote y reingreso por arrastre de las particulas separadas hacia Ta corriente de flujo, y tiene como ventaja que el liquido puede servir dde medio eluyente para la recuperacién y la cuantificacién del principio activo, La disiribucién aerodindmica del tamaiio de las particulas, cuando sigue un comportamiento estadistico correspondiente a una distribucién logaritmiea normal, puede ser especificada por medio de la mediana del diimetro Figura 0021.3. Aparato A: impactador de vidrio de doble cémara, Dimensiones en milimetros (olerancias de = I mm salvo indicacién contraria). MGA 0021. AEROSOLES, ATOMIZADORES E INHALADORES. UNIFORMIDAD DE DOSIS, PROPIEDADES FISICOGUIMICAS Y AERODINAMIGAS DE SUS COMPONENTESes 216 Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, undécima edicisn. Tabla 0021.2. Especificaciones de impactador en cascada de vidrio de doble camara (véase figura 0021.3). igo Elemento Adaptador de boguilla Garganta Salida: jut Cuello Mairaz de fondo redondo modificado| Entrada: junta cénica esmerilada hembra Descripeiin Dimensiones* ‘Adaptador de caucho moldeado para la unin con la boquilla del inhalador 50mL 29832 z 2429 “Adaptador de vidrio modificado Entrada: junta cénica esmeritada hembra Salida: junta cénica esmerilada macho 2429 2429 Parte inferior: Tubo de vidio ealibrado Didimetro interior ‘Tuo de vidrio de paredes delgadas Diémetro interior D _ Cimara de depésito superior Tubo de conexién F _ Adaptador con tbo lateral y capuch6n roseado Junta de silicona, Arandela PTFE Rosca de vidrio: paso de rosea Tubo lateral (sada hacia la bomba de vaeto): Diémetro interior minimo Matraz de fondo redondo modificado Entrada: junta ednica esmerilada hembra Salida: junta cénica esmerilada macho ‘Tubo de vidrio de pared media: unin cénica esmerilada macho Codi y part recta superior: didmetro exterior Parte recta inferior: didmetro exterior Capuchin roseado de plistico Portafiltros modificado, de palipropileno, unido a la parte inferior del tubo {de conexidn mediante un tubo de PTFE Disco circular de acetal con 4 orificios dispuestos en un cireulo de $.3 mm. de didmetro y una clavija para separa Diimetro de ta claija Altura de resalte de ta clavia jn del chorro en el centro 10 TH Cimara de depésito_- Matraz Erlenmeyer de boea esmerilada 250 mL inferior Junta cénica esmeritada hembra 24729 *Dimensiones en miimttos, salvo indicacién conta, aerodinémico de masa de tas particulas (MDAM) y la desviacién estindar geométrica (DEG) o si la distribucién, correspondliera a Ia distribucién normal, por el didmetro ‘medio aerodinémico de masa (DMAM) y la correspondiente desviacion estindar, Por otra parte, una dosis de particulas finas 0 una fraccién de dosis de particulas finas puede definise como la porcién de Taemisi6n del inhalador que tiene un diémetro aerodinimico de masa menor al establecido en la monografia individual; siendo posible también que en cada monografia individual del preparado para inhalacion se especifique los_distintos ‘amafios o difmetros aerodinémicos permitidos en las diferentes, facciones que pueden ser liberadas por Ja emisiin de la vilvula de un inbalador APARATO A. IMPACTADOR EN CASCADA DE. VIDRIO DE DOBLE CAMARA Este dispositivo (figura 0021.3 y tabla 0021.2), es aplicable 1 nebulizadores de energia extema, atomizadores nasales © inhaladores en aerosol de dosis medida, Separa las particulas de Ja muestra analitica en una porcién o dosis no respirable, que se esperaria se deposite en la regién naso-orofaringea del tracto respiratorio, representada por las particulas de diémetro medio aerodinamico mayor a 6.4 um, que son retenidas en el ‘matraz. de vidrio de fondo redondo (cémara) superior, asi como en una porcién 0 dosis respirable, de particulas menores a 6.4 um, que se colectan en el matraz Erlenmeyer de fondo plano (cimara) inferior y que se espera representen la poreién de dosis que penetra hacia los pulmones. MGA 0021, AEROSOLES, ATOMIZADORES E INHALADORES. UNIFORMIDAD DE DOSIS, PROPIEDADES FISICOQUIMICAS Y AERODINAMICAS DE SUS COMPONENTESProcedimiento aplicable a nebulizadores de energia externa Inteoducir 7y 30 mL del disolvente especificado por la monograia individual del preparado, en las cémaras de ‘depdsito superior (D)e inferior (11), respectivamente Montar los dstintos elementos del equipo y verificar que el conjuntoesté en posicin vertical y bien sujeto. Comprobar que, cn la cémara de depésito inferior, la rama interior del divisor de chorto (G) pricticamente toque el fondo. Empalmar una bomiba propiada, provista de un filtro de la porosidad adecuada, a la salida (F) del aparato y regular a 60 = 5 Limin el flujo de aire aque atraviesa el equipo, medido a la entrada de la garganta, Introdueir 1a preparacién liguida para inhalacion en ef depésito del inhalador. Montar Ia boquilla del inhalsdor y conectarla al aparato en la garganta (B) por medio de un audaptador (A). Poner la bomba en marcha yal cabo de 10 s, hacer lo mismo con el inhalador. Después de 60s, salvo indicacién contraria, detener la operacién del nebulizador, esperar alrededor de Ss y detener también la bomba. Desmontar el aparato. Lavar el interior de Ja cimara de depésito superior recogiendo los. liquidos de lavado en un matraz. volumétrco. Realizar la misma operacion con Ia eémara de depOsito inferior, ecogiendo los lavadios en un segundo matraz volumétrico. Por iltimo, lavar el filtro situado a la entrada de la bomba y los elementos empleados para conectar ésta (en la posicién F), con la ccimara de depésito inferior. Reunir los liquidos'de este lavado con los abtenidos con la cémara de depésito inferior. Determinar la cantida de principio activo contenido en cada uno de los dos matraces. Expresar el resultado obtenido para ceada una de las dos partes del aparato como porcentaje de la cantidad total de principio activ. Procedimiento aplicable a inhaladores en aerosol Instalar un adaptador (A) en el extremo de Ia garganta (B) del aparato, de tal manera que la boguilla del difusor del aerosol, una vez insertada en el adaptador a una profundidad de unos 10 mm , quede alineada con el eje horizontal de ta garganta (B) y que el extremo abierto del difusor, al cual se ‘adapta el envase presurizado, quede dirigido hacia arriba en cel mismo plano vertical que el resto del equipo. Introducir 7y 30mL del disolvente especificado en la monografia individual del preparado, en las cémaras de depésito superior (D) e inferior (H), respectivamente, Ensamblar los distintos elementos del equipo y verificar que el conjunto esté en posicion vertical y bien sujeto. Comprobar que, en Ia cémara de depésito inferior, la rama interior del divisor de chorro (G) précticamente toque el fondo. Empalmar con el tubo lateral det adaptador en la posicién (F), una bomba apropiada provista de un filtro de la porosidad adecuada, a la salida del aparato y regular a 60 = 5 Limin el, flujo de aire que atraviesa el equipo, medido a la entrada de Ja garganta, Previo al ensayo, purgar la vilvula dosificadora del inhalador en. aerosol agitando durante 5s. Descargar y desechar la nicbla expelida. Esperar al menos 5 s, volver @ agitar y desechar Ia, descarga, Repetir un total de tres veces esta operacién. Métodos Generales de Analisis 217 gitar el inhalador durante unos 5 s y colocar la boquilla del difusor en el adaptador (A). Poner en marcha la bomba. Tnmediatamente, descargar una vez el inhalador. Separar el, cconjunto del inhalador presurizado del adaptador, agitar durante unos 5, volver a situar Ia boquilla del difusor en el adaptador y descargar de nuevo. Proceder de este mismo ‘modo otras ocho descargas agitando entre cada una de ellas, hhasta completar un total de 10 descargas. Tras la ultima descarga, esperar unos 5s y luego detener la bomba. Desmontar el aparato, Utilizando el disolvente especificado en Ia monografia individual del preparado, lavar el tubo de conexin (E) que une a la camara de depésito inferior (H), tanto la superficie interior como Ia exterior en el tramo que penetra en la ccimara, recogiendo los liquidos de lavado en dicha cémara de depésito. Determinar el contenido de principio activo de la disolucién obteniés, Determinar la cantidad de principio activo retenida en la edimara de depésito inferior y calcular la cantidad promedio de masa obtenida en cada descarga del inhalador. Expresar los resultados como porcentaje de Ia dosis indicada en la etiqueta, Procedimiento aplicable a inhaladores de polvo seco Introducir 7y 30mL del disolvente especificado en la ‘monografia individual del preparado, en las cimaras de 10 (véase figura 0021.6.) ‘Vease figura 0021.6.0, [Las medidas son en milimettos a menos que se indique otra cosa en la monografia individual. MGA 0021. AEROSOLES, ATOMIZADORES E INHALADORES. UNIFORMIDAD DE DOSIS, PROPIEDADES FISICOQUIMICAS Y AERODINAMICAS DE SUS COMPONENTESMétodos Generales de Andiisis 223 MODELO MULTHINVECTOR muerianvecror v S610 horro y de la placa de depdsito. Las vistas alle muestran el extremo del tubo multinyector U que termina en la estacién 4, Las dimensiones estan en milimetros. Los detalles se indican en la tabla 0021-4. Figura 0021.6.¢. Aparato C. Vista expandida de la estacién 5 (véase tabla 0021.3) para “obtener informacién sobre las especiaciones de los componentes, MGA 0021, AEROSOLES, ATOMIZADORES E INHALADORES. UNIFORMIDAD DE DOSIS, PROPIEDADES FISICOGUIMICAS Y AERODINAMICAS DE SUS COMPONENTES224 Farmacopea de fos Estados Unidos Mexicanos, undéeina odteion, Tabla 0021.4. Aparato C. Dimensiones ' del tubo inyector o de chorro con placa de depésito (de impacto) (Véanse figuras 0021.6. y 00216c). Tip stan? ‘Estaclin3 stating , Fe isan TECH SHON ACOH COORD we Disancia 26 3m 2 sos Disencia 8 s 3 3 Diana 3 3 3 3 fe Disania 0 3 3 3 3 Disania » 2 2 2s 2 Diimaro 25 gouoyat uM Diimero ‘0 » 2» x fe Diino e ns wes wos a Diimew 318 2 “4 3 22 (208, 20.00) Ditto g 24 2 8 x 2 Dimes = = ne 274005) ona Diimetoj - = B oo Dime k ae Fe = i edo" ie 2 2 23 0 Radio 4 6 6 “6 = Rado! = % 0 % 0 Angulo w 10° 33° 53° 53° 53° Angulo u na na, na 45 na eo a fa a oe {Las medidas en milimetros con tolerancias conformes a 1S0 2768- Véase figura 0021.65. Incluyendo junta Linea central relativa del compartimiento dela estacién, No aplicable, Todas las estaciones (etapas) del impactador, estén construidas con paredes horizontales que las separan unas de otras. En la figura 002/.6.a, se observa que la primera estacién esti constituida por las paredes _metilicas horizontals circulares, superior (B) e inferior (G). Por encima, de (B), sobresale un tubo metilico de entrada de chorro (A), que conducira el flujo de la muestra al interior del aparato ‘hasta terminar en una placa de impacto (D). Esta se fija en un ‘marco metélico (J), el cual se ajusta mediante dos alambres (K), a una manga (L), asegurada sobre el tubo de chorro (C). Un cilindro de vidrio (E) con abertura de muestreo (F) forma Ia pared vertical de la estacién, Las aberturas de muestreo se sellan con tapones de material plistico. Un surco alrededor del perimetro de la pared horizontal divisoria, inferior (G), guia la posicién del cilindro de vidrio, 1o cual es, semejante para cada estacién, Cada cilindro de vidrio se sella -m, a menos que se indique otra cosa en la monografia individual con juntas de goma (M) contra tas paredes divisorias horizontales y las cinco estaciones se sujetan en el aparato mediante seis pemos (N). A través de la pared divisoria horizontal inferior (G), un tubo (H) conecta a la estacion Inferior. El tubo que entra en Ia estacién 4 (U) termina en un cconjunto de chorros miltiples. La figura 0021.6.b, muestra los detalles sobre el tubo de chor y la placa de impacto. En la tabla 0021.4 se muestran mis detalles sobre las dimensiones del tubo de chorro y placa de impacto. En las estaciones de recoleceién, el plano horizontal de la placa de recoleccién es perpendicular al ¢je del tubo de cchorro y se alinea en el centro. La superficie superior de la placa de impacto se eleva ligeramente por encima del bore det marco metilico. El fondo de la pared divisoria inferior de la estacién 4 tiene un saliente concéntrico fijado con una junta, torica de goma (P) que Ia sella contra el borde de un filtro MGA 0021, AEROSOLES, ATOMIZADORES E INHALADORES. UNIFORMIDAD DE OSI, PROPIEDADES FISICOQUIMICAS Y AERODINAMICAS DE SUS COMPONENTEScolocado en el portafiltro (R). Este consste en una cubeta on wh heco coneéntrco en el que se ealza un soporte de filtro perforado (8). El portafiltro esta disefiado para filtros de 76mm de dimetro. El ensamblado completo dela estacion de impacto se aja al portato mediante dos ciorres de funeionamientouitrarsépido (T). El impactador con fase liguida esté equipado con un tubo de admisién (Fgura 0021.7.) que se ajusta al tubo de entrada de chorro dela estacin I, Para garatizar el sellado hermetico al tubo de admision se coloca una junta tica de goma. Por otra parte, para obtener cerrado hermético entre st inhaladory ot tbo de admision, se coloca un adaptador do boguilacastomérico Este impactador en cascada multietpas metilico con superficie liquida puede ser uiizado en el intevalo de 30 2 100 L/min de velocidad de fjo sin que se produzea pérdida de firmaco ent estaciones y proporciona los siguientes didmetos aerodindmicos limite (Ds, qn) por esiacién, uilizando una velo idad de flujo volumetrico de aire de 60 Limin (velocidad de tujo nominal Q): Estacion 1: 13.0 um, estan 2:68 jm, estacion 3: 3.1 um y estan 4 1.7 ym. El filtro terminal correspondiente @ la estacién 5, retione eficazmente particulas menores a 1.7 ym, Tho de amis. Po la iraportancia que reviste el disedo y dimensiones del tubo de admision utiliza para acoplar las boquillas de los inhaladores bajo prueba a los aparatos que mien el diimeto aerodinimico de las perticulas, se propone uilizar un tubo de admision de las caracterstiens y'dimen- siones mostradas en ls figuras 0021-7, con un cono de ingresopara-montar cl tubo de admisibn, de las wracteristicas_y dimensiones mostradas por la figura 0021.7, Este diseio y dimensiones del tubo de admision ono’ de ingreso se mantienen constants entre aparatos de impacto en cascada metilicos de superficie seca, asf como fn impactadores con fase liqida, Por lo anterior, este tubo de admisin y cono aplican para acoplar las boguillas de los inhaladores alos apaatos C.D y . Procedimiento para inhaladores de polvo seco. Se debe asegurar que el aparato esté limpio y exento de solucién y residuos de flirmaco provenientes de pruebas anteriores. Colocar un filtro de 76 mm de diémetro en la estacion $y montar todas las partes del aparato, aseguréndose la hhermeticidad para evitarfugas. Utilizar un filtro de baja presién capaz de recolectar cuantitativamente el farmaco expelido ‘como humo por el inhalador que atraviesa el aparato. Para la realizacién de la prueba con el aparato C, asi como ottos aparatos en el que sea aplicable, se debe utifizar un ensamble o sistema de control de flujo de aire que utiliza una bbomba de vacio y valvulas de control de presién semejante a lo propuesto por la figura 0021.8. Sus especificaciones y aditamentos se encuentran descritas en Ia abla 0021.6. Unir el tubo de admision (figura 002/.7.a) y el adaptador «de boquilla para que se produzca un sellado hermétieo entre la Doquilla del inhalador y el tubo de admisién. Para ello se debe asegurar utilizar un adaptador de boquilla que garantice que el cextremo de la boquilla del inhalador esté a nivel con el extremo ‘Métodos Generales de Anélisis 225 abjerto del tubo de admisi6n. Poner en marcha la bomba de vacio, abrir Ia valvula solenoide de dos vias y calibrar el flujo de aie através del sistema segin se indica a continuacién. Conectar al tubo de admisién un caudalimetro calibrado para medir Ia velocidad del flujo volumétrico que sale de! medidor. Ajustar la valvula de control de flujo para obtener un flujo constante a través del sistema conforme a la velocidad requerida (Qyu), de manera que el valor de esté dentro de un intervalo de + 5% del valor determinado durante la prueba de Uniformidad de dosis liberada, Aseguras que se produzea, €l flujo critico en la valvula de control de flujo al valor de Qoe: que se va a emplear durante Ia prueba realizando el siguiente procedimiento: con el inhalador colocado en su sitio y el flujo de aire deseado en circulacién, medir 1a presién absoluta obtenida en los manémetros colocados @ ambos lados de la valvula de control de flujo (P2 y Ps de Ia figura 00.21 8), Una relacion de Ps / P2 < 0.5 indica Ia existencia de flujo critico. Siel valor de Py / P2> 0.5, cambiar la bomba de vacio por una de mayor potencia y medir de nuevo la velocidad de Mujo. Ajustar el temporizador que controla la operacién de la vilvula solenoide de dos vias, de ‘manera que abra esta valvula durante el mismo lapso de tiempo T, que el que se empled durante la prueba de Uniformidad de dosis liberada, Retirar los tapones de cada estaci6n para depositar 20 ml. de tun disolvente (establecido en Ia monografia. individual del preparado) capaz de disolver el firmaco en estudio dentro de cada una de las estaciones 1 a 4 y colocar de nuevo Tos tapones. Inclinar el aparato para humedecer los tapones y de esa forma neutralizar sus cargas electrostiticas. Nota: algunos disolventes pueden produeir mezelas de aire vapor inflamables que se pueden incendiar durante su paso a través de la bomba de vacio, por lo que para garantizar la itegridad del operador de la prueba, habri que tomar las previsiones comespondientes.(disolventes alternos, uso de ‘rampas de vapor, reduccién de los tiempos de operacién de Ia bbomba, entre otros) Ajustar el temporizador que controla la operacién de la valvula solenoide de dos vias, de manera que abra la valvula durante cl mismo lapso de tiempo T, que el que se empled durante la prueba de Uniformidad de dosistiberada. Pargar mediante una expulsion previa, el inhalador y cargar de nuevo el inhalador de polvo seco con ta dosis. para inhalacién de conformidad con las instrueciones de la etiqueta Con la bomba de vacio en funcionamiento y la valvula solenoide de dos vias cerrada, insertar 1a boquilla del inhalador en forma horizontal en el adaptador de boquilla del tubo de admision. Descargar el polvo dentro del aparato,, activando el temporizador y abriendo la vélvula solenoide de dos vias durante et lapso de tiempo requerido (TT 5 %). Después de que la viilvula solenoide de dos vias se haya cerrado, retirar el inhalador del adaptador de la boquilla. Si se requieren dosis adicionales para la muestra, recargar cl inhalador segiin las instrucciones de Ia etiqueta, volver @ insertar 1a boquills en el adaptador de boguilla y repetir Ja operacién hasta que el nimero de dosis requerido por la MGA 0021. AEROSOLES, ATOMIZADORES E INHALADORES. UNIFORMIDAD DE DOSIS, PROPIEDADES FISIGOGUIMICAS Y AERODINAMIGAS DE SUS COMPONENTES228 Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, undécima edicién prucba haya sido descargado. Después de la descarga de la lltima dosis, apagar la bombe de vacio. EI mimero de descargas de dosis debe ser el minimo y generalmente no debe ser mayor a 10, Recordar que el niimero de descargas requerido es aquel que asegura ‘exactitud y precisin en la determinacién de la distribucin de tamato de particulas finas. Desarmar la estacién 5 de filtro del aparato C, retirando euidadosamente el filtto y extraer cl firmaco con el disolvente especificado en la monogratia individual del preparado. Lavar el adaptador de boquilla y el tubo de admision con el disolvente especificado en Ia monografia individual y diluir los lavados cuantitativamente hasta un volumen apropiado, Lavar el interior del tubo de chorro de entrada que va de Ta estacién 1, permitiendo que el disolvente fluya dentro de la estacién. Enjuagar para retrar el firmaco de las paredes internas y de la placa de recolecién de cada una de las 4 estaciones superiores del aparato.y transferir a la solucién de la estacion respectiva, inclinando y rotando el aparato, aseguriindose que no haya transferencia {e liquid entre las estaciones. Emplear el método de anilisis especificado en la monografia individual del preparado y determinar la masa de firmaco recolectada en cada uno de los seis voliimenes de disolvente Al respecto se debe cuidar que el método prevea 0 corrija la posible evaporacién de disolvente durante I prueba, Esto puede involuerar el uso de un estindar interno (de concentracién original conocida en el disolvente y valorado al mismo tiempo que el firmaco) o la transferencia cuantitativa del contenido liquido de cada una de las estaciones, seguida por una dilucién hasta un volumen conocido, Determinar os Gidmetros limite de cada una de las estaciones individuales del impactador, al valor de Q = Qau empleado en la prueba, por Ds = Dsoqn (Qn/Q)"? — (Be. 1} Donde: sag Didmtro limite ala velocidad de Ayo. Q~ Velocidad de flujo empleada en la prueba. n= Suiindice que se refiere a los valores nominales determinados cuando Q, es igual a 60 L de aire/min, Por lo anterior, cuando Q es igual a 40 L de aire/min, el ddiémetro limite de la estacién 2 viene dado por la formula 8 um x (60/40)? = 8: Dsoou/min um Para analizar los datos y calcular la dosis de particulas finas ‘obtenidas, proceder como se indica en Andlisis de datos, APARATO. D, IMPACTADOR DE CS ANDERSEN. El aparato consste de un total de 8 estaciones junto con un filtro terminal debajo de la dltima estaci, cuya foncidn es capturar todas las particulas finas que de ora manera. podrian eseapar del dispositive durante la pricba. La figura 0021.6 muestra un esquema general del montaje del aparato D, con la forma en que se insert Ia boguila de inhalador al tubo de admisién de muestra hacia el impactador Andersen, asi como el acoplamiento de éste con cl tubo de admisiGn mediante un eono de ingreso. El materia de consirieciin pucde ser aluminio, acero inoxidable 316.0 titnio. Las estaciones se fijan ordenadamente una tas otra mediante abrazaderas y quedan selladas mediante juntas circulars de goma, Las dimensiones ydmtosciicos de ls estaciones sus toberas han sido determinadas por los fabricontes "para obtener de manera reproducible la separacién de la moestra en diémettos de_ particule, En la tabla 0021.5 se proporcionan los valores de nimero de chorros de flujo de aite de acuerdo al didmetro de tobera correspondiente. Durante cl uso del aparato. se puede producir oclusion y bloquco de las toberas de chor, po lo Que seré necesario establecer las tolerancias de medicién Para la prueba acoplar la boguilla del inhalador a aparato toediante el uso del tubo de xdmisiSn y cone de ingress rmostados en as figuras 0021 7 ary 0021-7, respectivamente. Para la realizaci de la prucha se debe utilizar un ensamble © sistema de control de flujo de sie que utiliza una bomba de vacio y villas de control de presién semejante a fo propuesto por la figura 0021.8. Sus espocificacionesy aditamentos se encuentran deseritas en la tabla 00216. El aparato D debe uitilizarse a une velocidad de fhjo de 283 Limin (£5 %) de conformidad a lo establecido por el fabricante del equipo. Tabla 0021.5. Dimensiones criticas para las toberas de chorro del aparato D. Didmetro aerodinamico de particula retenidos Naimero de Naimero de Diémetro de tobera ‘estacién chorros (am) Peay Intervalos en (am) * a 28.3 L/min, 0 36 25520005 29.0 L 96 1.89 = 0.025 9.058 2 400 0914=00127 58-47 3 400 0711 +0127 47-33 4 400 0533 +0.0127 33-21 5 400 0343 +0.0127, 2d 6 400 0.254. 0.0127 11-07 i 201 0.254 + 0.0127 07-04 “*Nota: los valores en micrometras de didmetro aerodinimico pueden variarligeramente de acuerdo a ls especificaciones establecidas por cada fabricante del aparato la velocidad de Myo. MGA 0021. AEROSOLES, ATOMIZADORES E INHALADORES, UNIFORMIDAD DE. 'DOSIS, PROPIEDADES FISICOQUIMICAS Y AERODINAMICAS DE SUS COMPONENTESMetodos Generales de Andiisis 227 Tuto de admin pra el Muesteeda de Andersen Nueva medi para daria el puto ‘Version do ea Gronde-Datie Esvechamierto Perrar on of y ott camuniomio se cauerania 64 rete) Noa: woo amin iz para ‘torial pare er y pormiruna seca proce, Fie vmper el bore ‘Mpaatete bau ta acs ‘ord nips oat ‘Pras on bre pa rrr nse ss Vista lométie St Nile vecmeueemecnans ‘uo ce admin Fraver cna ts enn as Figura 0021.7.a, Vista expandida del tubo de admisién para uso de inhaladores de dasis fija y de polvo seco. Romper todos os bordes EXCEPTO ‘eo ber inemo zi ‘Sec somética Tels! Protea: 28 rasta 1183.0 fondo da envecharinio 300°" Galeper Ls madi atin en mira menos ques nde ego rents Figura 0021.7.6. Vista expandida del aparato D, eono de ingreso para montar el tubo de admisién en el impactador de cascada Andersen sin el preparador. El material puede ser aluminio, acero inoxidable u otro material ‘adecuado, La rugosidad de la superficie (Ra) debe ser aproximadamente de 0.4 ym, MGA 0021. AEROSOLES, ATOMIZADORES E INHALADORES. UNIFORMIDAD DE (DOSIS, PROPIEDADES FISICOGUIMICAS Y AERODINAMICAS DE SUS COMPONENTES228 Faimacopea de los Estados Unidos Mexicanos, undécima edicion. Procedimiento para inkaladores en aerosol o de dosis fii. Ensamblar el impactador en cascada metélico de miiltiples estaciones de acuerdo a lo descrito por el fabricante, con un filtro terminal debajo de fa tltima estacién (Estacién 7) para capturar todas las particulas finas, asegurdndose ademas, que las diferentes estaciones estén herméticamente conectadas, para evitar fugas de gas ‘A menos que se haya demostrado ser innecesario, para asegurat la captura eficiente de las particulas, recubrir la superficie de impacto de cada estacién con glicerol, aceite siliconado u otto liquide adecuado, Unir el tubo de admision ¥ el cono de ingreso, asi como el adaptador de boguilla de ‘manera que se garantice un eierre hermético entre Ia boquilla del inhalador, el tubo de admisién y el aparato, segiin se ‘muestra en la figura 00.21.6. Una vez realizado el ensamble del aparato D con el sistema de control de flujo como se muestra en la figura 0021.8, encender la bomba de vacio para extraer el aire a través del impactador y calibrar ef flujo de aire que pasa a través det sistema, con un eaudalimetro apropiado unido al extremo abierto del tubo de admisién, Ajustar la vilvula de control de flujo en la bomba de vacio para lograr un flujo constante a través del sistema a la velocidad requerida, asegurdndose de que el flujo de aire a través del sistema tenga un valor aproximado de + 5 % de la velocidad de flujo especificada por el fabricante ‘A menos que se indique algo diferente en las instrucciones, de uso del preparado, agitar el inhalador durante Ss y accionar el disparador para desechar una descarga, Con Ia bomba de vacio en funcionamiento, insertar la boguilla del inhalador en su adaptador e inmediatamente pulsar para descargar la dosis minima recomendada en la etiqueta, dentro del impactador en cascada, Mantener la valvula presionada durante el tiempo suficiente para garantizar que Ta dosis se ha descargado por completo, Si se requiere expulsar dosis adicionales para recolectar Ia muestra, esperar 5s antes de desmontar el inhalador del adaptador de boquilla, agitar el inhalador, colocar nuevamente en el adaptador e inmediatamente pulsar para descargar la siguiente dosis minima recomendada, Repetir hasta que se descargue el nlimero de dosis requerido. El nimero de dosis, ‘minimas recomendadas debe ser tal que permita una determinacién exacta y precisa de la distribucién de tamaiios, aerodindmicos, lo cual usualmente no es mayor de 10 dosis. Después de descargar la dltima dosis, retirar el inhalador del adaptador de boquilla. Lavar el adaptador de boquilla y el tubo de admisién con el disolvente especificado en la monografia individual del preparado y diluir el lavado ‘cuantitativamente hasta un volumen apropiado. Desmontar el aparato, colocar cada estacién y su respectiva placa de recoleccién o filtro asociado en recipientes adecuados y lavar para extraer el principio activo de cada una de las estaciones. ‘Nota: si se ha determinado que las pérdidas de pared del impactador son < 5 %, sera suficiente utilizar solamente el material recolectado en las placas Diluir cada muestra a un volumen apropiado para la cuantificacién y emplear el método de anilisis especificado en la monografia individual. Determinar la masa de firmaco recolectada en cada uno de las estaciones, Para analizar fos, datos y calcular la dosis de particulas finas obtenidas, proceder como se indica en Analisis de datos Procedimiento para inhaladores de polvo seco. A menos que se haya demostrado ser innecesario, para asegurar Ia captura cticiente de las particulas, recubrir a superficie de impacto de cada estacién con glicerol, aceite siliconado w ‘oto liquido adecuado, procediendo de manera semejante a lo descrito con los inhaladores en aerosol, Debido a que la, separacién de la muestra de inhaladores de polvo seco por tamafis tiene un comportamiento diferente en condiciones, de flujo de aire distinias a 28.3 L/min, cuando se protenda cambiar esto, se deberd justificar el cambio y realizar la validacién correspondiente, identificando los valores de tamaiio de particula retenidos por estacién con el cambio de condiciones. Realizar el ensamble del Impactador de cascada Andersern (aparato D) con el sistema de control de flujo de aire que utiliza una bomba de vaeio y valvulas de control de presién como lo propuesto por la figura 0021.8, Sus especificaciones, Yy aditamentos se encuentran descritas en la tabla 0021.6. Dependiendo de las caracteristicas del preparado y lo establecido en la monografia individual, se utilizar un Preseparador Andersen con las. caracteristicas y dimen- siones mostradas en Ia figura 0021.9, el cual se coloca por encima de la Estacién 0 y también puede ser recubierto con alicerol © aceite siliconado de la misma manera que ta superficie de impacto de las estaciones de secoleccion 0 contener 10mL de un disolvente establecido en la monografia del preparado. La funcién de este preseparador cs colectar masas grandes de polvo no inhalable antes de que ingresen al impactador. Nota: a diferencia con el procedimiento para inhaladores en, aerosol de dosis medida, para el caso de inhaladores, en polvo, la conexién de salida (V), de ta figura 0021.6 y que une et impactador de cascada Andersen con el ensamble de control de flujo de aire, debe reemplazarse por una que tenga_un didmetro interno > 8.0mm, Para conectar el preseparador del impactador al tubo de admisién (figura (0021.7.a, se debe emplear una pieza superior especialmente 60 L/min empleados durante la prueba de Uniformidad de dosis liberada. 2” nonrtanor wn BEBOUETA APARATOS eoor — naa ber faa “ © Figura 0021.8. Ensamble o sistema de control general del flujo de aire con bomba de vacio (Véase tabla 0021.6 para obtener especificaciones de los componentes). Tabla 0021.6. Especificaciones de los: componentes para el ensamble o sistema de control general de flujo de aire con bomba de vacio Cidigo Article Descripeion Dimensiones A Conector ‘Gjemplo acoplamiento coro de Dismeuo interno > de 8 mm metal con ramificacion a P3 de de un didmetro externo de 14mm y mm con un volumen interno de 25 mL. 5 mL un didmetro interno de 8 mm ) c Valvula Vease figura 00218 ‘Valvuta sotenoide de 2 vias, 2 puertos, con un solenoide de dos dimetro interno > de 8 mm y un tiempo de vias respuesta de < 100 milisegundos. D Bomba de vacio Véase figura 0.21.8 La bomba debe ser capaz de extraer el fujo requerido através del aparato ensamiblado con ef inhalador de polvo seco en el adaptador de boquill, Conectar la bomba a la vilvula solenoide cempleando una tuberia de vacio corta y ancha (210 mm de diémeteo interno) y conectores para ‘minimizar los requsitos de eapacidad de Ia bomba, E ‘Temporizador Vase figuras 00.21.8 El temporizador interrumpe o permite el paso de corriente@ a valvula solenoide durante el lapso de tiempo requerido P2,P3_ Mediciones de Determinar en condiciones de flujo estacionario con presion un transductor de presin absolut, E Valvula de Vease figura 00.21.8 Valvula reguladora ajustable con CV > | méximo, control de fujo MGA 0021. AEROSOLES, ATOMIZADORES E INHALADORES. UNIFORMIDAD DE Dosis, PROPIEDA\ 1DES FISIGOGUIMICAS Y AERODINAMIGAS DE SUS COMPONENTES.ae 230 Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, undécima edicin. 1.08 RADIOS SE MUESTRAN EN VISTA SUPERIOR YEN SECCION : "TRANSVERSAL PARA MAYOR CLARIDAD Sa SECCION TRANSVERSAL, 2 Rei VISTASUPERIOR Rar Vista SUPERIOR Remora re os —# VISTALATERAL 8 ia i i i ° i No RowpER Este soRDE =! = EXCEPTO CUANDO SE INDIQUE Lo CONTRARIO, {TODOS LOS BORDES SE DSBEN ROMPERY ELIMINAR LOS. REBORDES LAS SUPERFICIES DEEN ESTAR BIEN PULIDAS A MAQUINA RGOLLA DE JUNTA: OIMENSIONES NOMINALES: Ol= 20mm E= 32m, ANCHO 1.8mm LAS MEDIDAS ESTAN EN mm AMENOS QUE SE INOIQUE ALGO DIFERENTE NO ROMPER ESTE BORDE Figura 0021.9, Vista expandida de la parte superior del preseparador Andersen adaptado al tubo de admisién utlizado en el aparato D. El material puede ser aluminio, acero inoxidable u otro material adecuado; el interior debe estar pulido hasta una rugosidad de superficie (Ra) de aproximadamente 0.4 ym, Procedimiento. Purgar con uns carga previa el inhalador y preparar una nueva carga para el uso de acuerdo alas Instrucciones establecidas en la etiqueta. del. preparado. Colocar el inbalador en su lugar y encendr Ia bomba. A ‘menos que se indique otra cosa en la monografia individual, realizar la prueba 8 la velocidad de flujo Qu, tilizada en la pnicba de Uniformidad de dosis liberada dejando pasar 4L de aire desde la boquilla del inhalador a través de todo el aparato, Conectar un caudalimetro al tubo de admision, el cual deberi estar calirado y determinar directamente Quy © si no se pudiera obtener esta medida, caleular el flujo volumétrico que sale del medidor empleando la ley de los gases ideale. Por ejemplo, para un medidor ealbrado para «1 flujo volumétrico de entrada (Q,), emplear la fSrmule: out = QinPo/(Py — AP) Donde: Py=_ Presién atmosferica, AP = Caida de presién a lo largo del medidor. Ajustar la vélvula de control de flujo para lograr un flujo Constante através del sistema a la velocidad Qn, de manera que cl valor de Qnu esté dentro del + $% del valor determinado durante la prueba de Uniformidad de dosis liberada. Asegurar que se produzca cl flujo critico en la valvula de control de flujo a la velocidad de flujo que se va emplear durante Ia prueba, empleando el siguiente procedimiento: con ol inhalador colocado en su sitio y el flujo de aire deseado en circulacién, medir la presién absoluta obtenida cn los manémetros colocados a ambos lados de la vélvula de control de flujo (Ps y P, de la figura 00.27.8). Una relacién de Py/ P; <0.5 indica la existencia de flujo critico. Si el valor de Ps/ P:> 0.5, cambiar la bomba de vacio por una de mayor potencia y medir de nuevo la velocidad de fyjo. Ajustar cl temporizador que controla la operacién de la valvula solenoide de dos vias, de manera que abra esta vélvula durante el mismo lapso de tiempo T, que el que se ‘empleé durante la prueba de Uniformidad de dosis liberada. Con el inhalador de polvo seco cargado con la dosis de polvo establecida en la etiqueta, poner en funcionamiento la bomba de vacio y la vilvula solenoide de dos vias cerrada. Descargar el poivo dentro del aparato abriendo ta valvula solenoide de dos vias durante un lapso de T segundos Después de que la valvula solenoide de dos vias se haya cerrado, retirar el inhalador del adaptador de boquilla, Si se reguieren dosis adicionales para la muestra, recargar el inhalador segin Tas instrucciones que figuran en la etiqueta, Reinsertar la boquilla en el adaptador de boquilla y repetir Ia, operacién hasta que el nimero de dosis requerido haya sido descargado, Después de la descarga de la ultima dosis,, pagar la bomba de vacio, Lavar el adaptador de boquilla y el tubo de admisién con €l disolvente establecido en la monografia individual y dilur el, MGA 0021. AEROSOLES, ATOMIZADORES E INHALADORES. UNIFORMIDAD DE DOSIS, PROPIEDADES FISICOQUIMIGAS Y AERODINAMICAS DE SUS COMPONENTESlavado cuantitativamente hasta un volumen apropiado, esmontar el impactador en cascada y colocar el filtro terminal, en un recipiente aparte. Lavar para extraer el principio activo de cada uno a un volumen apropiado. Emplear el método de anélisis especificado en la monografia individual del preparado para determinar Ia masa de firmaco recolectada ‘en cada una de las estaciones individuales del impactador. Determinar los didmettos limite de cada una de las estaciones, individuates det impactador, al valor de Q = Quu empleado cen Ia prueba, por la formula: Dsog = Deon (Qn/Q)* — {Ee. 21 Donde Dayq= Didmetro limite a la velocidad de flujo, Q, empleada en la prueba y el subindice n se refiere a los valores nominales o de referencia para Q,= 60 L de aire por minuto (tabla 0021.8). Los valores para el exponente x, se enumeran cn la tabla 0021.8 Para analizar los datos y caleular la dosis de particulas finas, obtenidas, proceder como se indica en Andlisis de datos. APARATO E, IMPACTADOR DE CASCADA METALI- CO DE SIGUIENTE GENERACION (ICMSG) El disedo, dimensiones y montaje del aparato E se muestran cen las figuras 0021.10: figura 0021.10.a; figura 0021.10.D; figura 0021.10.c y figura 0021.10.d, El tubo de admision ‘empleado para conectar este aparato a un inhalador es cl mismo al mostrado por la figura 0021.7.a, El aparato E es un mpactador en cascada metilico con 7 estaciones (y sus respectivas cubetas 0 superficies de impacto) y un colector TUB DE ADMISION. Métodos Generales de Analisis 231 con microrificios (MOC, por sus siglas en inglés). Los diimetros limite al 50% de eficiencia (valores Ds) obtenidos de las estaciones, varian entre 0.24 y 11.7 um cespaciados de manera uniforme en una escala logaritmica, en tanto se cumpla el intervalo de uso de acuerdo a discio, en una velocidad de flujo entre 30 y 100 Limin, En el intervalo, de velocidad de flujo de disefio, siempre existe como Ijnimo 5 estaciones con valores Dp entre 0.5 y 6.5 um. Las, ccurvas de eficiencia de recoleccién para cada estacion son ‘marcadas_y minimizan la superposicién entre estaciones. E| material de construccién puede ser aluminio, acero inoxidable 316 u otro material adecuado, En las figuras 0021.10; 0021.10.a;,0021.10.b y 0021.10.¢, se puede observar la distribueién de las cubetas de impacto, en las que se colecta las fracciones de muestra destinadas al analisis, siendo todas desmontables. El ICMSG consta de tres secciones principales: cl marco inferior que aloja 8 cubetas de impacto, el cuerpo sellador que mantiene en su sitio los distntos orificios de inyeccién de aire (chorros) y la tapa que contiene los pasajes entre estaciones (figuras 0021.10.a y 0021.10.b. Se emplean toberas miltiples en todas las estaciones, excepto la estaci6n I (figura 0021.10.c). EI flujo de aire pasa a través del impactador siguiendo un patron en forma de dientes de sierra a cealificacién de In estacion se realiza periddicamente mediante Ia confirmacién de las dimensiones criticas que garanticen el funcionamiento eficaz del impactador. En la ‘abla 0021.7, se proporciona los datos de dimensiones, criticas de didmetto de tobera y otras especificaciones para las distintas estaciones del aparato E, PRESEPARADOR (CUERPO DEL maPRCTADOR SALIDADEAIRE MECANISHO DE ENGANCHE Figura 0021.10, Aparato E (con el preseparador colocado en su lugar) NGA 0021. AEROSOLES, ATOMIZADORES E INHALADORES. UNIFORMIDAD DE DOSIS, PROPIEDADES FISICOGUIMICAS Y AERODINAMICAS DE SUS COMPONENTES282 Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, undécime edicion BOQUILLADE, ESTACION T CONEAION ENTRE ESTACIONES. ‘cuseTas DE ‘acto DESMONTABLES coLECTOR DE RrcrooRtricios (aoc) ‘TAPAGON SELLO UNIDAAL CUERPO SSALIENTE BARA ‘SOLECAGION ENCAJE PARRA SALENTE DE OLOCACION —~ waco mreRion ‘GON CABANDEA PARALAS CUBETAS HONTADAS: Figura 0021.10.2. Componentes del aparato F CCONEXION ALA coe CONEXIONALA / ee i [ESTACION PREVIA HPA. | BANDEIADE CUBETAS “> BANDEIADE CUBETAS MARCO INFERIOR cuseTADE RECOLECCION EsTACION MULTE FouERA Figura 0021.10.b. Disposicién de los pasajes entre estaciones del aparato E. esmomn2 esmONe — ESTAGIONS oe FGRAGOS _SeORFICOs —SBRORFICS _4os20RFRGOS eSWOON] —ESTAGONS ESTGONS —ESTACION FGRRonS HERES EZORFICNS 629 ORFCOS Figura 0021.10.c. Configuracién de toberas del aparato E. NGA 0021, AEROSOLES, ATOMIZADORES E INHALADORES. UNIFORMIDAD DE Sig: PROPIEDADES FISICOQUIMICAS ¥ AERODINAMICAS DE SUS COMPONENTES‘Métodos Generales de Anélisis 233 (CUERPO DEL PRESEPARADOR 4) pDIAMETRO DE TOBERA | OIMENSIONA). RAMA | T [CUBETACENTRAL t — IN INBERTO DEL PRESEPARADOR BASE DEL PRESEPARADOR Figura 0021.10.d. Disposicién del preseparador para el aparato E. En las operaciones de rutina, el cuerpo sellador y Ia tapa se mantienen juntos entre si como un solo dispositivo, mediante ‘un mecanismo manual de broche de sujecion. El acceso a las, ccubetas de impacto se realiza cuando se abre el dispositive al, término de la prueba realizada a un inhalador. Las cubetas se mantienen en una bandeja que funciona como soporte, dde manera que todas las cubetas se pueden sacar simultinea- ‘mente del impactador levantando la tapa de la banda, Para su utilizacién en un ensayo, se acopla al ICMSG un tubo de admisién con dimensiones intemas idénticas a las que se describen en la figura 0021.7.a. Cuando sea necesario,, particularmente con los inhaladores de polvo seco, agregar lun preseparador que evite Ia sobrecarga de la primera cstacién. El preseparador se conecta entre el tubo de admision y el impactador (figura 0021.10). También se ‘mplea un adaptador de boquilla adecuado para proporcionar un sellado hermético entre el inhalador y el tubo de admisién A una velocidad de flujo volumétrico de aire de 60 Limin, (velocidad de flujo de referencia asignada para cilculos de didmetro limite, O,), los didmetros aerodinamicos limite Ds, Q, de las estaciones 1 a 7 son, respectivamente: 8.06, 4.46, 2.82, 1.66, 0.94, 0.55 y 0.34 jum. El aparato E contiene adicionalmente un colector de microrificios (MOC) terminal, ccuya funcién es, para la mayoria de los preparados en estudio, eliminar el uso de un filtro final, siempre y cuando esto sea determinado mediante una validacién del método, E] MOC. ¢ la placa de toberas y cubeta de recoleccién de un ICMSG. La placa de toberas contiene, nominaimente, 4032 orificios, donde cada uno tiene un dimetro de aproximadamente 70 jm, La mayoria de las particulas que no son capturadas en la Extacién 7 del impactador, serin capturadas en la superficie dela cubeta que esti debajo del MOC. ‘Nota: para impactadores que operan a 60 Limin, el MOC es, capaz de colectar un 80% de particulas de 0.14 pm. Para preparados con los que el MOC no es eapaz de capturar una, fraccion significative de particulas, existe la opcién de reemplazar el MOC por un portafiltro 0 colocar éste a continuacién del MOC que contiene un filtro. terminal adecuado, ‘Nota: la fibra de vidrio suele ser un material adecuado, Tabla 0021.7, Dimensiones criticas para el aparato E, Dimensiones Deseripeién aa Preseparador (dimension @ 7280 0.05 véase figura 0021.10.4) Estacion 1 ' Diémetro de 1430+ 0.05 tobera Estacion 2 'Dimetro de 4.88 + 0.04 tobera Estacion 3 'Didmetro de 2.185 +002 tobera Estacién 4 'Diémetro de 1.207 £0.01 tobera Estaciba§ 'Didmetro de 0.608 + 0.01 tobera Estacion 6" Didmetro de 0323 +001 tobera Estacin 7 'Dimetro de 0.206 «0.01 tobera Moc! Aproximadamente 0.070 Profundidad de cubota 14,625 +£0.10 (Dimension b-Vease figura 021.108) Rugosidad de la superficie 05 a2 qm de a cubeta recolectara Eswciga !Distnciade 0 1.18 tobera hata cuerpo sellador? dimension € Estacién 2 Distancia de 5.236 40.736 tobera hasta cuerpo sella dimensin Estacion 3 Distancia de 8.445 +0.410 tobera hasta cuerpo selladr” dimensiéne Estacibn 4 Distancia de 1137920237 tobera hasta cuerpo sellador dimension e Fstacién 5 Distancia de 13.176 «0.341 tobera hasta cuerpo sellador* dimension ¢ Estacion 6 Distancia de 13,999 0.071 tobera hasta cuerpo selladr” dlimensin Estacién 7 Distancia de 14.000 0.071 tobora hasta cuerpo sellador MOC Distancia de wobera 14.4294 14.571 hasta cuerpo sellador ” dimensién ¢ 1) Véasefleura 0021.10. 2) Vease figura 0021.10. MGA 0021, AEROSOLES, ATOMIZADORES E INHALADORES. UNIFORMIDAD DE DOSIS, PROPIEDADES FISICOGUIMICAS ¥ AERODINAMICAS DE SUS COMPONENTES——— Er 234 Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, undécima edicion. Procedimiento para inhaladores de polvo seco. Ensamblar cl Aparato E con un preseparador cuyas caracteristicas se ‘uestran en la figura 0021.10.d. El empleo de éste se puede ‘omitir cuando se haya demostrado experimentalmente que el, no utilizarlo no da como resultado un ineremento en Ia pérdida de firmaco entre estaciones > 5 % o en el reingreso de particulas por arrastre. Colocar las cubetas en las aberturas de Ia bandeja de cubetas, ‘A menos que se haya demostrado ser innecesario para cada, caso, para asegurar una captura eficiente de las particulas, recubrir Ia superficie colectora de particulas de cada estacion, con glicerl, aceite siliconado u otro liquido adecuado indicado cn la monografia individual del preparado farmacéutico. Lo anterior se realiza generalmente depositando las sustancias, ‘mediante dispersion en un disolvente volatil Insertar la bandeja de cubetas en el marco inferior y bajar sta hasta colocarla en su sitio dentro del dispositive, Cerrar la tapa del impactador con el cuerpo sellador unido a ésta_y ‘operar la manija para cerrar ambas partes de! impactador en forma que el sistema quede herméticamente sellado. EI preseparador puede prepararse de la siguiente forma: ‘montar el inserto del preseparador en la base del preseparador. Conectar la base del preseparador a la entrada del impactador y agregar 15 mL de un disolvente especificado ‘en la monografia individual del preparado, que servira para la reeuperacién de la muestra a Ja cubeta central del inserto, del preseparador. Colocar el cuerpo del preseparador y cerrar las dos grapas de sujecién. Nota: algunos disolventes pueden producir mezelas de aire- vapor inflamables que se pueden incendiar durante su paso a través de la bomba de vacio, por lo que para garantizar la integridad del operador de 1a prucba, habré que tomar las previsiones cortespondientes (disolventes alternos, uso de ‘rampas de vapor, reduccién de los tiempos de operacién de la bomba, entre otros). Conectar un adaptador de boquilla moldeado al extremo del tubo de admision de manera que se produzca un cierre hhermético entre [a boquilla del inhalador y el tubo de admision. Emplear un adaptador de boquilla que garantice que el extremo de la boquilla del inhalador esté a nivel con el extremo abierto del tubo de admision. Asegurar que las diferentes estaciones del impactador en cascada estén conectadas y selladas herméticamente para evitar fuga. Encender Ia bomba de vacio, abrir Ia vélvula solenoide de dos vias y calibrar el flujo de aire a través del sistema segiin se indica a continuaci6n. Procedimiento. Purgar mediante una expulsién previa, el inhalador y cargar de nuevo el inhalador de polvo seco con la dosis para inhalacién de conformidad con las instruccio- nes de la etiqueta, Con la bomba de vacio en funcionamiento y Ia valvula solenoide de dos vias cerrada, insertar la bboquilla del inhalador en forma horizontal en el adaptador de boquilla del tubo de admision. Una vez que el inhalador esti en posicién, descargar el polvo dentro del aparato activando el temporizador y abrir Ia valvula solenoide dos. vias durante el lapso de tiempo requerido T + 5%, seytin se determiné durante la prueba de Uniformidad de dosis liberada, Después de que Ia valvula solenoide de dos vias se haya cerrado, retirar el inhalador del adaptador de 1a boquilla. Si se requieren dosis adicionales para la muestra, recargar el inhalador segin las instrueciones de la etiqueta, volver a inserta la boquilla en el adaptador de Doquilla y repetir la operacién hasta que el nimero de dosis requerido por la prueba haya sido descargado. Después de la, descarga de Ia tltima dasis, apagar Ia bomba de vacio. Desmontar con cuidado el aparato. Utilizar el disolvente especificado en la monografia individual del preparado. Para lavar y extraer el farmaco del adaptador de boquilla, el tubo de admisién y el preseparador, Diluis los lavados cuantitat ‘vamente hasta un volumen apropiado. Enjuagar para extraet cl firmaco de cada estacién y de la placa de impacto situada inmediatamente debajo; y recoger los lavados en matraces de volumen apropiado, Dilvir cuantitativamente cada matraz, hasta un volumen apropiado para su ensayo, Emplear el método de andlisis especificado en la monogratfa individual del preparado y determinar In masa de firmaco recolectada, ‘en cada una de las muestras, Los diémetros aerodinémicos limite de las estaciones individuales de este impactador, en el imervalo de flujo de aire entre 30 y 100 Limin, no se han, podido establecer con toda certeza hasta la actualidad No utilizar la ecuacién | para caleular los didmetros limite. Proceder sein se indica en el provedimiento general del aparato F, excepto gue se debe utilizar el aparato D, Tabla 0021.8. Diimetro aerodinamico limite para las estaciones del aparato E (IPS y IADF). velocidades de flujo, Q, comprendida en el intervalo ‘entre 30 L y 100 I. min con Q,= 60 L/min Estacion Dias x T ost 2 032 3 0.50 4 087 5 033 6 0.60 z 067 APARATO F, IMPACTADOR EN CASCADA, MARPLE-MILLER, UTILIZADO PARA DORES DE POLVO SECO El disefo, dimensiones y montaje del aparato F, incluyendo el tubo de admision, se muestra en la figura 0021.11. El detalle del tubo de admision se muestra en Ia figura 0021.7, El impactador consta de § estaciones y un filtro terminal. Cada, estacién contiene una cubeta colectora removible y el disefio permite una recoleccién de muestra simple y répida, sin perdida de muestra entre estaciones. Su estructura permite uuna operacion de flujo de aire en el intervalo de 60 a 90 Limin, Sin embargo, también existen modelos de equipo INHALA- MGA 0021, AEROSOLES, ATOMIZADORES E INHALADORES, UNIFORMIDAD DE DOSIS, PROPIEDADES FISICOQUIMICAS Y AERODINAMICAS DE SUS COMPONENTES.TUBO DE ADMISION RECIENTE DE CURETA RECOLECTORA DE LA ESTACION PORTAFILTRO ALABOMBADE vacio Figura 0021.11 Aparato F, Montaje del tubo de admisién, colector de estaciones y portafiltr, ue cubren escalas de velocidad de flyjo de aire menores, hasta 4.9 Limin, como es el caso de los apaatos empleados para preparados de uso peditrco,cayo intervalo de fj para fa prueba es de 49a 12 Linin ‘A-una velocidad de flujo volumetrico de aire de 60 Limin (elocidad de flujo de referencia, nominal o asignada para cdleulos de didmetro limite, Q,), los didimetros aerodindmicos limite Dro, Qy de las estaciones 1 a 5 son, respectivamente 10, 5, 25, 125 y 0.625 um. El filtro terminal retiene eficazmente el firmaco suspendido en forms de nicbla en un intervlo de tamafo de particula de hasta 0.625 im. Procedimiento. Ensamblae el impactador (aparato ) al sistema de control de flujo de aire coma se muesia en la figura 0021.8. A menos que haya sido demostrdo ser innecesario, para asegurar que la eaptura de partculas sea eficiente reeubrit In superficie de reclcccién de partculas ‘de cada stacin con gliceol, aceite siliconado w oto liqudo espeificado en la monografa individual del preparado, para cuyo depdsito se utiliza a partir de un disolvente volt Realizar cl ensamble del impactador de acuerdo las instuc- cones dl fabrcane,asegurindose de calcere iro terminal por debajo de la itima estacin para eapturar todas las Panticuls fins que de otra forma abandonaran el dispositive. Unir el tubo de admision y el adaptador de bogulla, de manera que entre la boquilla del inhalador el tubo de admision of cite sea hermético. Utilizar un adaptador de boguila que garantice que el extremo de la. boquila del inhaladoresté a nivel con el extremo aberto del tubo de admisin. Conectar la diferentes estaciones del impactador ‘Métodos Generales de Andiisis 235 cn cascada el sellado sea hermético. Poner en marcha la tomba de vacio, abrir a valvua solenoide y calibra el fijo de aire a través a través del sistema, segin se indica a continuacién. Emplear un caudalimetro calibrado para medie el fjo volumetrico que abandona el medidor para determinardirectamente Qn En exs0 de no disponer de este dispositivo de medicién, cacular el Mujo volumétrico que sale del medidor (Qu) mediante la ley de los gases ideaes. Asi, a manera de ejemplo, para un medio ealibrado para el flujo volumétrico de entrada (Q,,), emplear la formula: Qout = QinPo/ (Pa ~ AP) Donde: Po= Presién atmostérica ‘AP =Caida de presién a lo largo del medidor. Ajustar la valvula de control de flujo para lograr un flujo constante a través del sistema a la velocidad Qauy de manera que el valor de Qn esté dentro del + 5 % del valor determi- nado durante la prucba de Uniformidad de dosis liberada, ‘Asegurar que se produzca el flujo critco en la vilvula de control de fujo a la velocidad de flujo que se va emplear durante la prucba, empleando el siguiente procedimiento: con ef inhalador colocado en su sitio y el flujo de aire deseado en circulacién, medir la presiOn absoluta obtenida ¢n los manémetros colocados a ambos lados de la valvula de control de fujo (P; y Ps de la figura 00.21.8). Una relacién de P;/ P: $0.5 indica la existencia de flujo eritco. Si el valor de Ps/ P3> 0.5, cambiar la bomba de vacio por una de mayor potencia y medir de nuevo la velocidad de flujo. Ajustar el temporizador que control la operacién de Ja vélvula solenoide de dos vias, de manera que abra esta valvula durante el mismo lapso de tiempo 7, que el que se templed durante Ia prueba de Uniformidad de dosis liberada. Con el inhalador de polvo seco cargado con la dosis de polvo establecida en la etiqueta, poner en funcionamiento la bomba de vacio y la valvula solenoide de dos vias cerrada, Descargar el polvo dentro del aparato abriendo la valvula solenoide de dos vias durante un lapso de T segundos. Después de que la vilvula solenoide de dos vias se haya cerrado, retirar el inhalador del adaptador de boquilla. Si se requieren dosis adicionales para la muestra, recargar el inhalador segim las instrucciones que figuran en la etiquet. Reinsertar la boquilla en el adaptador de boquillay repetir la ‘operaciin hasta que el nimero de dosis requerido haya sido ddescargado. Después de la descarga de la iltima dosis, pagar la bomba de vacio Lavar el adaptador de boquillay el tubo de admisién con el disolvente establecido en la monografia individual y diluir el lavado cuantitativamente hasta un volumen apropiado. Desmontar el impactador en cascada y colocar el flr terminal en un recipiente aparte, Lavar para extraer el principio activo de cada uno & un volumen apropiado. Emplear el método de anilisis especificado en la monografia individual del pre pparado para determinar la masa de firmaco recolectada en cada una de las estaciones individuales del impactador. MGA 0021, AEROSOLES, ATOMIZADORES E INHALADORES, UNIFORMIDAD DE OSI, PROPIEDADES FISICOGUIMICAS Y AERODINAMICAS DE SUS COMPONENTESee 236 Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, undécima edicion. Determinar los diémetros limite de cada una de las estaciones individuales del impactador, al valor de Q = Qu templeado en Ia prueba, por la formula: Don (n/Q)*? Dayo=Difmetro limite Ia velocidad de flujo. Q~ Velocidad de flujo empleada en la prueba, n= Subindice que se refiere a los valores nominales eterminados cuando Q, es igual a 60 L de aite/min, Por fo anterior, cuando Q es igual a 40L de aire/min, et diémetro limite de la estacién 2 viene dado por la formula: Dosotjmin = Sum x (60/40)"/? = 6.1 pm Para analizar los datos y calculat Ia dosis de particulas finas “obtenidas, proceder como se indica en Andlisis de datos, ANALISIS DE DATOS. ‘A continuacién se describe el anilisis de datos requerido para describir la distribucién de tamaiios aerodindmicos del firmaco descargado en un inhalador sometido a esta prueba, ‘mediante el uso de cualquiera de los aparatos C, D, Ey F. Los datos recolectados con el empleo de los citados aparatos, se deben ingresar en la tabla de resumen de masas colectadas segiin se muestra en la tabla 0021.9. Realizar nicamente los ciileulos que estén especificados en la monografia individual del preparado farmacéutico. Céleulos Dosis de particulas finas y fraccién de particulas finas Caleular la masa total ZA, de ffrmaco descargado en el aparato correspondiente, desde la boquills del inhalador. Posteriormente, calcular la masa total R, de firmaco encontrada en las estaciones del aparato y en el filtro que capturé el firmaco en el intervalo de particulas finas apropiado para el firmaco particular en andlisis. La Dosis de articulas finas se calcula mediante Ia formula Rin Donde: R= Masa total de firmaco colectada en todas las estaciones, n= Nimero de dosis descargadas durante la prueba, Por otra parte, la Fraceiéin de particulas finas emitida por el inhalador se calcula con la formula: R/ZA Los términos de esta formula se han descrito con anterioridad, Tabla 0021.9, Tabla de resumen de masas para analisis de inhaladores de dosis fijae inhaladores de polvo seco. “Aparato © Aparato D Aparato D “Aparato ‘Aparato E oo Ist ws ADM 1s TADM aun “Adaptador de boquilla Ay x a 7 x NA Preseparador : A A = se | Estacién 0 del - As A : BS ‘impactador Estacin 1 del A A BoA, By Ay B, A BA, impactador*borboteador Fstacién 2 del A AL B, yoy fF {mpactador/borboteador Estacion 3 del A BOA Bo Ay By Ay By oe) A by impactador’borboteador Estacién 4 del a A BoA, Be Ay B Ay Be Ay By impactador’borboteador Estacién 5 del 5 As Bo Ag By As B Ay Bo Ag By Jmpactador/borboteador Estacion 6 del Ae Be As Bs Ay By Co ‘mpactador’borboteador Estaci6n 7 del Lom By Ay By Ay B, oe impactador/borboteador Filto be A B, Br Be Be Suma de masas EA‘ EB' EAS EBt 3B By zB ‘Las estaciones 6y 7 se han omitido de aparato D a velocidades de flujo de aire de 60 L min. D Laestacin del sparato C es la estacion de filtro (vEase figura 0021.6.) EA es la masa total de firmaco recuperada del aparato; ZB es la masa de frmaco recuperado del impactador [aparatos D (IADM), D (PS), E(PS)y EMIADND] 0 de las estaciones del impactador ubicadas debajo dela estacibn mis alta (aparato C y F) 4 Para el apaato , los valores para ls masas de firmaco AF y BF se refieren a recolecciones del MOC 0 el filo termina, ise utiliza, o de ambos. * Aplicable también a JADM. IPS. = Inhaladores de polvo seco. TADM = Inhaladores de aerosol de dosis medida MGA 0021. AEROSOLES, ATOMIZADORES E INHALADORES, UNIFORMIDAD DE. DOSIS, PROPIEDADES FISICOQUIVICAS ¥ AERODINAMICAS DE SUS COMPONENTESPorcentaje acumulativo de masa de férmaco menor que et diimetro aerodinimico (MFMDA) Construir una tabla como la tabla 0021.10 dividiendo Ia, ‘masa de firmaco recolectada en Ia estacidn de filtro entre 2B. (vase tabla 0027.9). Multiplicar el cociente por 100 Introducir este nero como el porcentaje opuesto al didmetro limite efectivo de la estacién inmediata superior en la pila de estaciones del impactador © borboteador. Para calcular los digmetros limite (Dey o) de cada estacién, a la velocidad de flujo de aire Q utilizada durante la prueba, con el aparato C © F, ulilizar la ecuacién 1, Para el aparato E emplear la ecuacién 2-con la tabla 0021.8. Para el aparato D y el procedimiento para inhaladores en aerosol de dosis medida (LADM), usat los didmetros limite informados por el fabricante, Para el aparato D y procedimiento con inhaladores de polvo seco (PS), presentar los datos como porcentajes acumulativos de masa para la estacién establecida e inferiores y evitar la asignacién de valores los diametros limite de la estacién. Repetir los céleulos para cada una de las estaciones en la bateria de estaciones del impactador, en orden numérico inverso (de mayor a menor niimero de estacién). Para cada, estacién, calcular el porcentaje acumulativo de masa que sea menor que el didmetro aerodindmico establecido, sumando Métodos Generales de Andlisis 237 el porcentaje de masa en esa estacién y el porcentaje de ‘masa total de las estaciones por debajo ¢ ingresando el valor ‘puesto al didmetro limite efectivo de la estacién por encima en la bateria de estaciones, De tal forma, el porcentaje de firmaco sobre el filtro puede verse como el que tiene diimetros aerodinimicos menores que el didmetro limite de la estacion por encima del filtro; y el porcentaje sobre cl filtro mais el porcentaje de la estacion superior tiene didmetros aerodinamicos menores que cl didmetro dela estacién por encima y asi sucesivamente, Repetir los cileulos para cada una de las estaciones restantes en orden numérico inverso (véase tabla (0021.10), Si fuera necesario y cuando se considere apropiado, graficar cl porcentaje de miasa menor que el diimetro aerodinimico establecido, en funci6n del didmetro aerodinamico, Dsog, en papel de probsbilidades logaritmicas. Caleular la desviacion cestindar geomeétrica (DEG), mediante la formula: limite DEG = (Tamafto X/Tamano ¥)¥/* Usilizar estos datos o la grifica para determinar los valores. de MFMDA y DEG, segin coresponda y cuando fuera necesario (véase figura 0021.12). Tabla 0021.10. Porcentaje acumulativo (% Acum) de masa menor que el dimetro acrodinémico declarado, ‘Aparsio@ Aparato D ‘Aparato D™ “Aparato E Aparato E “Aparato F eS IPs. TADM. IPS JADM IPs. es. |. i #.|§._s=.=sssiesef Tilo ah a a) as Estacion 7 - - > 07 bb 08S SS - Estacion = : © 1 0 : Estacion - 7 d 210d 166d 1856] Evacind ob 31 e Boe Esuciin3 ¢ = 68 oe ea Estaciin2 100 130g Sg Gs too oD Estacion 1 : b oo 7 q 7 Estacion 100 = to - : arato D cuando sea necesario, 5 (asa en la estacion /EB * LO0}Ps Las Estaciones 6 y 7 se omiten del aparato D a niveles de flujo >60 Limin; asi, os valores para b y ¢ deben omsitrse para el [Laestacin de filo en el sparato C es la Estacion 5 (véase figura 0021.6.) total de EB de las estaciones inferiores). ¢ E1 50 % del didmeto limite de la estacin inmediatamente superior ala indicada (por ejemplo, para Ia estaciGn 4, ingresar el «lidmetrotimite para la estacin 3; para los aparatos C o F,ealeular como Dy. g a partir de Ia ecuacin 1; para el aparato E (tanto cn su aplicacion a JADM, como IPS), calcular como Ds, ga partir de la ecuscién 2 empleando la tabla 0021.8. Los valores introdueidos en la tabla son correctos para los aparatos C, D, Ey F, solamente cuando se usan aun flujo de: 60 L/min para C, 28.3 y 60 Limin, para D (IADM) y D (IPS), respectivamente; asi como de 60 y 30 Limi, para E (IPS) y E (IADM), respeetivamente;y de 60 L/min para F. © Los valores Dp s6l0 son validos a Ia velocidad de flujo de 28.3 Linn IADM Inaladores en aerosol de dosis medida o fifa IPS Inhaladares de polo seco. MGA 0021. AEROSOLES, ATOMIZADORES E INHALADORES, UNIFORMIDAD DE DOSIS, PROPIEDADES FISICOQUIMICAS Y AERODINAMIGAS DE SUS COMPONENTESee ee 288 Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, undécima edicién. “AAO DE PARTICULA, Figura, 0021.12. Grifico del porcentaje acumulativo de masa menor que el didmetro aerodinamico declarado (cscala de probabilidad) en funcién del diémetro aerodindmico (escala logaritmica). MGA 0041, DETERMINACION DE AGUA POR KARL-FISCHER Este Método General de Analisis establece el procedimiento para determinar el contenido de agua de una muestra por el método de Karl-Fischer y describe las condiciones generales, para su aplicacién, Se aplica a todos aquellos productos cuya ‘monografia asi lo indique. FUNDAMENTO. El método se basa en la relacién cuanti- {ativa que se produce entre el agua y un reactivo constituido por diéxido de azufte y yodo en piridina anhidra y metanol anhidro, de acuerdo con las siguientes reacciones: BCgHaN + lz + HzO +50, —> 2CjHeN -HI-+ CsHgN +S0, CcHgN +80, + CHOH —> C,HgN - HSO,CH, Después de que el agua reacciona con el yodo libre en Ia solucién, se produce un cambio de color y el punto final de la titulacién puede determinarse electrométricamente utilizando un microamperimetro, debido a que se produce tuna diferencia de potencial en el seno de la reaccién. Para Hevar a cabo esta titulacién es indispensable tomar las precauciones necesarias para evitar que los reactivos y el recipiente en donde se efectia Ia reaccién, tengan contacto con la humedad atmosférica, La estequiometria de la reaccién no es exacta y la reprxlucbilidad de la determinacion depende de factores tales como las concentraciones relativas de los ingredientes del reactive, la naturaleza del disolvente utilizado para disolver la muestra y la tenica utilizada en la determinacion especifica. Por esta razén, es necesario estandarizar la téenica para aleanzar la precision adecuada. MGA 0041, DETERMINACION DE AGUA POR KARL-FISCHER, APARATO. Puede ulizarse cualquier aparato que propor- cione una adecuada exclusi6n de humedad atmosférica y la, determinacién del punto final de la reaccién. Cominmente, el punto final se determina electrométricamente con un, aparato que emplea un circuito eléctrico simple que sirve para registrar aproximadamente 200 mV de potencial aplicado entre un par de eleetrodos de platino sumergidos en la solucién por titular. En el punto final de la titulacién, un ligero exceso del reactivo ‘aumenta el flujo de la corriente entre 50 y 150 A durante 30 s, 1230 min, dependiendo de la solucién que se est ttulando, EI tiempo ¢s més corto para sustancias que se disuclven en el reactive. Con algunos tituladores automiticos, el cambio abrupto en la corriente o en el potencial en el punto final sirve para cerrar una vélvula opetada por un solenoide que ccontrola la liberacién del titulante desde la bureta Los. sparatos comerciales generalmente constan de_un sistema cerrado consistente en una o dos buretas automiticas yun vaso de titulacién cubierto herméticamente, equipado ‘on los electrodos necesarios y un agitador magnético, El aire ¢n el sistema se mantiene seco con un desecante adecuado y cl vaso de titulacién se puede purgar mediante una corriente de nitrogeno o aire sevos, TITULACION DIRECTA I. Preparacin del reactivo de Karl-Fischer. Adicionar 125g de yodo a una solucién de 670mL de metanol y 170 mb de piridina, enftiar. Pasar dioxide de azufie seco a 100 mL. de piridina, contenidos en una probeta graduada de 250 mL, sumergida en un bait de hielo, hasta que el volumen Hegue 200 mL. Adicionar lentamente esta solu- cidn a la mezcla de yodo fria. Agitar para disolver el yodo,, transferir la solucién al frasco del aparato y dejar en repos0 durante la noche anterior a la estandatizacién, Un mililitro de esta solucién recién preparada equivale aproximadamente a Smg de agua, pero se descompone gradualmente, por lo, ‘que debe estandarizarse Ih antes de su uso © diariamente si se emplea continuamente, Proteger la solucién de la luz mientras esti en uso. Guardar el resto del reactivo en un recipiente de color mbar, con tapén de vidrio, protegido de la luz y en refiigeracién, También pueden usarse soluciones comerciales estabilizadas del reactivo y soluciones que contienen disolventes @ bases diferentes ala piridina o alcoholes diferentes del metanol. ‘Cuando en la monografia se indica usar el reactivo diluido, In dilucién debe efectuarse como indica el fibricante. Pueden usarse como diluyentes: metanol u otro disolvente adecuado (tal como éter monometiico de etitenglicol) IT, Estandarizacién del reaetivo. Determinar el factor del reactivo de Karl-Fischer el dia de su uso. a) Con tartrato de sodio (para determinar cantidades de agua menores al 1.0 %). Transfer alrededor de 36 mL de metanol al vaso de titulacién, accionar el mecanismo de Ja bureta automitica y permitir que se neutralice cualquier ccantidad de agua que pudiera estar presente en el metanolNo debe considerarse este gasto de reactivo para el caleulo, del factor. Agregar ripidamente de 150 a 350 mg de tartrato s6dico dihidratado exactamente pesado por diferencia y titular hasta el punto final. El factor equivalente de agua “F”" en miligramos de agua por mililiteo de reactivo, se obtiene por medio de Ia formula F = 2(18.02/230.08)(p/v) Donde: 18.02 = Peso molecular del agua. 230,08 = Peso molecular de tartrato sédico dihidratado, P= Pesoen miligramos del tartrato de sodio dihidratado Volumen en mililitros del reactive usado en Ia titulacién, b) Con agua (para la determinacién precisa de cantidades significativas de agua, 1.0 % 0 mayores). Proceder como se indica en el ineiso (a), agregando como sustancia de referencia, en vez de tartrato sédico, entre 25 a 250mg de agua destilada exactamente pesada por diferencia. Para este propésito, usar una pipeta, jeringa 0 micropipeta precali- brada. Titular hasta el punto final y calcular el factor cequivalente de agua “F", en miligramos de agua por mililitro de reactivo, de acuerdo con la formula siguiente: F=p/v Donde: F= Factor equivalente de agua del reactive de Karl- Fischer. p> Peso en miligramos de agua. v= Volumen en mililitrs del reactive usado en la titulacién, MIL. Preparacion de Ia muestra. A menos que se especifique otra cosa en Ia monografia del producto, usar tuna cantidad de la muestra, exactamente pesada © medida, que se estime contenga de 10 a 250 mg de agua, Cuando la muestra es un aerosol con propelente, mantener en refrigeracién durante no menos de 2b, abrir el envase y probar 10 mL de la muestra bien mezclada. En la titulacion de la muestra, determinar el punto final a una temperatura de 10°C (283 K) o mayor, Cuando Ia muestra son cépsulas, usar una porcién de la ‘mezcla de los contenidos de no menos de cuatro capsules Cuando Ia muestra son tabletas, usar el polvo de no menos, de cuatro tabletas trituradas hasta polvo fino en una atmés- fera de temperatura y humedad relativa conocidas, que no influyan en los resultados. Cuando se indique que la muestra es higroscépica, pesar ripidamente la muestra en un envase con tapén, previamente levado a peso constante a 100 °C (373 K) durante 3 h. Con luna jeringa soca inyectar un volumen apropiado de metanol, © de otro disolvente adecuado, exactamente medido y agitar para disolverla. Usando la misma jeringa, extraer Ia solucién del envase y transferitla al vaso de titulacién preparado como se indica en el Procedimiento. Repetir la titulacién con, tuna segunda porcién de metanol, 0 de otro disolvente Métodos Generales de Analisis 239 adecuado, exactamente medido, Adicionar este lavado al vaso de ‘itulacién y titular inmediatamente. Determinar el contenido de agua, en miligramos, de una porcién del disolvente, que sea igual al volumen total usado para disolver la muestra y para lavar el envase y la jeringa como se indica en, Estandarizacién de la solucién’ de metanol-agua para fitulacién residual y restar este valor del contenido de agua, en miligramos, obtenido en la ttulacién de la muestra Procedimiento. A menos que otra cosa se indique en la ‘monografia individual, transferir de 35.4 40 mL de metanol, al vaso de titulacién y neutralizar el agua que pudiera contener, accionando el interruptor de la bureta automiitica y esperando la sefial del aparato que indica el término de la reaccién, Este gasto de reactive, no debe tomarse en consideracién para los edleulos. Agregar ripidamente una porcién de la muestra exactamente pesada o medida, al vaso de titulacién, agitar y titular otra vez con el reactivo de Karl-Fischer hasta el punto final Caleular el contenido de agua en la muestra, en porcentaje, de acuerdo con la formula siguiente: Porcentaje de agua = 100 $ (F/P) Donde Volumen en mililitros de reactivo de Karl-Fischer cconsumide, F= Factor equivalente de agua del reactivo de Katl-Fischer P= Peso en miligramos de la muestra TITULACION RESIDUAL Este procedimiento es aplicable para evitar Ios problemas, {que puiedan encontrarse en la titulacién directa de sustancias ‘en donde el agua ligada se libera lentamente Preparacion del reactivo de Karl-Fischer, estanda- rizacién del reactive y preparacién de la muestra para fitulacién residual. Proceder como se indica en la Titulacion directa, |. Estandarizacién de Ia solucién de metanol-ngua para titulacién residual. A un matraz volumétrico de 1000 mL, agregar 2.0 mL de agua destilada y llevar a volumen con ‘metanol \Valorar 25 mil. de esta solucién con reactivo de Karl-Fischer, previamente estandarizado como se indica en Estanda- rizacién del reactivo (titulacién directa). Caleular el, contenido de agua en miligramos por mililitro de la solucién, ‘metanol-agua, de acuerdo con Ia formula siguiente: c =VE/25 Donde: C= Contenido en miligramos de agua por mililitro de la solucién metanol-agua. Volumen en mililitzos de reactive de Karl-Fischer usado en la ttulacién. F = Factor equivalente de agua del reactivo de Karl-Fischer. ve MGA 0041. DETERMINACION DE AGUA POR KARL-FISCHER240. Farmacopea de los Estados Unidas Mexicanos, undécima edicion. Determinar semanalmente ef contenido de agua de la solucién metanol-igua y estandarizar el reactivo de Karl. Fischer antes de su uso, IIL. Procedimiento, Transferir de 35 a 40 ml. de metanol al ‘vaso de titulacién y proceder a neutralizarlo como se indica en Procedimiento para titulacién directa, Agregar répidamente una porcién de la muestra exactamente pesada o medida, agitar y agregar un Volumen de reactivo de Karl- Fischer exactamente medido, de manera que quede una cantidad en exceso sin reaccionar. Agitar el tiempo sufi- ciente, para que la reaccién sea completa. Valorar el exceso de reactive de Karl-Fischer con solucién valorada de ‘metanolagua. Caleular el contenido de agua en la muestra, en miligramos, de acuerdo con la formula siguiente: Agua = FOX — XR) Donde: Factor equivalente de agua del reactive de Karl-Fischer. Volumen en mililitros del reactivo de Karl-Fischer agregado después de la muestra, X= Volumen en mililitros de la solucién metanol-agua, requerido para neutralizar el exceso de reactivo de Karl-Fischer R= Proporcién V" / 25 (millitros del reactivo / mililitros de J solucién metanol-agua), determinada en estandariza- cién de la solucién de metanol-agua para titulacién residual ‘TITULACION COULOMETRICA En la determinacién coulométrica de agua se usa la reaceidn de Karl-Fischer, sin embargo no se adiciona el yodo en form de solucién volumétrica, sino que se produce por oxidacién sn6dica a partir de una solucién que contiene yoduro, Por Io general, la celda de reaccién consiste en un gran ‘compartimiento anédico y un pequelio compartimiento eatddico, que estin separados por un diafragma, También pueden usarse otros tipos adecuados de celdas de reaccién, por ejemplo, celdas sin diafiagma. Cada compartimiento, tiene un electrodo de platino que conduce la corriente a través dela celda, El yodo producide en el electrodo anédico reaceiona inmediatamente con el agua presente en el compartimiento, Una vez consumida toda el agua, se produce un exceso de yodo que se detecta electrométris mente, 1o cual indica el punto final de Ia reacci6n. La ‘humedad se elimina del sistema por preelectrlisis. [No es necesario cambiar la solucién de Karl-Fischer después de cada determinacién, ya que pueden realizarse determinaciones individuales consecutivas en la misma solucién reactivo, Un requisitos de este método es que cada componente de la muestra sea compatible con los otros componentes y no de lugar a otra reaccién secundaria, Generalmente, las muestras se depositan en el vaso en forma de solucién inyectindolas a través de un septum. Los gases, MGA 0041, DETERMINACION DE AGUA POR KARL-FISCHER pueden introducirse a la celda por medio de un tubo de entrada adecuado para gas. La precision del método depende predominantemente de Ia, ‘exclusion de humedad en el sistema, por lo que no es recomen- dable introducir la muestra en forma sélida a la celda, a menos que se tomen precauciones, como trabajar en una ‘campana cerrada con una atmésfera de gas inerte seco, El control del sistema puede monitorearse por medio de Ia, tendencia de Ia linea base. Este método es particularmente adecuado para sustancias quimicamente inertes, semejantes a hidrocarburos, aleoboles y éteres, En comparacién con a titulacién volumétrica de Karl- Fischer, la coulometrfa es un micrométodo, El método utiliza, cantidades extremadamente pequetias de corriente y se usa para determinar el contenido de agua en el intervalo de 100 a 0.0001 %. 1. Aparato. Es adecuado cualquier aparato disponible co mercialmente que cuente con: un sistema hermético, los electrodos necesarios y un agitador magnético. El micropro cesador del instrumento controla el procedimiento analitico y muestra los resultados en la pantalla, No se necesita ‘calibra el instrument, ya que la corriente consumida puede medirse totalmente, IL, Reaetivo de Karl-Fischer. Proceder como se indica en la titulacién directa, También puede utilizarse el reactive preparado comercialmente o el especificado por el fabricante dl aparato, TIL, Preparacién de In muestra. Cuando la muestra es un sblido soluble, disolver una cantidad apropiada y exacta- ‘mente pesada, en metanol anhidro 0 en otro disolvente propiado. Los liquidos pueden usarse como tal o en forma de soluciones, preparadas correctamente en disolventes anhidros apropiados. Cuando la muestra es un s6lido insoluble, el agua puede extraerse usando un disolvente anhidro adecuado, del cual puede inyectarse una cantidad apropiada y exactamente pesada, dentro de la solucidn eleetrolito del Anode, De manera alternativa, puede usarse una téenica de evaporacién, ‘en la cual el agua se libere y evapore por calentamicnto de la ‘muestra en un tubo con flujo de gas inerte seco, el cual debe pasar por la celda, Procedimiento. Con una jeringa seca, inyectar répidamente dentro de la solucién electrolito la preparacién de la muestra medida con exactitud (con un contenido estimado entre 0.5 y 5 mg de agua o segin la recomendacién del fabricante del instrumento). Mezclar y efectuar la titulacién coulométrica, hasta el punto final. Leer directamente el contenido de agua, cen la preparacion de Ia muestra mostrado por el instrumento y calcular el porcentaje de agua en la muestra, Realizar la determinacin de un blanco y hacer las correcciones necesarias,MGA 0051, DETERMINACION DE ALCALOIDES Se basa en la extraccién de los alcatoides, aprovechando sus, propiedades de particion, en un sistema de disolventes y su valoracin posterior por volumetria 0 gravimetsa. RECOMENDACIONES ESPECIALES. Si el residuo del alealoide obtenido por cualquiera de los métodos de extrac cién comtiene grasa, disolver en 1S mL de éter dietlico y en SmL a 10 mL de solucién de dcido sulfrico 0.1 N o acido clorhidrico 0.1 N, evaporar el éter con agitacién continua con una varlla de vidrio y filtrar la solucién dcida a tra de papel filtro recibiéndola en un embudo de separacién, Repetir la extraccién del residuo graso dos o tres veces con cl fcido diluido, lavar perfectamente el papel filtro con el cido diluido, reunir los lavados con Ia solucién acuosa y continua en ésta la purificacién del alealoide, Cuando se sen alicuotas, medir el disolvente y la alicuota a la misma temperatura, En el caso de liquidos volatiles realizar la ‘operacién a baja temperatura y lo mas ripido posible para cevitar la pérdida por evaporacién. Para la prueba de extracts, ‘luidos, tinturas y otras preparaciones que contienen alea- Toides, es necesario evaporarlos a sequedad; para evitar pérdidas y ayudar a la evaporacién, aftadir algin material adsorbente, Para este propésito usar pulpa de papel previamente lavada con Acido, Alcali, Iavada hasta neutra- lizacion con agua y secada antes de su uso. Agitar 0 rotat la solucién acuosa con el disolvente inmiscible en un embudo de separacién durante 1 min, Evitar la agitacién prolongada © violenta para evitur la formcién de ennulsiones, especial- mente en soluciones alealinas, Las hojas de belladona algunas veces contienen saponinas que causan problemas de ‘emulsion, cuando esto sucede, desechar la porcién emulsio: nada y afiadir un exceso de cualquiera de los disolventes. Esto usualmente rompe la emulsion y permite una separa- cin completa, Una emulsion formada puede romperse por la adicién de una pequeiia cantidad de sulfato de Sodio anhidro:, fen este caso, lavar el residuo con una porcién adicional del dsolvente para remover completamente el alcaloide. PROCEDIMIENTO. Triturar la muestra hasta el tamatio de particula indicado en In monografia del producto; evitar que Ja muestra pierda agua durante la trituracion. Si es imposible cevitar la pérdida de agua, secar la muestra a una temperatura baja, antes de wituratla, anotar la pérdida de agua y hacer Ja comeccién en los céleulos finales. Una vez. triturada la muestra, proceder como se indica en MGA 0891, seleccio- ‘nando Ia malla de acuerdo al tamaiio de las particulas 0 a ta indicada en Ia monografia del producto y no desechar nguna porcién de muestra al tamizarla, a menos que se indique otra cosa. Pesar el equivalente a 1000 200 mg de alcaloide contenido en In muestra, Si la muestra es pastosa, ppesar en papel encerado o papel pergamino previamente puesto a peso constante; cortar el papel excedente y Métodos Generales de Analisis 241 transferir el papel con Ia muestra a un vaso de precipitados que contenga el disolvente o mezela de disolventes especifi- cada en la monografia del producto. Pasar el contenido del ‘vaso de precipitados a un embudo de separacién, lavar el vaso. con el disolvente empleado y adicionar los lavados al cembudo de separacién, EXTRACCION ‘Método 1, Por maceraci6n, Tratar la porcién de muestra pesada con el disolvente o mezcla de disolventes indicada en Ta monografia del producto, alcalinizar la muestra con SR de amoniaco y agitar vigorosamente. Dejar macerar durante 12 a 24h con agitacién ocasional o por un periodo corto con fagitacién continua, Al término de la_maceracién deja sedimentar la muestra y decantar el disolvente que sera utilizado en la purificacion. ‘Método 2, Por percolacién. Colocar la porcién de muestra pesada, en un vaso de precipitados, impregnar con el disol~ vente 0 mezcla de disolventes indicados en la monografia del producto, dejar reposar durante 5 min, alcalinizar la mezcla con SR de amoniaco y mezclar perfectamente. Trans- ferit la _mezela a un percolador cilindrico, previamente preparado con una porcién de algodén en el orificio de salida, Lavar el vaso con una pequetia cantidad del disol Vente, adicionar los lavados al percolador. Dejar macerar la mezela durante 1 a 12h, dependiendo del alealoide que se va a extracr; empacar la muestra firmemente con una torunda de algodén y percolar con el disolvente hasta que la muestra, 4quede libre de alcaloides; para comprobar que ya se ha cextraido, evaporar a sequedad 4 mL del filtrado sobre BV, digolver el residuo en aproximadamente $00 pL de solueién de Acido clorhidrico 0.5N, adicionar una gota de SR Reactivo de Valser (yoduro mercirica); si la solucion es turbia proseguir con la extraccién, si es clara, suspenderla Proseguir con la purificacién, Método 3. Por extraccién continua, Humedecer la muestra pesada con el disolvente 0 disolventes indicados en la monografia del producto, mezclar la muestra con una varilla de vidrio y dejar teposar durante $ min; alcalinizar adicio- nando SR de amoniaco, lavar la varilla con una porcién del disolvente, macerar de 6a 12h, Pasar la muestra a un ceartucho de extraccién y colocarlo en un extractor de Soxhlet, empacar el cartucho con algodin purificado y adicionar suficiente disolvente al receptor del aparato, het la extraccién del alcaloide por el tiempo indicado en la monografia respectiva o hasta que In extraccién sea ‘completa, Proseguir con la purificacién, PURIFICACION. Verter el extricto obtenido por cual Aquiera de los métodos anteriores aun embudo de separcién, Ivar el recpiete que lo contenla cone dislvente o mezca de isolventesindcados en la monografia dl producto, aconar aproximadamente 12 mde solucién de ido sulfirieo 1'N 9 agar vigorosameate para hace In extracci6n del alalide Sil mucstra contene gan canidad de grasa, adiconar un equefo volumen de Acido clorhldrico o sulfirice, para MGA 0051, DETERMINACION DE ALCALOIDESeC 242 Farmacopea de las Estados Unidos Mexicanos, undécima edicién. prevenir la emulsién de la mezcla. Continuar las extracciones utilizando SmL. de agua y SmL de solucién de Acido clorhidrico 1 N o acido sulfirico 1 N en cada una, hasta que 0.5 mL. del iltimo lavado de dcido no produzea turbiedad al adicionarle una gota de SR reactivo de Valser (yoduro ‘meretiico). Si los extractos dcidos no son claros,filtrrlos, © agitarlos con una o mis porciones de 10 mL. de disolvente 0 mezela de disolventes indicada en la monografia del producto hasta que la solucién sea clara. Lavar el disolvente usado con agua acidulada y adicionar estos lavados a la solucién cida. Atcalinizarla con SR de amoniaco. Continvar la extraccién de Ia solucion alealinizada con cl disolvente o la ‘mezcla de disolventes indicados en la monografia del producto, utilizando un pequefio volumen del disolvente en cada extraccién, pero que sea menor de la mitad de la solucién alcalina, El nimero de extracciones dependers del alcaloide ‘de que se trate. Para comprobar que la extraccién ya es completa evaporar | mL del disolvente de la altima extraccién y disolver el residuo con 0.5 mL. de solucién de deido ‘lochidrico 0.5 N, adicionar | gota de SR reactivo de Valser, la solucién resultante no es turbia. Lavar perfectamente con el dlisolvente el material que estuvo en contacto con el alealoide yy adicionar estos lavados a los extractos que lo contienen, VALORACION Por titulacién residual. Evaporar cuidadosamente los extractos combinados del alealoide, sobre BV 0 con ayuda de corriente de aire, hasta aproximadamente 10 mL. Adicionar ‘una cantidad medida en exceso de Ia necesaria de solucién de dcido sulfitrico 0.02 N y continuar la evaporacién hasta climinar el disolvente, enfriar la mezcla, adicionar unas gotas fe SI de rojo de metilo y finilar el excesa del acida com SV de. hiidroxido de sodio 0.02N. El punto final de ta titulacion también puede determinarse potenciométricamente Por titulacién directa, Evaporar cuidadosamente hasta, sequeclad los extractos combinados del alcaloide sobre BV 0 ‘con ayuda de cortiente de aire. Disolver el residuo en aproximadamente 2 mL de metanol o éer detilico previamente neutralizados, calentar la mezcla suavemente si es necesario, adicionar unas gotas de SI de rojo de metilo y titular con SV de ‘cid sulfirico 0,02 N hasta que desaparezca el color rosa, Si cl alealoide no esti completamente disuelto, calentar suavemente hasta completa disolucién, adicionando” 40 mL aproximada- ‘mente de agua recientemente hervida y fia, continuar hasta que la titulacion sea completa, EI punto final de ta determinacion también puede determinarse potenciomeétricamente Por gravimetria. Evaporar cuidadosamente hasta sequedad los extractos combinados del alealoide, sobre BV 0 con ayuda de comtiente de aire. Si el disolvente final es clorofor~ ‘mo evitar la pérdida del alcaloide durante la evaporacién, ‘dicionando una pequefia cantidad de etanol, después que la solucién se ha reducido a un volumen aproximado de 1a 2 mL, continuar la evaporacién a temperatura baja, rotando el recipiente, remover los residuos de cloroformo adi nando una pequeia cantidad de etanol o éter dictilico MGA 0061, DETERMINACION DE ALCOHOL. BENCILICO previamente neutratizado y continuar la evaporacién. Secar los residuos del alealoide a 105 °C hasta peso constante. CALCULOS. Efeetuar Ios cileulos como se indica en Ia ‘monografia correspondiente, MGA 0061. DETERMINACION DE ALCOHOL BENCILICO EI método se basa en Ia determinacién cuantitativa por cromatografia de gases del alcohol bencilico contenido como agente antimicrobiano en ciertos productos, utilizando fenol ‘como patron interno. Preparacién de patron interno. Pasar 380 mg de fenol a un rmatraz volumétrico de 200 mL, disolver con 10 mL de ‘metanol, llevar al aforo con agua y mezclar. Preparacion de referencia. Pasar 180mg de alcohol bencitico a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver eon 20 mL de metanol, llevar al aforo con la preparacién de patron interno y mezelar. Preparacion de la muestra. A menos que se indique otra cosa en Ia monografia individual, pasar el equivalente a 180 mg de alcohol bencilico en un matraz volumétrico de 100 mL, disolver con 20 ml. de metanol, levar al aforo con racidn de patron interno y mezclar. 1es del equipo. Helio o nitrdgeno como gas acarrea- dor; columna de vidrio de 180 em * 3 mm, empacada con SLA recubierta con GI6 al 5%; detcetor de ionizacién de flama; temperatura de columna de 140 °C, temperatura de detector de 190°C, temperatura de inyector de 190 °C y velocidad de flujo de 50 mL/min, Procedimiento. Una vez ajustado el cromatigrati de gases, inyectar por separado porciones de 5 iL de la preparacion de referencia y de la preparacién de Ia muestra y obtener los cromatogramas correspondiente, CAileulos. Calcular las areas de los picos correspondientes del alcohol bencilico y del fenol, en los cromatogramas resultantes de la preparacién de referencia, designarlos como P; y Pp vespectivamente. Determinar de igual manera las reas correspondientes en los cromatogramas de Ia prepara ‘cin de Ia muestra y designarlas como py p2, respectivamente Determinar el contenido de alcoho! bencilico en miligramos por rilifiro presente en la muestra, por medio de la formula siguiente: AB = 100 (C/V)(p:/P2)(P2/P,) Donde: AB = Contenido de aleohol beneilico en la muestra © = Concentracién en miligramos por mililitro de aleohol bencilico en la preparacién de referencia, V = Volumen en mililitros de la alicuota utilizada para la preparacién de 100 mL. de la muestra,