Diabetes Mellitus I y II

Estudiantes:

Docente

Universidad del SINU

Programa de Medicina
Inmunología
Montería, 2020
 Contenido

Pág.

Introducción......................................................................................................................................6
1. 1. Conceptos............................................................................................................................8
1.1.1. Diabetes Mellitus tipo I............................................................................................9
1.1.1.1 XXXXXX....................................................................................................................11
1.1.1.2 XXXXX.......................................................................................................................11
1.1.2. Diabetes Mellitus tipo II.........................................................................................11
1.1.2.1 XXXXXX....................................................................................................................12
1.1.2.2 XXXXX.......................................................................................................................12
.................................................................................................................................................12
1.2 Mecanismos Etiopatogénicos en el desarrollo de la enfermedad................................12
Etiopatogenia.............................................................................................................................15
1.2.1. Ambientales.................................................................................................................24
1.2.2. Genéticos.....................................................................................................................24
1.2.3. Inmunológicos.............................................................................................................24
1.3 Criterios Diagnósticos........................................................................................................26
1.3.1. xxxxx.............................................................................................................................26
1.3.2. yyyyyy...........................................................................................................................27
1.3.3. XXXXX.........................................................................................................................27
1.4. Guías de Tratamiento........................................................................................................30
1.4.1. Diabetes Mellitus Tipo I..............................................................................................30
1.4.2. Diabetes Mellitus Tipo II............................................................................................30
1. 5.1. La terapia celular y la inmunoterapia, principales esperanzas para tratar la
diabetes..................................................................................................................................56
1. 5.2. Tratamiento de la Diabetes Mellitus con Células Madres....................................56
Tejido fetal como fuente de células madre de islotes de Langerhans...........................57
Tejido adulto como fuente de células madre de islotes de Langerhans........................57
1.5.3. Inmunoterapia........................................................................................................58
 1.5.3. CCCCC........................................................................................................................60
1.5.4. SOLUCIONES.............................................................................................................60
Conclusiones..................................................................................................................................61
Referencias Bibliográficas............................................................................................................62

Etiopatogenia.....................................................................................................................66
Anexos............................................................................................................................................70
Lista de Tablas

Pág.
Lista de Figuras

Pág.
 Introducción

La diabetes mellitus (DM) es una alteración metabólica caracterizada por la presencia

de hiperglucemia crónica que se acompaña, en mayor o menor medida, de alteraciones
en el metabolismo de los hidratos de carbono, de las proteínas y de los lípidos. El
origen y la etiología de la DM pueden ser muy diversos, pero conllevan
inexorablemente la existencia de alteraciones en la secreción de insulina, de la
sensibilidad a la acción de la hormona, o de ambas en algún momento de su historia
natural. En aquellos casos en que los síntomas son floridos, persistentes y las cifras de
glucemia suficientemente elevadas, el diagnóstico es obvio en la mayoría de
ocasiones. Pero no debemos olvidar que, en muchos casos, el diagnóstico se realiza
en sujetos asintomáticos y a través de una exploración analítica de rutina. La
prevalencia de la DM, sus complicaciones específicas y la presencia de otras entidades
que suelen acompañarla hacen de la enfermedad uno de los principales problemas
sociosanitarios en la actualidad. El crecimiento exponencial de la información
disponible sobre la historia natural de la DM, de su etiología y del conocimiento de la
fisiopatología de sus complicaciones crónicas ha obligado a que, en los últimos años,
se revisaran los criterios diagnósticos de esta entidad y se reclasificaran los diferentes
procesos que en ella se incluyen. La revisión de los criterios diagnósticos y de la
clasificación de la enfermedad se llevó a cabo en 1997 y 1998 en sendos documentos
consensuados por los comités de expertos de la American Diabetes Association y de la
Organización Mundial de la Salud. El hecho de que algunos participantes de ambos
comités fueran comunes hace que las recomendaciones finales y las conclusiones de
ambos grupos sean, aunque con pequeños matices, muy similares. La clarificación de
los criterios diagnósticos y la mejor clasificación de cada una de las personas afectadas
por la DM debe permitirnos en el futuro elegir mejor entre las diferentes opciones de
tratamiento y mejorar el pronóstico de la enfermedad. (01-Ignacio Congeta, 2002) -
Diagnóstico, clasificación y patogenia de la diabetes mellitus

Introducción
La diabetes mellitus es un problema en la salud mundial, ya que la persona que lo
padece tiene serias complicaciones en su calidad de vida y en la de sus semejantes.
Actualmente lo que se busca es prevenir y controlar esta enfermedad para reducir la
morbilidad y mortalidad que ha estado generando (Zárate Herreman, 2012).

Desde su descubrimiento hasta la actualidad, la diabetes mellitus ha sido objeto de

gran estudio; algunas preguntas ya han sido contestadas, como el riesgo de padecer
diabetes si se extirpaba el páncreas: “Is this loss power to the utilize sugar in the
diabetic heart due to the absence of some substance normally present in the heart and
circulating blood and presumably formed by the pancreas, or to the presence of some
toxic substance accumulating as a result of extirpation of pancreas and preventing the
utilization of sugar by the tissues?” (Knowlton & Starling, 1912).En la actualidad, esta
enfermedad sigue siendo objeto de gran polémica y se debe seguir estudiando.

Es fundamental que tanto el gobierno como los médicos se comprometan a realizar las
suficientes investigaciones, estudios y tratamientos de la diabetes mellitus, para que la
gente que padece esta enfermedad pueda disfrutar de una vida plena en compañía de
sus seres queridos.

La diabetes mellitus (DM) abarca a un grupo de enfermedades metabólicas

caracterizadas por hiperglucemia secundaria a defectos en la secreción de insulina,
que se acompaña, en mayor o menor medida, de alteraciones en el metabolismo de los
lípidos y de las proteínas. Esta hiperglucemia crónica se asocia a largo plazo con
alteraciones en diversos órganos como ojos, riñones, sistema nervioso y sistema
circulatorio (Vitoria-Gasteiz, 2012).

En este trabajo, lo que se planea es hacer una descripción de los diferentes tipos de
diabetes, además de su etiopatogenia en la que se pueda conocer y comprender el
funcionamiento de estas enfermedades y los tratamientos que se están haciendo
actualmente para controlar la DM en el mundo. (05-Etiopatogenia y clasificación de la
diabetes mellitus - Luis Miguel Rodríguez Torres)
https://www.academia.edu/27114594/Etiopatogenia_y_clasificaci
%C3%B3n_de_la_diabetes_mellitus1. Diabetes Mellitus tipo I y II
La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica ampliamente difundida en la
actualidad, con elevados costos a la salud y la economía mundial. La microangiopatía
es una de sus complicaciones tardías más importantes y la principal causa de lesiones
incapacitantes en la diabetes avanzada. El presente trabajo tuvo como objetivo
describir la etiopatogenia de la microangiopatía diabética teniendo en cuenta los
actuales conocimientos sobre los acontecimientos moleculares implicados, así como su
expresión particular en la nefropatía y la retinopatía diabética. Se concluyó que la
causa metabólica fundamental de la microangiopatía diabética es la hiperglicemia
crónica, capaz de modificar vías metabólicas intracelulares así como la estructura y
composición proteica, además de que incrementa el estrés oxidativo. (6)

La definición
Por DM entendemos aquella alteración metabólica caracterizada por la presencia de
hiperglucemia crónica que se acompaña, en mayor o menor medida, de modificaciones
en el metabolismo de los hidratos de carbono, de las proteínas y de los lípidos. El
origen y la etiología de la DM pueden ser muy diversos, pero conllevan
inexorablemente la existencia de alteraciones en la secreción de insulina, en la
sensibilidad a la acción de la hormona o bien en ambas en algún momento de su
historia natural. (02 - Ignacio Congeta)

1. 1. Conceptos

INTRODUCCIÓN (10)

La diabetes mellitus (DM) comprende un grupo de trastornos metabólicos frecuentes

que comparten el fenotipo de la hiperglucemia. Existen varios tipos diferentes de DM
resultado de una interacción compleja entre genética y factores ambientales. De
acuerdo con la causa de la DM, los factores que contribuyen a la hiperglucemia pueden
ser deficiencia de la secreción de insulina, disminución de la utilización de glucosa o
aumento de la producción de ésta. El trastorno de la regulación metabólica que
acompaña a la DM provoca alteraciones fisiopatológicas secundarias en muchos
sistemas orgánicos, y supone una pesada carga para el individuo que padece la
enfermedad y para el sistema sanitario. En Estados Unidos, la DM es la primera causa
de nefropatía en etapa terminal (ESRD, end-stage renal disease), de amputaciones no
traumáticas de extremidades inferiores y de ceguera en adultos. También predispone a
enfermedades cardiovasculares. Dado que está aumentando su incidencia en todo el
mundo, seguirá siendo una de las primeras causas de morbilidad y mortalidad en el
futuro próximo.

CLASIFICACIÓN (10)

La DM se clasifica con base en el proceso patógeno que culmina en hiperglucemia, a

diferencia de criterios previos como edad de inicio o tipo de tratamiento (fig. 396-1). Las
dos categorías amplias de la DM se designan tipo 1 y tipo 2 (cuadro 396-1). Sin
embargo, cada vez hay un mayor reconocimiento de otras formas de diabetes, en las
cuales se comprende mejor la patogenia molecular y puede asociarse con un único
defecto genético. Estas otras formas de diabetes pueden compartir características de la
DM tipo 1 o 2. La DM tipo 1 se desarrolla como consecuencia de una respuesta
autoinmunitaria contra las células beta productoras de insulina, lo que ocasiona una
deficiencia completa o casi total de insulina. La DM tipo 2 es un grupo heterogéneo de
trastornos que se caracterizan por grados variables de resistencia a la insulina, menor
secreción de dicha hormona y una mayor producción de glucosa hepática. Diversos
defectos genéticos y metabólicos en la acción, secreción o ambas funciones de la
insulina causan el fenotipo común de hiperglucemia en la DM tipo 2 y tienen grandes
posibilidades terapéuticas en la época actual, en que se dispone de fármacos para
corregir o modificar trastornos metabólicos específicos. Las diabetes tipos 1 y 2 son
precedidas por un periodo de deterioro progresivo de homeostasis de la glucosa,
seguido del desarrollo de hiperglucemia que excede el umbral para el diagnóstico
clínico. En términos de diabetes tipo 2, esta fase se conoce como prediabetes y se
clasifica de manera más específica como una alteración de las concentraciones de
glucosa en ayuno (IFG, impaired fasting glucose) o como intolerancia a la glucosa (IGT,
impaired glucose tolerance) (fig. 396-1). En fecha reciente se definieron tres etapas
diferentes de la diabetes mellitus tipo 1 con base en el desarrollo de autoanticuerpos
contra antígenos de células beta pancreáticas o bien, ...

La diabetes mellitus pertenece a un grupo de enfermedades metabólicas y es

consecuencia de la defi - ciencia en el efecto de la insulina, causada por una alteración
en la función endocrina del páncreas o por la alteración en los tejidos efectores, que
pierden su sensibilidad a la insulina.1 Los islotes pancreáticos están constituidos por
cuatro tipos celulares: células β, α, δ y PP o F, las cuales sintetizan y liberan hormonas
como insulina, glucagón, somatostatina y el polipéptido pancreático, respectivamente.
Durante la diabetes mellitus, la glucemia se eleva a valores anormales hasta alcanzar
concentraciones nocivas para los sistemas fi siológicos, provocando daño en el tejido
nervioso (neuropatías), alteraciones en la retina (retinopatía), el riñón (nefropatía) y en
prácticamente el organismo completo, con un pronóstico letal si no se controla. (04-
https://www.medigraphic.com/pdfs/endoc/er-2013/er133a.pdf )

Clasifi cación y epidemiología de las hiperglucemias

Las hiperglucemias se clasifi can principalmente en diabetes tipo 1, tipo 2,

hiperglucemias asociadas a mutaciones y algunas hiperglucemias producto de
circunstancias traumáticas o secundarias a otras enfermedades. En el cuadro I se
enlistan algunas hiperglucemias y su clasifi cación desde el punto de vista de su
etiología. (04 - https://www.medigraphic.com/pdfs/endoc/er-2013/er133a.pdf)

Tipos de diabetes
En 1997 la Asociación Americana de Diabetes (ADA), propuso una clasificación que
está vigente. Se incluyen 4 categorías de pacientes y un 5º grupo de individuos que
tienen glicemias anormales con alto riesgo de desarrollar diabetes y mayor riesgo
cardiovascular (Lafuente, 2008):
1. Diabetes Mellitus tipo 1
2. Diabetes Mellitus tipo 2
3. Diabetes Gestacional
4. Otros tipos específicos de Diabetes
5. Intolerancia a la glucosa y glicemia de ayunas alterada (05-)

La DM es una enfermedad de disfunción metabólica que se caracteriza por un aumento

en las concentraciones de glucosa en sangre, por una insuficiencia absoluta o relativa
de insulina, y por alteraciones en los metabolismos de los carbohidratos, las proteínas y
las grasas.4 Esta entidad nosológica es además la máxima responsable de
amputaciones no traumáticas en todo el mundo, los pacientes con DM tienen 15 veces
más riego de amputación de las extremidades inferiores que los pacientes no
diabéticos. Además se encuentra ente las principales causas de ceguera y de
enfermedad renal terminal, en el hemisferio occidental. Los primeros que investigaron
la razón del incremento de las amputaciones en diabéticos sostenían que la
arterioesclerosis y en menor medida los cambios de la microcirculación eran los
principales responsables, sin embargo, en 1959 Goldenberg y col. analizaron 152
fragmentos de extremidades inferiores amputadas por diferentes enfermedades en
pacientes diabéticos y no diabéticos y no encontraron diferencias en la intensidad de la
arterioesclerosis entre individuos con DM y sin ella, en su lugar describieron
deposiciones de un material positivo para el ácido peryódico de Schiff (PAS), aunque
posteriores investigaciones pusieron en duda la selección de la muestra y el
procedimiento para esta investigación. En décadas recientes, se han desarrollado
estudios que corroboran lo expresado por Goldenberg, que demuestran que la
arteriosclerosis en pacientes no diabéticos es similar a aquellos con DM, por lo que es
la presencia de material PAS+ en pacientes diabéticos lo que provoca que las lesiones
que más se distingan y predispongan al diabético sean las amputaciones por diversas
causas.5,6 Hoy se conoce que las lesiones descritas por Goldenberg se verifican
también en la microcirculación de numerosas regiones, que se destacan incluso más
que en los miembros inferiores, el riñón y la retina, y se conocen como microangiopatía
diabética (MD). La MD forma parte de los cambios patológicos más frecuentes de la
DM, consistente en el estrechamiento de los vasos sanguíneos arteriales pequeños y
muy pequeños (estenosis de arteriolas, metarteriolas y capilares), asociados a
deposiciones de material hialino PAS positivo y patrones aberrantes de neoformación
vascular. La MD es un síndrome tardío típico de la DM tipo 2 y tipo 1, en conjunto con
la macroangiopatía y la neuropatía. Con particular frecuencia afecta la retina
(retinopatía diabética), los riñones (glomeruloesclerosis diabética) y los vasos
pequeños periféricos con trastornos de la irrigación sanguínea y necrosis, como por
ejemplo: la gangrena diabética en el pie.

Existen estudios que demuestran igual prevalencia en blancos y negros. El grado de la

MD normalmente está relacionado directamente

con la duración y el grado de trastorno del

metabolismo de glucosa y de grasa.7,8

La mayoría de las pruebas experimentales y

clínicas disponibles sugieren que esta y la

mayoría de las complicaciones de la diabetes

devienen de la primera manifestación clínica que

presenta una persona para ser diagnosticada

como diabética: la hiperglicemia.

La Diabetes Mellitus , de acuerdo a la

Asociación americana de Diabetes, es un

conjunto heterogéneo de síndromes

hiperglucemiantes que resultan de la

combinación de un defecto en la función

beta del páncreas y de la disminución de

la sensibilidad a la insulina en los tejidos

diana, como sin el músculo esquelético y

los adipocitos.

Esta enfermedad tiene un origen

poligenico, donde los factores

ambientales y hereditarios intervienen

1.1.1. Diabetes Mellitus tipo I

Diabetes Mellitus tipo 1

La diabetes mellitus tipo 1 (DM1) corresponde a la entidad anteriormente denominada
diabetes mellitus insulinodependiente o juvenil, en la que la destrucción de las células β
del páncreas conduce a una deficiencia absoluta de insulina (Vitoria-Gasteiz, 2012).
Se distinguen dos sub-grupos:
 DM1 A o autoinmune: enfermedad autoinmune en la que existe una destrucción
selectiva de las células β del páncreas mediada por linfocitos T activados en sujetos
con haplotipos HLA de predisposición. Después de un período preclínico de duración
variable, durante el cual el paciente permanece asintomático, cuando la masa de
células productoras de insulina llega a un valor crítico el paciente presenta la
sintomatología clásica: poliuria, polidipsia, polifagia, pérdida de peso y una progresiva
cetosis que puede acabar en cetoacidosis, si no se instaura tratamiento con insulina
exógena.
 DM1 B o idiopática: como contraposición a la DM1 A, la DM1 B engloba a aquellos
pacientes con mismas o iguales características, en los que no se encuentran datos de
autoinmunidad ni haplotipos HLA
de predisposición. Como entidad de reciente descripción se conoce poco de su
etiología, evolución y pronóstico (Vitoria-Gasteiz, 2012).

Las células beta secretoras de insulina de los islote pancreáticos expresan proteínas
(en blanco) que son recogidos por células dendríticas (en rosa) y activan los linfocitos
T, B y citotóxicos (verde, amarillo y azul) para destruir las células beta liberando
citosinas al hacerlo . Las células T reguladoras (en negro) pueden amortiguar el
proceso (Peakman, 2011).

1.1.1.1 XXXXXX

La diabetes es una afección crónica que aparece cuando el páncreas no es

capaz de producir suficiente insulina o cuando el organismo no consigue utilizar la
insulina que produce.
 Se caracteriza fundamentalmente por la presencia de elevadas concentraciones
de glucosa en sangre (hiperglucemia). Esto se produce debido a la alteración en la
acción de la insulina o en ausencia de esta hormona, que es producida en el páncreas
para permitir la captación de glucosa por los tejidos, que la utilizan como combustible.
La diabetes mellitus tipo 1 es el resultado de la destrucción autoinmune de las
células b de los islotes de Langerhans lo que produce deficiencia absoluta de la
secreción de insulina y dependencia de la administración exógena de esta hormona.
(Bermúdez y et al, 2002).
La diabetes tipo 1 (antiguamente denominada diabetes juvenil) afecta
típicamente a niños y adultos jóvenes es producida por un ataque autoinmune contra
las células b de los islotes pancreáticos que ocasiona una hiperglicemia manifiesta
cuando un 80-90% de las células b han sido eliminadas (Mathis et al, 2001).
Dentro de la diabetes mellitus (DM) tipo 1 se distinguen dos tipos fundamentales:
la DM tipo 1a, de origen autoinmune, y la DM tipo 1b, de carácter idiopático.
En la diabetes autoinmune, son atacadas y destruidas las células productoras de
insulina: las células beta del páncreas. Al carecer de insulina, no se puede realizar
correctamente el metabolismo de los hidratos de carbono, grasas y proteínas.

1.1.1.2 XXXXX

1.1.2. Diabetes Mellitus tipo II

Diabetes mellitus tipo 2

Caracterizada por insulino-resistencia y deficiencia (no absoluta) de insulina. Es un
grupo heterogéneo de pacientes, la mayoría obesos y/o con distribución de grasa
predominantemente abdominal, con fuerte predisposición genética no bien definida
(multigénica). Con niveles de insulina plasmática normal o elevada, sin tendencia a la
acidosis, responden a dieta e hipoglicemiantes orales, aunque muchos con el tiempo
requieren de insulina para su control, pero ello no es indispensable para preservar la
vida (insulino-requirentes) (Lafuente, 2008). (05)

1.1.2.1 XXXXXX

1.1.2.2 XXXXX

1.2 Mecanismos Etiopatogénicos en el desarrollo de la enfermedad

Etiopatogenia de la Diabetes tipo 1:

Se ha observado una mayor prevalencia de esta forma clínica en sujetos que presentan
ciertos antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad HLA (Human Leucocyte
Antigen) que se encuentran en el cromosoma 6 y que controlan la respuesta inmune.
La asociación de la Diabetes Mellitus tipo 1 con antígenos HLA DR3, DR 4, DQA Arg
50 y DBQ No Asp 57, estaría reflejando una mayor susceptibilidad a desarrollar la
enfermedad. Para que ello ocurra se requiere de otros factores ambientales como virus,
tóxicos u otros inmunogénicos. Esto explica por qué sólo el 50% de los gemelos
idénticos son concordantes en la aparición de este tipo de diabetes.
Los individuos susceptibles, frente a condiciones ambientales, expresan en las células
beta del páncreas antígeno del tipo II de histocompatibilidad anormales, que son
desconocidos por el sistema de inmunocompetencia del sujeto. Ello inicia un proceso
de autoinmunoagresión, de velocidad variable, que lleva en meses o años a una
reducción crítica de la masa de células beta y a la expresión de la enfermedad.
En la actualidad, es posible detectar el proceso en su fase pre-clínica (Prediabetes) a
través de la detección de anticuerpos antiislotes (ICA) y antiGAD, los cuales en
concentraciones elevadas y persistentes, junto a un deterioro de la respuesta de la fase
rápida de secreción de insulina permiten predecir la aparición de la enfermedad.
Si bien el fenómeno de la autoinmunoagresión es progresivo y termina con la
destrucción casi total de las células ß, la enfermedad puede expresarse antes que ello
ocurra, al asociarse a una situación de estrés que inhibe en forma transitoria la
capacidad secretora de insulina de las células residuales En la etapa clínica puede
haber una recuperación parcial de la secreción insulínica que dura algunos meses
(“luna de miel”), para luego tener una evolución irreversible con insulinopenia que se
puede demostrar por bajos niveles de péptido C (< 1 ng/ml). Los pacientes van
entonces a depender de la administración exógena de insulina para mantener la vida y
no desarrollar una cetoacidosis (Lafuente, 2008). (05)

Etiopatogenia de la Diabetes Tipo 2:

Su naturaleza genética ha sido sugerida por la altísima concordancia de esta forma
clínica en gemelos idénticos y por su trasmisión familiar. Si bien se ha reconocido
errores genéticos puntuales que explican la etiopatogenia de algunos casos, en la gran
mayoría se desconoce el defecto, siendo lo más probable que existan alteraciones
genéticas múltiples (poligénicas).

El primer evento en la secuencia que conduce a esta Diabetes es una resistencia

insulínica que lleva a un incremento de la síntesis y secreción insulínica, e
hiperinsulinismo compensatorio, capaz de mantener la homeostasia metabólica por
años. Una vez que se quiebra el equilibrio entre resistencia insulínica y secreción, se
inicia la expresión bioquímica (intolerancia a la glucosa) y posteriormente la diabetes
clínica. Los individuos con intolerancia a la glucosa y los diabéticos de corta evolución
son hiperinsulinémicos y esta enfermedad es un componente frecuente en el llamado
Síndrome de Resistencia a la Insulina o Síndrome Metabólico. Otros componentes de
este cuadro y relacionados con la insulina-resistencia y/o hiperinsulinemia son
hipertensión arterial, dislipidemias, obesidad tóraco-abdominal (visceral), gota, aumento
de factores protrombóticos, defectos de la fibrinólisis y ateroesclerosis. Por ello, estos
sujetos tienen aumentado su riesgo cardiovascular. La obesidad y el sedentarismo son
factores que acentúan la insulina-resistencia. La obesidad predominantemente visceral,
a través de una mayor secreción de ácidos grasos libres y de adipocitoquinas (factor de
necrosis tumoral alfa, interleuquinas 1 y 6) y disminución de adiponectina, induce
resistencia insulínica. Si coexiste con una resistencia genética, produce una mayor
exigencia al páncreas y explica la mayor precocidad en la aparición de DM tipo 2 que
se observa incluso en niños.

Para que se inicie la enfermedad que tiene un carácter irreversible en la mayoría de los
casos, debe asociarse a la insulina-resistencia, un defecto en las células beta. Se han
postulado varias hipótesis: agotamiento de la capacidad de secreción de insulina en
función del tiempo, coexistencia de un defecto genético que interfiere con la síntesis y
secreción de insulina, interferencia de la secreción de insulina por efecto de fármacos e
incluso por el incremento relativo de los niveles de glucosa y ácidos grasos en la
sangre (glucolipotoxicidad).

La Diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva en que a medida que transcurren los
años su control metabólico de va empeorando producto de la resistencia a la insulina y
a mayor deterioro de su secreción (Lafuente, 2008). (05)
Se analiza el estado actual de los conocimientos acerca de la etiopatogenia de la
diabetes mellitus tipo II, señalando que se trata de un problema todavía no resuelto,
aunque se acepta que los tipos I y II representan entidades etiopatogenicamente
diferentes. Entre los factores que pueden intervenir en la génesis de la génesis de la
diabetes tipo II se mencionan la herencia, la que es evidente en el sindrome Mody; las
anormalidades funcionales de las celulas beta de los islotes pancreaticos (falla del
gluco-receptor insular; sintesis de insulina estructuralmente anormal); alteraciones de
los receptores insulinicos perifericos; lo que condiciona insulino-resistencia. Estas
alteraciones estan en alguna forma relacionadas con la obesidad.En resumen, la
diabetes tipo II es una enfermedad basicamente hereditaria en cuyo
desencadenamiento intervien multiples mecanismos patogenicos relacionados con
alteraciones de las celulas beta del pancreas; de los receptores perifericos y de los
hepatocitos.

Etiopatogenia
Escrito por M. Carmen Gómez García |   | 

El desarrollo de la enfermedad se explica por una combinación de factores genéticos y

una serie de factores ambientales (estilos de vida fundamentalmente), que actuarían
como desencadenantes. Estos factores explicarían las marcadas diferencias que
existen entre las tasas de prevalencia de las distintas regiones del mundo y los distintos
grupos étnicos.

Hay aún muchos puntos por resolver en la patogenia de la diabetes, especialmente en

la tipo 2. Las hipótesis más aceptadas orientan hacia un origen multifactorial de la DM
2, mientras que en la etiopatogenia de la DM 1 parecen implicarse marcadores
genéticos e inmunológicos de base, con un probable desencadenante vírico o tóxico.
De los múltiples factores que se han investigado, los que presentan una asociación
más consistente como factores de riesgo de la DM son:

Edad y sexo

La DM 2 aumenta su incidencia con la edad, siendo su pico máximo entre los 40-60
años. La DM 1 presenta su pico de incidencia máximo alrededor de los 10-13 años.

La prevalencia de DM2 es mayor en varones de 30-69 años y en las mujeres mayores

de 70.

Factores genéticos

Parece existir una relación entre la expresión de antígenos específicos del sistema
mayor de histocompatibilidad (HLA): DR3, DR4 y sobre todo si coexisten los dos, y una
mayor susceptibilidad a padecer DM1 (el 95% de los diabéticos tipo 1 son portadores
de HLA-DR3 y/o HLA-DR4). La existencia del HLA-DR2, por el contrario, ofrece cierta
protección.

La DM2 presenta un componente hereditario superior a la DM1 (mayor concordancia

entre gemelos monocigóticos, casi 100% para DM2 y solo 50% para DM1), aunque
esta es de origen multifactorial y poligénico, no habiéndose encontrado hasta la
actualidad marcadores genéticos concluyentes. El riesgo de padecer DM2 cuando uno
de los padres es diabético es 2,3 veces mayor  y de 3,9 veces si lo son ambos
progenitores.

Obesidad y Nutrición

El factor dietético que más incrementa el riesgo de DM2 es el sobrepeso. A ello parece
contribuir la “dieta occidental” con alto consumo de hidratos de carbono simples y
escaso contenido en fibra y el sedentarismo. El riesgo relativo de presentar DM2 y/o
tolerancia alterada a la glucosa (TAG) aumenta por 2 en pacientes con obesidad
moderada, por 5 en obesidad intensa y por 10 en obesidad mórbida. Sin embargo, hay
obesos en los que no se afecta la glucemia, lo que supone la necesidad de algún otro
factor, quizá la herencia. No parece existir una relación directa entre el consumo
excesivo de azúcares y el riesgo de DM2.

En cuanto a la DM1, se han implicado como factores nutricionales probables el

consumo durante el embarazo de carnes ahumadas (con elevado contenido en
nitrosaminas) y con el descenso de la lactancia materna.

Virus

Se ha observado un aumento de incidencia de nuevos casos de DM1 en determinados

meses (otoño e invierno) al parecer relacionado con la actividad de algunos virus. Los
virus que se han implicado con mayor frecuencia en el desarrollo posterior de DM1 son
Coxsackie B4, rubéola y parotiditis. Al parecer, el Coxsackie B4 posee una proteína
casi idéntica al ácido decarboxilglutámico de la célula beta pancreática.

No se ha encontrado relación entre DM2 y virus.

Tóxicos y fármacos

Se ha observado la aparición de diabetes insulinopénica en personas que han ingerido

el raticida Vacor.

Fármacos implicados en el desarrollo de DM son: glucocorticoides, anticonceptivos

orales, tacrolimus, ciclosporina, ácido nicotínico, clonidina y pentamidina.

La Guía de Práctica Clínica de HTA del Nacional Institute for Clinical Excellence (NICE)
sugiere un mayor riesgo de desarrollar DM cuando se utiliza una combinación de
betabloqueantes y diuréticos tiazídicos.

Factores socioeconómicos

En algunos estudios se ha relacionado una  mayor prevalencia de DM1 en clases

media y alta (4 veces más frecuente) aunque probablemente se debe a un aumento del
porcentaje de diagnosticados sobre el número total de casos, dado el mejor acceso a
los servicios sanitarios. Por el contrario, sí parece cierto el aumento de incidencia y
prevalencia de DM2 en las clases con bajo nivel económico.

Diabetes gestacional

La diabetes gestacional aumenta el riesgo de desarrollar DM2 a corto o largo plazo. La

incidencia de desarrollar DM2 en mujeres con antecedentes de diabetes gestacional es
mayor durante los primeros 5 años tras el parto, con aumento mas lento a partir de los
10 años.

Clasificación de diabetes mellitus y su etiopatogenia

Si alguna característica define el nuevo intento clasificatorio de la DM es su intención

de reunir tintes etiológicos. Los antiguos y confusos términos de DM
insulinodependiente y no insulinodependiente desaparecen y se conservan los de DM
tipo 1 y tipo 2. Los otros dos tipos de DM incluidos en la clasificación hacen referencia
a: a) otros tipos específicos de diabetes asociados a defectos genéticos de la célula β,
defectos genéticos en la acción de la insulina, enfermedades asociadas a procesos que
afectan al páncreas exocrino, endocrinopatías, fármacos o sustancias químicas,
infecciones, formas infrecuentes de diabetes autoinmunes y a otros síndromes que a
veces se asocian a la enfermedad, y b) a la DG. Cabe señalar que la asignación de un
paciente a uno u otro tipo de DM puede no ser una tarea fácil. Su catalogación puede
depender, entre otros factores, de las circunstancias en que se produzca el diagnóstico,
de la precocidad del mismo, de la intensidad inicial de la hiperglucemia y de la
presencia de enfermedades o tratamientos concomitantes. Del mismo modo, debemos
tener siempre presente que la DM no es un proceso inerte sino que constituye una
entidad en continua evolución. Así, su severidad puede mantenerse, mejorar o
empeorar, y el grado de control metabólico estar íntimamente ligado a la propia historia
natural de la enfermedad o al tratamiento considerado como idóneo en cada
momento8,9.
Diabetes mellitus tipo 1

Esta forma de DM corresponde a la entidad anteriormente denominada diabetes

mellitus insulinodependiente o juvenil. En la clasificación actual la DM1 se subdivide en
dos subtipos, a saber, la DM1 A o autoinmune y DM1 B o idiopática.

Diabetes mellitus tipo 1A

Aproximadamente uno de cada 10 pacientes con diabetes presenta este tipo de DM.
En nuestro país se diagnostican alrededor de 10 nuevos casos por 100.000 habitantes
al año. Cabe señalar que, aunque el pico de nuevos casos se produce entre los 10-12
años, la mitad de los mismos se diagnostican en pacientes mayores de 15 años.

Nos encontramos frente a una enfermedad inmunoinflamatoria crónica en la que existe

una destrucción selectiva de las células βdel páncreas mediada por linfocitos T
activados19. En ella, y tras un período preclínico de duración variable, en el que el
paciente permanece asintomático, cuando la masa de células productoras de insulina
llega a un valor crítico el paciente presenta la sintomatología clásica generada por la
insulinopenia y la hiperglucemia: poliuria, polidipsia, polifagia, pérdida de peso y una
irrefenable tendencia a la cetosis si no se instaura tratamiento con insulina exógena.
Aunque en el momento del diagnóstico la presencia de obesidad es un hecho
infrecuente, la presencia de la misma no descarta en ningún modo la posibilidad de una
DM1 A. Sin embargo, frente a esta forma clásica de presentación más o menos abrupta
y tanto más frecuente cuanto menor es la edad en el momento del diagnóstico, hoy día
sabemos que también puede diagnosticarse una DM1 de características autoinmunes
en personas de más de 35-40 años, en las que la presentación clínica puede estar
mucho más solapada y no necesitar insulina en el momento del diagnóstico, pero que
indefectiblemente precisarán este tipo de tratamiento conforme evolucione y descienda
la capacidad para secretar insulina. Hoy día, este tipo de DM se conoce como DM tipo
LADA (Latent Autoimmune Diabetes of the Adult)20.

Como en la mayoría de enfermedades autoinmunes, el proceso resulta de la

interacción de factores ambientales y genéticos y, como en gran parte de ellas, en la
DM1 A poco conocemos de los factores ambientales desencadenantes (virus tipo
Coxsackie, fragmentos de proteínas de la leche de vaca, entre otros, etc,) y únicamente
conocemos algo de los factores genéticos que hacen susceptible a un determinado
individuo a padecer la enfermedad. Alrededor de un 30% de riesgo para padecer la
enfermedad se asocia a la presencia de determinados haplotipos en la región que
codifica para los genes HLA en el cromosoma 6, y en especial con los alelos HLA DR y
DQ.

Con independencia de que exista una determinada susceptibilidad genética que

predispone a desarrollar una DM1 A, en la práctica clínica diaria debemos tener en
cuenta que en el 70-80% de casos en los que se diagnostica un nuevo caso de la
enfermedad, no existen antecedentes familiares de la misma 21,22.

En el 80-85% de los pacientes con DM1 A podemos detectar algún marcador

serológico en forma de autoanticuerpos contra el islote pancreático (ICA), contra la
insulina (anticuerpos antiinsulina), contra la descarboxilasa del ácido glutámico
(anticuerpos anti-GAD) y contra la tirosinfosfatasa (anticuerpos anti-IA-2). La ausencia
de los mismos en alrededor del 10-15% de los pacientes no descarta el diagnóstico de
la enfermedad. En los enfermos con DM1 A puede detectarse la presencia de
autoinmunidad frente a otros tejidos, destacando la presencia de anticuerpos
antitiroideos en un 25% de los pacientes23,24.

Diabetes mellitus tipo 1B o idiopática

Como entidad de reciente descripción se conoce poco de su etiología, evolución y

pronóstico. Como contraposición a la DM1 A, describe a aquellos pacientes con
insulinopenia inicial, tendencia a la cetosis o cetoacidosis, en los que no se encuentran
datos de autoinmunidad ni haplotipos HLA de predisposición 8. Cabe señalar que la
insulinopenia puede ser fluctuante a lo largo de la enfermedad, pero que en algunas
poblaciones (japonesa) puede tener un carácter fulminante 25. Inicialmente, y con un
fuerte componente familiar, se ha descrito como más frecuente en la población
afroamericana, asiática o hispana estadounidense 26. Hoy día existen pocos datos sobre
su existencia y características en nuestra población.

Diabetes mellitus tipo 2

En este caso, esta forma de DM corresponde a lo que anteriormente se denominaba

diabetes mellitus no insulinodependiente o del adulto (por encima de los 40 años). El
carácter no insulinodependiente de la enfermedad únicamente hacía referencia al
tratamiento requerido a lo largo de la historia natural de la enfermedad, con la
consiguiente confusión. En nuestros días sabemos, además, que cada vez son más
frecuentes los casos de DM2 diagnosticados en jóvenes, adolescentes y niños. La DM2
supone el 80-90% de todos los casos de DM, afecta a un 6-10% de la población
española y constituye, como ya hemos comentado en la introducción, un problema
sociosanitario y económico de primera magnitud y que en los próximos años va a
adquirir características epidémicas, sobre todo en los países occidentales.

La importancia relativa de los defectos en la secreción de insulina o en la acción

periférica de la hormona en la aparición de la DM2 ha sido, sigue y seguirá siendo
motivo de debate. Teniendo en cuenta la íntima relación que guardan secreción de
insulina y sensibilidad a la acción de la hormona en el complicado control de la
homeostasis de la glucosa, es prácticamente imposible disecar por separado la
contribución de cada una de ellas a la etiopatogenia de la DM2. Además, debemos
tener en cuenta que ambos fenómenos suelen coexistir y participan en una proporción
diferente en la fisiopatología de la enfermedad, no sólo según la población estudiada,
sino también según el período evolutivo de la misma (fig. 1) 27. Por otro lado, la
expresión fenotípica de los defectos genéticos que condicionan las alteraciones en la
secreción de insulina y en su acción periférica se encuentra modulada por diversos
factores ambientales, muchos de ellos consecuencia directa de estas propias
alteraciones. Ante esta compleja situación, y con buen criterio, la nueva clasificación de
la DM de la ADA elude la discusión bizantina y propone que en la DM2 coexisten
ambos defectos, pero que prevalecerá uno u otro según los casos. En las situaciones
en las que predomina la resistencia a la insulina, la masa de células β sufre una
trasformación capaz de aumentar su oferta de insulina y compensar la excesiva y
anómala demanda. Sea cual sea el defecto inicial en la patogenia de la DM2, es obvio
que el fracaso de la célula beta pancreática es una condición sine qua non en el
desarrollo final de la enfermedad y en su presentación clínica 28-30.

Fig. 1. Etiopatogenia de la diabetes mellitus tipo 2. PHG: producción hepática de

glucosa; IOG: tolerancia disminuida a la glucosa.

La presentación clínica de la DM2 puede ser muy diversa. Podemos diagnosticar una
DM2 en una analítica de rutina o de cribado de la enfermedad. Puede presentarse con
la sintomatología típica de la hiperglucemia. Pero, desafortunadamente, en una gran
parte de los casos el diagnóstico ha pasado desapercibido durante años ante la
ausencia de sintomatología acompañante y ante su tórpida evolución, y en el momento
de reconocer por primera vez la enfermedad son ya evidentes las lesiones propias de
algunas complicaciones crónicas de la enfermedad.

En resumen, podemos afirmar que existe una serie de premisas que caracterizan la
patogenia de la DM2 en las que la mayoría de autores empiezan a ponerse de acuerdo:

- Nos hallamos frente a una entidad con una fisiopatología y traducción clínicas
heterogéneas.

- Se encuentra determinada por componentes genéticos y ambientales (dieta

occidental, sedentarismo, etcétera).
- Su herencia es claramente poligénica, lo que significa que es necesaria la presencia
de varias anomalias genéticas para que aparezca.

- En su historia natural no debemos confundir entre aquellos determinantes genéticos

diabetogénicos: esenciales, específicos de diabetes pero no suficientes por sí solos
para generar la enfermedad (genes que determinan defectos en la sensibilidad a la
insulina y genes que determinan defectos en la secreción de insulina) y aquellos
determinantes genéticos relacionados con la diabetes: no esenciales, no específicos de
diabetes pero relacionados con ella y no suficientes por sí solos para producir la
enfermedad (obesidad, distribución de la adiposidad, longevidad, etc.).

- Los defectos en la sensibilidad y en la secreción de insulina suelen coexistir, ambos

son fenómenos importantes en la fisiopatología de la enfermedad y se encuentran
determinados genéticamente de forma directa y modulados por factores adquiridos.

- Una gran proporción de los pacientes con DM2 son obesos (80%) y la obesidad,
especialmente la de localización abdominal, genera per se resistencia a la insulina y
está bajo control genético. Sin embargo, la DM2 también puede diagnosticarse en
sujetos no obesos, especialmente en ancianos. (02 Diagnóstico, clasificación y
patogenia de la diabetes mellitus- )

La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica caracterizada por un defecto en la

regulación de la glucemia por la insulina. En la actualidad, la prevalencia de diabetes es
alta en la población mexicana, ocupando el segundo lugar en las principales causas de
mortalidad. La diabetes comúnmente se clasifi ca con base en el origen que la
desencadena, por lo cual existe la diabetes tipo 1, tipo 2, MODY, entre otras. La fi
siopatología de la enfermedad involucra un deterioro progresivo de la integridad de las
células β pancreáticas encargadas de la secreción de insulina en respuesta al
incremento de la glucemia. La muerte celular como consecuencia de la hiperglucemia
es un proceso común en los diferentes tipos de diabetes, y el esclarecimiento de los
mecanismos involucrados en dicho proceso permitirá el desarrollo de nuevas
estrategias terapéuticas útiles para prevenir el daño e incluso revertir la pérdida de la
masa celular en pacientes con diabetes avanzada. En este trabajo se revisan algunos
procesos que se alteran durante la diabetes, como la secreción de insulina y la
señalización del receptor para insulina, además de los mecanismos que participan en la
pérdida de la integridad de las células β pancreáticas por fenómenos infl amatorios.
(04- Rodolfo Daniel Cervantes-Villagrana,* José Miguel Presno-Bernal*)

ETIOPATOGENIA: (07)

La mayoría de los casos de Diabetes

Mellitus corresponden a dos categorías

etiopatogenicas:

a) Diabetes Tipo I con deficiencia

absoluta de secreción de insulina

b) Diabetes Tipo II, donde existe

resistencia a la insulina y

respuesta insulinita

compensatoria excesiva.

Estos dos grupos de categorías han

establecido pautas de diagnostico y

manejo de la enfermedad a partir de la

comprensión del cuadro clínico, para lo

cual se deberá tomar en cuenta

características particulares de signo

sintomatología en ambos grupos de

enfermedad

Para ello se analiza la etiopatogenia del

cuadro, mencionando aspectos

fundamentales dentro de las bases que

pueden generar la enfermedad

1.2.1. Ambientales.

(07) Varios estudios epidemiológicos en humanos y modelos animales han determinado que algunos
virus pueden ser determinantes etiológicos no genéticos de la Diabetes Mellitus tipo 1, asociándose a
ello, enfermedades como la rubéola, enterovirus, citomegalovirus, Coxackie virus e incluso el
paramixovirus.

La dieta ha sugerido que las nitrosaminas (aditivos alimentarios) pueden ocasional lesiones en las células
pancreáticas, mismas que son prevenibles con el uso de la nicotinamida, lo cual ha despertado
sospechas sobre la relación de alimentación-riesgo de la Diabetes Mellitus Tipo 1 con las proteínas de la
leche de vaca.

Es así que se ha determinado que las deficiencias vitamínicas y de minerales podrían ser causales
etiopatogenicos no genéticos de la aparición de esta enfermedad, por producción exagerada de
radicales libres que podrían alterar la homeostasis hidrocarbonada.

No olvidemos que la dieta per se no es un causal de Diabetes Mellitus, sino mas bien el mal uso de
contenido graso en las dietas corrientes, donde la relación de grasa y carbohidrato está a favor de la
primera, encontrándose además que el alcohol puede tener algún efecto protector en la aparición de la
enfermedad, cuando su consumo es moderado. (7)
 1.2.2. Genéticos

La Diabetes Tipo I autoinmune con el

subtipo A tiene una base hereditaria

argumentada en que hay mayor

concordancia/discordancia es e 50% de

aparición de enfermedad en gemelos

monocigóticos, que se repiten en forma

secuencia en caracteres genéticos

comunes de poblaciones similarmente

idénticas en sus espacios geográficos,

culturales, fiscos, etc.

Demás que múltiples estudios en

diversos grupos étnicos, sobre todo en

raza caucásica a mostrado que los

Revista de Actualización Clínica Volumen 2 2010

Email: Rev. Act. Clin. Med @gmail.com 3º año 72

Diabéticos Tipo I son portadores de antígeno DR3 y/o DR4, que no son representativos en las
poblaciones de los no diabéticos. De igual forma los alelos DQA1*501, DQB1*0201, DQA1*0301,
DQB1*0302, se presentan en el 40% de niños portadores de DTI. Se evidenció igualmente,
polimorfismos en la región promotora del gen e la insulina en el 10% de la población de diabéticos tipo I.

La diabetes tipo II por su parte es una entidad poligenica multifactorial, donde existen interacciones gen-
factores ambientales de manera importante, existiendo una predisposición genética mal definida, la
mayor parte está relacionada con genes específicos como el de la glucoquinasa, ADN mitocondrial y
mutaciones raras e la insulina, creándose un patrón MODY, que es un conjunto de síndromes
hiperglucemiantes que aparecen antes de los 30 años.

Los genes candidatos para la inducción e la resistencia insulina son aquellos que codifican en el receptor
PPARy y la glucoproteina de membrana PC-1, estos receptores se unen a una zona especifica en la
región del promotor de los genes diana, mayormente localizados en colon tejido adiposo, sistema
inmune, alterando la recepción de la insulina. De igual manera se han descrito mutaciones funcionales
en la región codificante de un gen que altera la funcionalidad insulina.

Un hallazgo interesante es que existe interacción del gen con la ingesta de ácidos grasos de la dieta,
demostrando que cuando el cociente de ácidos grasos polinsarturados/saturados procedentes de la
dieta es bajo, la media del índice de masa corporal en los portadores de la mutación es mayor que en
individuos normales.

1.2.3. Inmunológicos

Factores inmunológicos (12)

Se analizarán a continuación los factores inmunológicos.

Autoinmunidad. Respuesta humoral

La DM1 se debe a destrucción inmunomediada de los islotes productores de insulina (insulitis

autoinmunitaria) en sujetos genéticamente predispuestos. La aparición de los autoanticuerpos precede
a la insulitis en el curso temporal de la enfermedad. Identificar en este momento la enfermedad (fase
preclínica) y evitar la destrucción del islote permitiría una prevención del desarrollo de la
insulinodeficiencia y de los síntomas clínicos; por eso hay un amplio y dinámico campo de estudio en
esta área.

La presencia de autoanticuerpos es del 85 % en la DM1 clínica y preclínica. La ausencia de anticuerpos

no sirve para diferenciar clínicamente la enfermedad (en cuanto a grado de descompensación
metabólica y complicaciones), pero su presencia sí se asocia a una destrucción más acelerada de la
célula b pancreática. Tradicionalmente se ha dividido a la DM1 en tipo DM1 autoinmunitaria (DM-1A), si
hay autoanticuerpos, y DM1 idiopática (DM-1B), si no los hay.

La duración de la fase preclínica es muy variable; es menor cuanta menor edad tengan los sujetos,
variando entre unos pocos meses y años. En el estudio DIPP, la media de duración estaba en 30-36
meses en niños < 10 años, medido desde la aparición de autoanticuerpos hasta la aparición de síntomas.

Se han realizado varios estudios de cohortes infantiles de alto riesgo de desarrollar DM1, algunas ya

con muchos años de seguimiento. Los datos que se exponen a continuación recogen información de
estos

estudios: DIPP (finlandesa), BABYDIAB (alemana), DAISY (estadounidense).

La primera descripción de la existencia de los anticuerpos contra ICA fue realizada por Bottazo et al.

hace más de 40 años. En realidad, lo conforma un grupo heterogéneo que incluyen también a los IA-2A,

GADA y ZnT8A. La correlación es más fuerte con los IA-A2 y con los ZnT8A, y menor con los GADA. En

una cohorte de niños finlandeses el ICA era el más frecuente detectado (92,3 %), seguido del IA2A (76
%),

del GADA (67 %) y del ZnT8A (62,7 %). Un 34 % de los pacientes tenían positividad para los cuatro, casi

un 20 % para los cinco (Fig. 2.1-3).

Figura 2.1-3A y B. Frecuencia de autoanticuerpos en la cohorte DIPP finlandesa y número de
autoanticuerpos presentes en

cada individuo. ICA: Ac antiinsulares; GADA: Ac antiGAD; IA-2A: Ac anti IA2; IAA: Ac antiinsulina; ZnT8A:
Ac antitransportador

del Zinc 8A. Adaptada de Knip M., Siljander H., Ilonen J., Simell O., Veijola R. Role of humoral beta-cell
autoimmunity in

type 1 diabetes. Pediatr Diabetes 2016 Jul;17 Suppl 22:17-24.

Desde el punto de vista temporal, los primeros que aparecen, incluso antes de los 6 meses, son los

IAA, seguido de los ICA, GADA e IA2A. Es importante recordar que una vez que se inicia el tratamiento
con

insulina exógena, casi todos los sujetos desarrollan anticuerpos contra la insulina, por lo que ya no
servirá

como marcador de la diabetes autoinmunitaria. Sin embargo, recientemente se ha observado que en

ocasiones

son las GADA las primeras en aparecer en algunos sujetos, y que aparezca uno u otro va a depender

de la susceptibilidad genética pero también del tipo y el momento de exposición al factor ambiental.

La seroconversión en etapas tempranas se asocia a mayor riesgo de progresión a diabetes clínica (64 %
a los 2 años y 82 % a los 3 años) en la cohorte DIPP. Entre el año 2 y 3 de vida es donde mayor
seroconversión

se produce, lo que sugiere que quizás haya que centrarse en los factores ambientales de la primera

infancia, incluyendo el período fetal.

Los autoanticuerpos se producen ante un autoantígeno que desencadena la respuesta. Se ha implicado

a la insulina y a la proinsulina, que activaría a los IAA, primeros en aparecer, los cuales se correlacionan

con la presencia de HLA DR4-DQ8. Así, se propone que cambios postranslacionales en la proinsulina/

insulina podrían inducir la respuesta humoral (linfocitos B) y la respuesta de las células T.

La isoforma 65 kDa de la glutámico-ácido-decarboxilasa (GAD) es el autoantígeno que activa a las

GADA alrededor de los 4-5 años de vida, y se correlaciona bien con el haplotipo HLA DR3-DQ2.

La proteína asociada a la insulina-2 (IA2) neuroendocrina es una tirosina-cinasa involucrada en la

exocitosis de los gránulos de insulina. Los IA2A aparecen más tarde que los IAA y las GADA. El
anticuerpos

contra el autoantígeno transportador de zinc 8 (ZnT8) es el último en detectarse y el primero en

descender, pero está presente en un 26 % de los casos en los que los otros anticuerpos son negativos.

Según progresa la enfermedad, van a apareciendo nuevos autoantígenos sobre los que actúan los

autoanticuerpos y las células T. A esto se le denomina epitope spreading. De esta manera, se ha

observado

que las respuestas de autoanticuerpos contra múltiples autoantígenos de los islotes se asocian con
enfermedad

clínica. Entre estos autoantígenos destacan: el autoantígeno 69 kDa de las células insulares (ICA69),

la proteína relacionada con la subunidad catalítica de la glucosa-6-fosfatasa (IGRP), la cromogranina A

(ChgA), el receptor de insulina, los antígenos jun-B,16 y CD38, periferina y la proteína acídica fibrilar de

la glía (GFAP).

La pregunta es si estos autoanticuerpos son sólo biomarcadores de la enfermedad o participan de

forma activa como agentes causales. Se ha observado que en ratones diabéticos no obesos (NOD) para

linfocitos B hay una resistencia a la aparición de diabetes autoinmunitaria. Asimismo, la administración

de

rituximab causa una depleción de los linfocitos B y retrasa la pérdida de secreción del péptido C en
pacientes

con DM1 de reciente comienzo. Estos hallazgos apoyarían un papel activo de los autoanticuerpos en
la progresión clínica de la enfermedad.

Una intervención teórica precoz para reducir la aparición de estos autoanticuerpos parece una forma

atractiva de prevenir la progresión a DM1 clínica. En el estudio piloto del Trial to Reduce IDDM in the

Genetically at Risk (TRIGR), una fórmula materna hidrolizada antes de los 9 meses reducía la aparición
de

autoanticuerpos un 50 % a los 10 años en sujetos de riesgo. Sin embargo, los resultados a 6 años del
ensayo

no fueron diferentes entre la rama de fórmula hidrolizada que en la de fórmula estándar, por lo que se
ha decidido continuar hasta los 10 años.

Respuesta celular

La participación de IgG contra autoantígenos de los islotes implica la participación de las células T en la

respuesta inmunitaria. Se ha descrito el caso de un varón de 14 años que tenía una

agammaglobulinemia

ligada al X y que desarrolló una DM1, en ausencia de inmunoglobulinas. Se plantea, por tanto, que los

linfocitos B están implicados en la patogenia de la DM, pero que no son imprescindibles.

Los linfocitos T-CD4 reconocen epítopos de moléculas del HLA-II, como el IA2. Las células dendríticas

(presentadoras de antígeno) pueden presentar el antígeno IA2 a las T-CD4, estimulando la respuesta
inmunitaria

celular. En la DM1 se ha descrito un incremento de las células dendríticas cercano al diagnóstico

de la diabetes. Ello sugiere una acción sinérgica entre los autoanticuerpos IA2A y las células dendríticas,

modulando la activación de los CD4+, responsables de la respuesta citotóxica contra los islotes.

Respuesta innata

Los neutrófilos son las primeras células que se activan ante un foco inflamatorio. Además de la acción

macrofágica conocida, los neutrófilos interactúan con otras células (macrófagos, células dendríticas,
natural

killer, etc.) liberando citocinas, productos de desgranulación, radicales libres de oxígeno y factores

solubles de reconocimiento (PRMs), que estimulan la fagocitosis y activan al complemento, estimulando

la respuesta inmunitaria innata para combatir al agente patógeno.

Los neutrófilos también están involucrados en la iniciación de la respuesta T específica y de la inmunidad

mediada por linfocitos B, a través de mediadores solubles o por interacción directa célula a célula.

Tema 1. Etiopatogenia de la diabetes tipo 1 y procesos autoinmunitarios asociados.

Evaluación inicial y programa de seguimiento

SEICAT /SERAM © EDITORIAL MÉDICA PANAMERICANA  EXPERTO EN EL MANEJ O DE LA DIABETES

MELLITUS | 9

Sin embargo, la activación y liberación de sustancias por neutrófilos aberrantes o una activación
excesiva

de éstos pueden dañar al huésped, exacerbando e incluso iniciando enfermedades autoinmunitarias

como el lupus, la esclerosis múltiple y otras vasculitis. Se ha descrito daño a las células b pancreáticas

mediado por neutrófilos, tanto vía citocinas y productos solubles como por interacción directa célula-
célula,

favoreciendo la activación de la respuesta inmunitaria celular (Fig. 2.1-4).

Figura 2.1-4. Respuesta inmunitaria innata en la patogenia de la diabetes tipo 1. Adaptada de Huang J.,
Xiao Y., Xu A., Zhou

Z. Neutrophils in type 1 diabetes. J Diabetes Investig 2016 Sep;7(5):652-663.

De hecho, terapias antineutrófilos, como anticuerpos contra selectinas e integrinas expresadas en los

neutrófilos (L-selectina, anti-VLA-4 o very late antigen-4) han mostrado retraso en el desarrollo de
insulitis,

mediante reducción de la adhesión leucocitaria. Los anticuerpos contra la a-4 integrina o los anti-LFA-1
(leucocyte

function antigen-1) inhiben la destrucción de los islotes mediada por los linfocitos B en ratones.

La combinación de algunos de estos anticuerpos, como los LFA-1 y la a-4 integrina, no sólo previene la

diabetes durante el tratamiento, sino que se mantiene cuando se suspende (en ratones). No hay
estudios

en humanos, pero parece una vía prometedora para la prevención de la diabetes en su fase preclínica.
(12)

1.4. El sistema inmune: su papel en la diabetes tipo 1. (25)

Las moléculas de histocompatibilidad de clase I y II unen péptidos durante su maduración y
transporte hacia la superficie de las células presentadoras de antígenos (CPAs), de forma que
proporcionan una actualización continua de la composición proteica intracelular y exógena,
respectivamente, de la célula para su escrutinio por los linfocitos T. El reconocimiento de antígeno
conlleva a la activación del linfocito T, su proliferación y diferenciación en una célula efectora cuyo
fenotipo puede ser tremendamente variable y que influye de forma decisiva en el tipo de respuesta
adaptativa resultante. En esta sección se introducirán de forma muy resumida estos aspectos y su
relación con el desarrollo y evolución de la T1DM.

1.4.1. PROCESAMIENTO DE ANTÍGENOS Y SU PRESENTACIÓN A LINFOCITOS T CD4+.

La mayoría de los péptidos antigénicos que estimulan la respuesta de linfocitos T CD4 +
derivan de proteínas exógenas, las cuales son capturadas por diversas células presentadoras de
antígenos mediante procesos de endocitosis mediada por receptor, fagocitosis y/o macropinocitosis.
La eficiencia en la captura de antígeno es un factor clave que determina el nivel de expresión de los
péptidos antigénicos derivados de éste unidos a moléculas del MHC de clase II (Lanzavecchia,
1990). Dicha eficiencia está determinada por i) la presencia de receptores específicos o semi-
específicos para el antígeno, ii) la agrupación de estos receptores en regiones endocíticas como las
recubiertas por clatrina, iii) la actividad endocítica general de la célula y iv) la forma física del
antígeno (Colin, 1997). Una vez endocitado por la CPA, parece que una segunda etapa de
clasificación y direccionamiento de estas vesículas endocíticas es necesaria para que se generen y
presenten la mayoría de los epitopos antigénicos capaces de estimular linfocitos T CD4 + (Mitchell y
cols. 1995).
Las moléculas del MHC de clase II están formadas por un dímero αβ (Figura 1) el cual interacciona
con la denominada cadena invariable (Ii), formando un complejo que permite su transporte eficiente
desde el retículo endoplasmático pero que impide que dichas moléculas puedan interaccionar con
ligados peptídicos (Cresswell, 1994), debido a que la hendidura de unión está ocupada por la región
CLIP de la cadena invariable (Cresswell, 1996). La mayoría de estos complejos son dirigidos
directamente hacia los endosomas por el motivo similar a di-leucinas de la cadena Ii, lo que permite
su interacción con antígenos endocitados (Wolf y cols. 1995). La cadena Ii es eliminada mediante la
acción conjunta de proteasas, pH ácido y de la molécula DM (Kropshofer y cols. 1995; Roche, 1995).
La molécula DM codificada en la región del MHC media la liberación de CLIP y otros péptidos de
baja afinidad y favorece la captura de péptidos, incluyendo péptidos antigénicos, que se unen
estrechamente a la molécula de clase II. Una vez ensamblados los complejos molécula MHC de clase
II-péptido, éstos son enviados a la superficie celular donde pueden persistir y acumularse durante
días, dando la oportunidad a una célula presentadora de antígeno de interaccionar con un linfocito
T CD4+ específico para dicho péptido antigénico (Figura 2).

Las proteasas responsables del procesamiento antigénico y de la cadena invariable no están bien
definidas. El conocimiento actual de este proceso está basado en i) el uso de inhibidores de
proteasas, ii) la localización de dichas proteasas en células y compartimentos subcelulares
específicos, y iii) intentos de reconstruir in vitro el procesamiento de antígenos, y de la cadena Ii,
empleando proteasas purificadas. De todas formas, se sabe que las catepsinas, un grupo de
aspartato (catepsinas D y E) y cisteína proteasas (catepsinas B, L, S y H), son proteasas que
participan activamente en este proceso (Colin, 1997). Además, diversos estudios han demostrado
que la reducción de puentes disulfuro es importante en la presentación antigénica, algo esperado
ya que muchos epitopos antigénicos contienen cisteínas que se sabe están implicadas en la
formación de dichos puentes en la proteína nativa (Collins y cols. 1991). Es importante señalar que
la presentación efectiva de un epitopo antigénico requiere un balance entre la generación y la
destrucción de dicho péptido de forma que la actividad endopeptidasa de enzimas como las
catepsinas D, E, L y S pueden ser importantes a la hora de generar epitopos de linfocitos T pero
también pueden destruirlos, así como la actividad exopeptidasa amino-terminal o carboxi-terminal
de las catepsinas H y B, respectivamente (Rodríguez y cols. 1992).
La unión de péptidos antigénicos a las moléculas del MHC de clase II implica varios enlaces de
hidrógeno entre residuos aminoacídicos presentes en la hendidura de unión a péptidos y en el
esqueleto peptídico, así como contactos entre cadenas laterales de aminoácidos del péptido y de la
hendidura de la molécula de clase II (Stern y cols. 1994). A diferencia de lo que ocurre en las
moléculas de histocompatibilidad de clase I (ver apartado 4.2.), los extremos de la hendidura de
unión a péptidos de las moléculas de clase II están abiertos por los extremos y no limitan la longitud
de los péptidos presentados por estas moléculas. De hecho la secuenciación de los péptidos unidos
asociados a las moléculas de clase II ha identificado péptidos de longitudes comprendidas entre los
10 y 34 residuos (Rudensky y cols. 1991). Además, muchos de esos péptidos asociados con las
moléculas de clase II comprenden grupos solapantes de péptidos que comparten una misma
secuencia central pero que varían en la longitud de sus extremos amino- y carboxilo-terminal.
1.4.2. PROCESAMIENTO DE ANTÍGENOS Y SU PRESENTACIÓN A LINFOCITOS T CD8+.
Las moléculas del MHC de clase I unen péptidos derivados de proteínas celulares y los
presentan en la superficie celular para su escrutinio por linfocitos T CD8 +. De esta manera, el sistema
inmune proporciona un sistema continuo de vigilancia frente a células infectadas por virus y células
tumorales comprobando si las células expresan antígenos desconocidos.
Las moléculas del MHC de clase I son moléculas heterodiméricas, formadas por una cadena 
variable y una cadena constante denominadaβ2-microglobulina (Figura 1) las cuales se ensamblan
en el retículo endoplasmático (RE) (para una revisión consultar York y cols. 1996). Antes de unirse a
un péptido, las moléculas de clase I recién sintetizadas son retenidas en el RE, mediante interacciones
con diversas chaperonas moleculares como la calnexina (Williams y cols. 1995) y otras proteínas
asociadas como la tapasina (Ortmann y cols. 1997). En ausencia de un péptido apropiado, los
heterodímeros de clase I son intrínsecamente inestables y se disocian rápidamente a temperatura
fisiológica. La unión de un péptido de una longitud comprendida entre los 8 y 10 residuos estabiliza
el heterodímero y permite su transporte hacia la membrana plasmática (York y cols. 1996).

La mayoría de los epitopos antigénicos unidos a moléculas de clase I son generados a partir de
proteínas normalmente presentes en el citoplasma celular. La prueba definitiva de que el
citoplasma es el lugar donde se generan la mayoría de estos péptidos vino del análisis de células
mutantes carentes del transportador TAP (“transporter of antigen presentation”) (Townsend y cols.
1989). Esta proteína integral de la membrana del RE es un miembro de la familia ABC de
transportadores dependientes de ATP y cuya función es la de transportar péptidos, de forma más
eficiente aquellos con longitudes comprendidas entre los 7 y 15 aminoácidos, desde el citoplasma al
RE (Momburg y cols. 1998). En células deficientes en TAP, la mayoría de las moléculas de clase I no
pueden unir péptidos y son retenidas en el RE (Momburg y cols. 1998)
La mayoría de los epitopos peptídicos presentados a linfocitos T CD8+ son generados en la célula por
las mismas rutas proteolíticas responsables del reciclado continuo de proteínas citosólicas y
nucleares (Kenneth y cols. 1999). Prácticamente todas las proteínas celulares están sometidas a un
ciclo de degradación y síntesis continuo (Goldberg y cols. 1976). La tasa de degradación de cada
proteína es muy variable y va desde unos pocos minutos hasta semanas (Kenneth y cols. 1999).
Además, las células eliminan muy eficientemente proteínas plegadas incorrectamente, dañadas o
mutantes con conformaciones anormales, lo que previene su acumulación (Rechsteiner y cols.
1987; Hershko y cols. 1992). Hace tiempo se había demostrado que la degradación no lisosomal de
proteínas requería ATP (Gronostajski y cols. 1985), lo que llevó a la identificación del proteosoma
26S, un complejo multiproteico, como el mecanismo principal de proteolisis citoplasmática y, en
definitiva, de generación de epitopos antigénicos presentados por moléculas de clase I (Hershko y
cols. 1992) (Figura 2).
La estructura tridimensional de varios complejos molécula de clase I-péptido muestran que los
péptidos se unen a la molécula de clase I principalmente a través de sus extremos amino- y
carboxilo-terminales y las cadenas laterales de algunos residuos internos (Madden, 1995). Los
bolsillos complementarios formados por aminoácidos que rodean la hendidura de unión a péptidos
varían debido al extenso polimorfismo de estas moléculas de histocompatibilidad, y como resultado
cada molécula de histocompatibilidad prefiere conjuntos de péptidos con secuencias consenso
diferentes caracterizadas por la conservación de algunos tipos de aminoácidos en posiciones
concretas del péptido (Shastri y cols. 1998). Hoy en día estas secuencias consenso han sido
establecidas para un gran número de moléculas de histocompatibilidad (Engelhard, 1994;
Rammensee y cols. 1995), permitiendo el desarrollo de algoritmos pensados para predecir epitopos
antigénicos capaces de estimular linfocitos (Shastri, 1996; van den Eynde y cols. 1997). En general,
los péptidos unidos a las moléculas de histocompatibilidad de clase I poseen una longitud
comprendida entre los 8-10 aminoácidos, contienen uno o varios residuos internos conservados y
comparten un residuo alifático, aromático o cargado positivamente en su extremo carboxilo-
terminal (Shastri y cols. 1998).

Figura 2. Procesamiento de antígenos y presentación por moléculas de histocompatibilidad de clase I y

de clase II. En el caso de proteínas citosólicas (propias o derivadas de patógenos) las proteínas son
degradadas por el proteosoma, generándose péptidos que entran al retículo endoplasmático (RE) a
través del transportador asociado al procesamiento de antígeno (TAP). Por su parte la cadena α del
MHC-I y la β2-microglobulina se asocian en el RE, no adoptando el plegamiento correcto hasta la unión
de un péptido que haya entrado a través del TAP. Tras la unión MHC-péptido la molécula es enviada vía
aparato de Golgi (ApG) a la membrana celular. En el caso de antígenos extracelulares el antígeno es
fagocitado y degradado por proteasas endosomales. Por su parte las cadenas α y β de la molécula MHC-
II son ensambladas en el RE junto con la cadena invariante (Ii), que impide la unión de péptidos
presentes en el RE a moléculas del MHC-II. Tras su paso por el ApG la cadena invariante es degradada de
tal modo que sólo una pequeña porción (CLIP) permanece bloqueando el sitio de unión. Tras la fusión
con vesículas endocíticas, la molécula HLA-DM libera el fragmento CLIP y los péptidos contenidos en las
vesículas se unen a la molécula MHC-II, presentándose finalmente el complejo MHC-II/péptido en la
superficie celular (adaptado de Janeway y cols. 2003).

1.4.4. RESPUESTA INMUNE EN LA DIABETES TIPO 1.

Antes de que los síntomas clínicos de la enfermedad se hagan evidentes tienen lugar en el paciente
diabético varias reacciones inmunitarias que pasan inadvertidas. Entre éstas se encuentran la síntesis
de autoanticuerpos, la activación de linfocitos T autorreactivos y la infiltración del páncreas o
insulitis con el objetivo de destruir las células β productoras de insulina (Bottazzo y cols. 1985). Esta
destrucción dirigida y persistente puede permanecer indetectable durante años y sólo hacerse
evidente después de que la mayoría de las células  han sido eliminadas (Figura 3), de forma que se
ha dado gran prioridad a la búsqueda de biomarcadores que permitan identificar la respuesta
autoinmune de forma temprana.

Se repasan a continuación algunos de los eventos inmunes más importantes que tienen lugar
durante el desarrollo de la diabetes y de los modelos propuestos para explicar la destrucción de las
células β de los islotes, así como la interdependencia entre los factores genéticos y ambientales en el
desarrollo de la T1DM. (25)

Autoinmunidad

Numerosos argumentos apoyan que la Diabetes Tipo 1I es una enfermedad

autoinmune, apoyan este criterio los siguientes puntos: La insulitis localizada, la
pérdida de tolerancia de antígenos de la célula beta, la detección de
autoanticuerpos en el suero de los pacientes ( anti GAD – decarboxilasa del ácido
glutámico), IGA, asociación con otras enfermedades autoinmunes como la
enfermedad de Graves Basedow o la enfermedad de Hashimoto. (7)

Fisiopatología y aspectos moleculares de la diabetes tipo 1 La diabetes tipo 1, también

conocida como diabetes insulinodependiente, inicia comúnmente desde la infancia y se
considera una enfermedad infl amatoria crónica causada por la destrucción específi ca
de las células β en los islotes de Langerhans del páncreas. Como se mencionó
anteriormente, estas células tienen como función primordial la secreción de insulina en
respuesta al incremento en la glucemia.22 Existen distintas causas por las cuales
puede ocurrir la destrucción de los islotes: virus, agentes químicos, autoinmunidad
cruzada o, incluso, una predisposición génica.23 Durante la etapa previa al inicio de la
diabetes tipo 1, en el 80% de los individuos se detectan anticuerpos contra antígenos
citoplasmáticos o membranales de las células β pancreáticas como la descarboxilasa
del ácido glutámico 65 y 67 (GAD65 y 67), la proteína de choque térmico 65 (Hsp-65), y
contra insulina.15 Sin embargo, la mayor susceptibilidad para desarrollar diabetes tipo
1 se encuentra en los genes del antígeno leucocitario humano (HLA clase II) del
cromosoma 6, que contribuyen con el 50% del riesgo, y son asociados algunos
polimorfi smos genéticos en los sitios de unión del péptido.22,24 Mediante la identifi
cación de estos anticuerpos en personas sanas, se establece el riesgo de desarrollar la
enfermedad; por ejemplo, la presencia de anticuerpos contra insulina confi ere un
riesgo pequeño, mientras que la combinación de anticuerpos contra células de los
islotes y contra GAD o contra insulina representa un riesgo alto para desarrollar
diabetes tipo 1.15 Fisiopatología de la diabetes tipo 2 La obesidad mórbida se asocia
con el desarrollo de diferentes enfermedades, entre las que destacan la diabetes y la
hipertensión. La obesidad es una consecuencia de la ingesta continua y desregulada
de alimento rico en contenido energético que no es aprovechado como consecuencia
de una baja actividad metabólica y/o sedentarismo, por lo tanto, se almacena y
acumula en tejido graso. Durante esta situación, el páncreas tiene una hiperactividad
por la concentración alta y constante de glucosa en sangre, con una secreción de
insulina elevada para conservar la glucemia en niveles normales.25 Las causas que
desencadenan la diabetes tipo 2 se desconocen en el 70-85% de los pacientes; al
parecer, influyen diversos factores como la herencia poligénica (en la que participa un
número indeterminado de genes), junto con factores de riesgo que incluyen la
obesidad, dislipidemia, hipertensión arterial, historia familiar de diabetes, dieta rica en
carbohidratos, factores hormonales y una vida sedentaria. Los pacientes presentan
niveles elevados de glucosa y resistencia a la acción de la insulina en los tejidos
periféricos.24 Del 80 al 90% de las personas tienen células β sanas con capacidad de
adaptarse a altas demandas de insulina (obesidad, embarazo y cortisol) mediante el
incremento en su función secretora23 y en la masa celular.26 Sin embargo, en el 10 al
20% de las personas se presenta una deficiencia de las células β en adaptarse, lo cual
produce un agotamiento celular, con reducción en la liberación y almacenamiento de
insulina.23 La diabetes tipo 2 se asocia con una falta de adaptación al incremento en la
demanda de insulina, además de pérdida de la masa celular por la glucotoxicidad. Sin
embargo, el receptor a insulina presenta alteraciones en su función. Cuando la insulina
se une a su receptor en células del músculo, inicia las vías de señalización complejas
que permiten la translocación del transportador GLUT4 localizado en vesículas hacia la
membrana plasmática para llevar a cabo su función de transportar la glucosa de la
sangre al interior de la célula.27 La señalización del receptor termina cuando es
fosforilado en los residuos de serina/treonina en la región intracelular para su
desensibilización, y fi nalmente esto permite la internalización del receptor.28,29 (04 -
https://www.medigraphic.com/pdfs/endoc/er-2013/er133a.pdf)

1.2.4. Factores dietéticos (12)

Estudios observacionales han encontrado asociaciones entre la exposición a diferentes factores dietéticos
y el desarrollo de la diabetes preclínica y clínica.

Los AGES podrían actuar induciendo estrés oxidativo en las células b.

Pueden dividirse los factores dietéticos según el momento de la exposición. Como se verá, no existe
una homogeneidad en los resultados de los estudios en la mayoría de los nutrientes estudiados.
Exposición fetal. El consumo materno de vegetales de raíz, patatas, frutos rojos y café se ha asociado
de forma inversa con la autoinmunidad de la célula b.
Mención especial merecen los productos lácteos: la margarina baja en grasa se asocia con menor
riesgo de autoinmunidad, y la leche fresca y el queso, con menos riesgo de la enfermedad clínica (fase 3).
Sin embargo, la leche agria (sour milk) es un factor de riesgo para la enfermedad. Esta leche se calienta a
mayor temperatura que las demás y podría explicar una mayor inmunogenicidad.
No parece que el consumo de omega 3 en el último trimestre de la gestación se asocie con autoinmunidad
de los islotes o diabetes tipo 1 clínica. Los estudios con vitamina D dan resultados contradictorios
según sea el trimestre de la gestación estudiado (no protege en primer trimestre y sí parece en tercer trimestre).
Pero ¿es la vitamina D en sí o su acción? Recientemente, determinadas variantes del receptor de vitamina
D en la madre se han asociado a riesgo de DM1 en el niño independientemente del genotipo de éste.
El consumo de minerales o vitaminas antioxidantes no se asocia a riesgo de diabetes.
Alimentación en la primera infancia. La lactancia materna ha sido ampliamente estudiada, y estudios
epidemiológicos parecían arrojar un resultado favorable de ésta sobre protección de diabetes tipo 1. La
composición de la leche materna depende de la ingesta de la madre. Así, la elevada ingesta de carnes
procesadas y de aceites vegetales durante la lactancia se asocia a mayor riesgo de autoinmunidad de los
islotes (aceites y carnes) y de diabetes (carnes rojas), posiblemente vía producción de AGES y la acción
tóxica de los compuestos nitrogenados (nitritos, N-nitroso) como proinflamatorios.
La introducción de la leche de vaca temprana (y finalización de la lactancia materna) también se
ha asociado a mayor riesgo de diabetes en metaanálisis; sin embargo, los estudios prospectivos no han
podido confirmarlo. El estudio TRIGR comparó una fórmula de leche de vaca entera frente a una fórmula
hidrolizada en niños con alto riesgo de DM1. En el estudio piloto se encontró un retraso en la aparición
de autoanticuerpos antiislotes en los de fórmula hidrolizada en los primeros 6-8 meses que no se confirmó
en el análisis preliminar del ensayo clínico a los 6 años de seguimiento. El estudio sigue en marcha hasta
cumplir 10 años.

La introducción del gluten tanto precoz como tardíamente se asocia con mayor riesgo de autoinmunidad.
El consumo precoz de patata y vegetales de raíz también, según un estudio finlandés (en la época
fetal la asociación era inversa).
Alimentación en la segunda infancia. Tanto el elevado consumo de leche de vaca (> 0,5 L/día) como
el de azúcares refinados y bebidas azucaradas se han asociado con progresión a diabetes tipo 1. Se ha observado un
posible efecto protector del w3-linoleico. Hasta la fecha, la suplementación con vitamina A,
vitamina E, selenio o zinc no parece asociarse a menor riesgo de autoinmunidad o/y progresión a diabetes.
La suplementación con vitamina D, en un estudio finlandés, se asoció de forma inversa a desarrollo
de diabetes, pero no se ha confirmado de forma consistente en otros estudios, ni tampoco el estatus de
vitamina D.
Además de la acción de los alimentos per se o de sus nutrientes, los hábitos dietéticos y la forma
de producción de los alimentos se ha modificado en el último siglo. Así, el procesado ha aumentado y la
suplementación con nutrientes y vitaminas es habitual. Es probable que ello también haya modificado la
composición microbiana y de prebióticos de los alimentos, y que estos alimentos no sean los mismos o
que su acción sobre el organismo no sea la misma que años atrás.

Virus
El aumento de la incidencia de la diabetes tipo 1 en general, y en algunos países en particular, se asocia
al aumento de otras enfermedades autoinmunitarias como la celiaquía, la tiroiditis autoinmunitaria o las
alergias. En Finlandia hay 5 veces más diabetes que hace 60 años incluso en niños de bajo riesgo genético.
Por ello, se baraja la influencia de factores ambientales, en concreto virus.
Se conoce que hay determinados virus que producen una infección crónica o latente en el huésped
modulando la respuesta inmunitaria de éste. Por otro lado, algunos genes relacionados con la DM1 regulan
la respuesta inmunitaria a virus (MDA-5, PTPN22, TYK2).
La primera evidencia de virus con trofismo sobre el páncreas es el virus de las paperas. La vacunación
universal contra este virus, sin embargo, hubiera producido un descenso en la incidencia de diabetes
tipo 1, algo que no ha ocurrido.
Los enterovirus, sin embargo, sí se han asociado de forma más directa al desarrollo preclínico y clínico
de la DM1. Hay varios hechos que apoyan esta teoría: por un lado, el carácter estacional de la diabetes,
similar al de la infección por enterovirus, que son capaces de producir una infección persistente y latente;
por otro lado, la presencia de enterovirus en biopsias de islotes b en humanos vivos recién diagnosticados, y
en tercer lugar, la asociación epidemiológica de infección por enterovirus e incremento del riesgo de DM1.
El mecanismo de acción por el cual los enterovirus podrían estar implicados en la etiopatogenia de la
diabetes tipo 1 no es único. La infección por enterovirus afecta de forma primaria a los islotes desencadenando
una respuesta inflamatoria potente (insulitis). Si el organismo no puede erradicar los enterovirus, se
produce una replicación lenta del ácido ribonucleico (ARN) viral y de proteínas, estimulando mayor inflamación
y desarrollo de autoinmunidad. Además, podrían darse reacciones cruzadas entre proteínas virales
y del huésped (mimetismo molecular) estimulando la autoinmunidad. Por último, no puede descartarse
que el enterovirus no inicie, pero sí facilite la destrucción de un islote ya alterado.
Estas hipótesis se han planteado en el estudio DIPP, en el cual se estudia a niños de riesgo, desde el
período fetal, recogiendo muestras periódicas de sangre y heces para anticuerpos antienterovirus y ARN
viral, y pareándolo con controles sanos de similares características. En este estudio se ha observado que la
aparición de anticuerpos/ARN viral de enterovirus es precoz y precede a la detección de autoinmunidad pancreática
(1-2 años de vida). Incluso hay datos que apuntan a que la infección por enterovirus en la
mujer embarazada parece asociarse a mayor riesgo de DM1 en el hijo.
Dentro de los enterovirus, que conforman una amplia familia, no todos tienen trofismo por el páncreas.
Son la familia de los Coxsackie B, y sobre todo, el B1 (más que B2-B6), los que parece que afectan
más a los islotes b y al páncreas.
La relación que se ha observado entre diabetes tipo 1 e infección por Coxsackie B es inversa, al contrario
de lo que podría pensarse. Los autores la explican como la hipótesis de la polio: la reducción de la
incidencia de la infección por polio en el siglo XIX hizo que los casos que aparecían de ésta se produjesen
en niños más mayores, no protegidos por los anticuerpos maternos. En el caso de los enterovirus, en Finlandia,
uno de los países con menor incidencia de infecciones por enterovirus se observa una alta incidencia
de DM1, ¿asociada a infección por enterovirus tardía? La posibilidad futura de utilizar vacunas anti-Coxsackie B
como prevención primaria de DM1 o antivirales
para erradicar la replicación del virus latente y evitar o retrasar daño de la célula b (prevención
secundaria o terciaria) es una opción que resulta muy atractiva. (12)

1.2.5. Actividad física

Los estudios en general han demostrado que la Diabetes Mellitus se asocia en forma
importante al sedentarismo tanto en hombres como en muges, ya que el ejercicio físico parece
tener un defecto importante en la reducción de la resistencia a la insulina, aumentando los
transportadores de glucosa y mejorando el flujo capilar.
De igual manera el ejercicio físico ha demostrado grandes ventajas en la reducción de los
requerimientos de antidiabéticos orales y e insulina en pacientes que cursan con la
enfermedad, disminuyendo de igual forma el riesgo de cardiopatía isquémica, claudicación
intermitente y neuropatía periférica, resultantes de las complicaciones crónicas de esta
enfermedad

1.3 Criterios Diagnósticos

Diagnóstico(20)
Cuando las pruebas de detección son positivas deben realizarse las pruebas diagnósticas
correspondientes. Las mismas pueden ser una GPA confirmatoria (glucemias ≥ 126 mg/dl o 7,0
mmol/l) o una POTG
Internacionalmente se aceptan como criterios diagnósticos los adoptados por la Organización
Mundial de la Salud (OMS) y la ADA.
Se recomienda la GPA, la POTG y la hemoglobina A1c (HbA1c)como pruebas diagnósticas de
diabetes en niños y adultos fuera del embarazo. Por ahora no se recomienda el uso de
fructosamina, péptico C e insulinemia como pruebas diagnósticas, dado que los valores de dichas
determinaciones generalmente son normales en la diabetes de reciente diagnóstico. Los criterios
diagnósticos de diabetes en adultos fuera del embarazo se observan en la Tabla 10.

Tabla 10
Criterios diagnósticos de diabetes
• Signos y síntomas de diabetes con glucemia casual ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l). Se define como glucemia
casual a la obtenida en cualquier momento del día. Los síntomas de diabetes incluyen poliuria, polidipsia
y pérdida de peso inexplicable
o
• Glucemia plasmática en ayunas ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l). Se define en ayunas a la falta de ingesta
calórica durante las 8 horas previas
o
• Glucemia 2 horas post carga durante la prueba oral de tolerancia a la glucosa (POTG) ≥200 mg/dl (≥11,1
mmol/l). La POTG debe realizarse según los criterios de la OMS
o
• HbA1c ≥6,5%. La determinación debería realizarse en un laboratorio que utilice métodos certificados y
estandarizados
En ausencia de hiperglucemia inequívoca, estas últimas tres pruebas deberían repetirse para confirmar el diagnóstico
Modificado de Standards of Medical Care in Diabetes- 2012. Diabetes Care 2012;35:S11-S63

Glucemia plasmática en ayunas (GPA)

Es el método recomendado para realizar diagnóstico y para estudios poblacionales. Es preciso, de
bajo costo, reproducible y de fácil aplicación. Si bien en los estados postprandiales la glucemia
total es aproximadamente un 11% mayor, ambas determinaciones son prácticamente iguales.
Prueba oral de tolerancia a la glucosa (POTG)
La misma se realiza acorde a los criterios de la OMS. Está indicada en aquellas personas que
poseen glucemias anormales pero cuyos valores no son diagnósticos de diabetes.

La prueba oral de tolerancia a la glucosa (POTG) debe realizarse bajo las siguientes
condiciones:
• Carga con 75 gramos de glucosa disuelta en 375 ml de agua, con ayuno previo de 8 a
14 horas
• Preparación previa con ingesta de al menos 150 gramos de hidratos de carbono (3 días
previos; en individuos delgados o en personas con dietas restrictivas, 7 días previos)
• Evitar cambios en la actividad física habitual durante los tres días precedentes
• En reposo, sin fumar ni ingerir estimulantes
• Post stress agudo se debe esperar al menos 6 semanas

Para realizar el diagnóstico de diabetes es suficiente la glucemia de los 120 minutos posteriores a
la carga, pero pueden ser necesarias determinaciones en otros tiempos de la prueba. En la Tabla
11 se observan los valores diagnósticos de glucemia normal y de las alteraciones del metabolismo
de los hidratos de carbono a las 2 horas postcarga.

Tabla 11
Diagnóstico de las alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono
a las 2 horas post carga en la Prueba Oral de Tolerancia a la Glucosa
Normal < 140 mg/dl (7,8 mmol/l)
Intolerancia a la glucosa ≥140 mg/dl y < 199 mg/dl (7,8 y 11,1 mmol/l)
Diabetes ≥200 mg/dl (11,1 mmol/l)
Modificado de Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia. Report of a WHO/IDF
Consultation 2006.
La ADA no recomienda su uso en la práctica habitual, a diferencia de la OMS que la propone para
el diagnóstico de la diabetes asintomática. La POTG es poco reproducible, costosa e incómoda;
sin embargo se debe tener en cuenta algunas consideraciones:
• Con la GPA el 30% de la población con diabetes queda sin diagnosticar, cifra que aumenta
con la edad y en las mujeres
• El diagnóstico con la glucemia 2 horas post POTG se relaciona con mayor morbimortalidad
cardiovascular y complicaciones microvasculares de la diabetes
• La ITG sólo puede ser diagnosticada mediante POTG
Por lo antedicho, se recomienda el uso de POTG en los siguientes casos:
• Sospecha de diabetes por la presencia de complicaciones microvasculares,
macrovasculares, síntomas, resultados contradictorios o dudosos y glucemias en ayunas
normales.
• En pacientes con GAA (110-125 mg/dl) repetidas o TAG para confirmar el diagnóstico de
diabetes, especialmente poblaciones de mayor edad y mujeres.
• Para realizar reestadificación post parto de mujeres que han padecido diabetes
gestacional.
Hemoglobina A1c (HbA1c)
La HbA1c refleja el promedio de las glucemias de los últimos 2 a 3 meses y puede realizarse sin
ayuno previo. Se recomienda para el control de la diabetes. Se ha planteado utilizarla para el
diagnóstico de diabetes en pacientes con GAA. El nivel ≥ 6,5% fue recomendado como punto de
corte más apropiado para diagnóstico de diabetes, ya que identifica a los individuos en riesgo
para retinopatía, aún cuando un nivel inferior no divide en forma absoluta entre individuos con
glucemias normales o diabetes.
Existen por lo tanto cuatro maneras de diagnosticar diabetes y cada una de ellas debe ser
confirmada en días subsiguientes excepto que los síntomas y signos sean inequívocos de la
presencia de hiperglucemia. Si bien la POTG es más sensible y modestamente más específica que
la GPA para el diagnóstico de diabetes, dado que la misma es poco reproducible, se prefiere la
GPA debido a que es fácil de realizar, más aceptada por los pacientes y de menor costo. SIN embargo,
destacamos que la mayor parte de los individuos que son diagnosticados como
portadores de diabetes a través de una POTG y no por GPA tendrán hemoglobinas glicosiladas
menores de 7,0%. En ausencia de hiperglucemia y de signos y síntomas inequívocos de diabetes,
estas pruebas deben ser confirmadas.
Pros y Contras de diagnosticar diabetes utilizando la HbA1c
En el año 2008, un Comité Internacional de Expertos convocado por la ADA, la EASD y la IDF,
evaluó los medios para el diagnóstico de diabetes (en hombres y mujeres no gestantes), con una
particular atención en la HbA1c como posible herramienta alternativa o eventualmente superior a
las habituales. En las Tablas 12 y 13 se resumen los puntos a favor y en contra de diagnosticar
diabetes con HbA1c. En 2011 una conferencia de la OMS revisó la evidencia de la relación entre la
HbA1c y la incidencia y prevalencia de complicaciones microvasculares. Teniendo en cuenta esta
relación y el avance reciente de la tecnología, los miembros acordaron en la utilización de la
HbA1c para diagnosticar diabetes, siempre que se provean las condiciones apropiadas (ensayos
estandarizados, bajo coeficiente de variabilidad). Concluyen que no existe suficiente evidencia
para realizar una recomendación formal de la interpretación de los niveles de HbA 1c< 6,5%. (20)

Manifestaciones clínicas de la Diabetes. (21)

 Hiperglicemia
 Debilidad y/o Cansancio
 Polidipsia
 Poliuria
 Polifagia
 Pérdida de peso
 Enuresis nocturna (En niños)
 Visión borrosa
 Cataratas
 Entumecimiento u hormigueo en los pies.

Es importante hacer mención que la Diabetes tipo 1 es de inicio brusco y su aparece

generalmente en la pubertad o a los 30-40 años. También está asociada a la Diabetes
presente en niños.
Hiperglicemia.

Como se ha mencionado antes la Insulina resulta necesaria para el ingreso de la Glucosa

a la célula. La insulina funciona como la llave de una cerradura. Al unirse a su receptor la
Insulina desencadena una señalización celular cuyo objetivo final es la exocitosis de los
GLUT4. Los GLUT4  son las proteínas encargadas de permitir el paso de la Glucosa
hacia el interior de la célula. Las Celulas requieren de Glucosa para obtener energía
mediante el metabolismo de la misma y posterior fosforilacion oxidativa.

Articulo relacionado:  Virus del Zika y la Microcefalia.

Debido a la destrucción progresiva de las Celulas beta como parte de la respuesta

autoinmune el Páncreas produce poca o nada de Insulina. Es importante resaltar que las
personas con Diabetes Tipo 1 nacen con Celulas betas normales en cantidad y función.
Es en el transcurso de la respuesta autoinmune que las mismas son destruidas y la
secreción de insulina se ve afectada. La Diabetes se manifiesta cuando se destruyen más
del 90% de las Celulas Beta.

Debido a que la Glucosa no puede ingresar a la célula por falta de Insulina la

misma se acumula en la sangre. Al exceso de Glucosa en sangre se le conoce como
Hiperglicemia. De forma general los valores normales de Glucosa se encuentran
entre 70 y 100 mg/dl. La Hiperglicemia es todo valor por encima de estos 100 mg/dl.
No obstante es importante recordar que la Hiperglicemia puede estar presente en otras
situaciones que no incluyen la Diabetes Mellitus.
Las 4 “P” de la Diabetes.

Poliuria.

Estos son síntomas propios de la Hiperglicemia. El Exceso de Glucosa debe filtrarse y el

encargado de dicha tarea es el Riñón. La nefrona es la unidad estructural y funcional de
los Riñones. Las nefronas poseen receptores del tipo GLUT2 para captar la Glucosa de la
sangre y posteriormente reabsórbela para que sea reutilizada en el organismo. La
reabsorción de Glucosa se da a nivel del Túbulo Proximal.

Cuando la Glucosa supera los 180-220 mg entonces comienza a aparecer en orina.

La presencia de Glucosa en orina se conoce como Glucosuria.  La capacidad máxima de
los Riñones para reabsorber la Glucosa es de 320 mg. Todo valor por encima de este se
eliminara como sobrante por medio de la orina.
La Glucosa entonces actúa como un diurético a nivel del Túbulo Proximal lo que se
traduce en una Poliuria. En los niños es posible la presencia de Enuresis nocturna
debido al mismo efecto diurético de la Glucosa. Debido a la dilución generada por el
efecto de diuresis la orina del Diabético es incolora pero con una densidad aumentada
de 1,020 a 1,040 por la Glucosuria.
Polidipsia.

La Polidipsia o aumento de la sed es una consecuencia directa de la Poliuria y

proporcional a la perdida de agua. Usualmente en los casos agudos ambos signos son
simultáneos. La deshidratación produce sequedad de las mucosas y de la piel. La
respuesta del cuerpo ante dicha deshidratación es estimular al centro de la sed lo que
provoca la continua búsqueda de líquidos. La sequedad de las mucosas laríngea y
respiratoria en ocasiones provoca una tos seca y persistente.

Polifagia.

Debido a que la Glucosa que se ingiere mediante los Carbohidratos no puede ser
utilizada por la célula. Las Celulas expresan la necesidad continua de un suministro
energético. El Cerebro en respuesta a esta necesidad celular activa las vías
compensadoras para la obtención de energía como la Glucogenolisis y la
Gluconeogénesis.

No obstante dichas vías metabólicas terminan generando Glucosa que no puede

ingresar a la célula por la falta de Insulina. Parte de las respuestas del organismo es
activar a los Centros del hambre en busca de suplir la necesidad energética de la célula.
Este fenómeno de hambre excesiva es lo que se conoce como Polifagia.

Pérdida de peso.
La pérdida de peso es uno de los síntomas que más tienden a confundirse en la Diabetes.
Debido a que ciertas enfermedades como la Tuberculosis y el Cáncer también coinciden con una

pérdida de peso inexplicable. Entender porque ocurre el adelgazamiento o la pérdida de peso

en la Diabetes resulta sencillo. En una primera instancia habrá una pérdida de peso por la

pérdida de agua en el organismo

Diagnóstico (13)

Por definición se considera diabético a aquella persona que cumpla los siguientes
criterios, marcados por la American Diabetes Association, (ADA): (ADA; 2015)
1. Síntomas clásicos de diabetes mellitus, como son poliuria, polidipsia, polifagia y
pérdida no explicada de peso. Así mismo una glucosa plasmática mayor o igual a 200
mg/dl.

2. Glucemia plasmática Basal (GB) mayor o igual a 126 mg/dl en ayunas (mínimo 8
horas). En este caso se denominaría Glucemia plasmática Basal Alterada (GBA).

3.- Resultado del test de tolerancia oral de glucosa (TTOG) con 75 g de glucosa, mayor
o igual a 200 mg/dl. El test debe realizarse según describe la Organización Mundial de
la Salud (OMS), utilizando 75 g de glucosa disueltos en 400 ml de agua. Este criterio no
está recomendado para el uso clínico rutinario.

4.- Hemoglobina Glicosilada (HbA1c) mayor o igual de 6,5 %. Se trata de una prueba
que cuantifica la cantidad de hemoglobina que se glucosila en el torrente sanguíneo.
Refleja la media de valores de glucemia en los últimos 2-3 meses y puede realizarse
sin ninguna preparación previa. Sirve como indicador para saber si se está realizando
un correcto tratamiento y control de la enfermedad. Cuanto mayor sea, más riesgo de
desarrollar complicaciones tendrá el paciente.

Estos criterios deben ser confirmados repitiendo la prueba en un día distinto. Si el

paciente presente una hiperglucemia con descompensación metabólica aguda no se
realizaría.

Los estadios previos al diagnóstico de diabetes (prediabetes) muestran cifras de

glucemia basal alteradas. Normalmente se debe a un estado de insulinorresistencia
inicial (Dorcely B.; 2017)

DIAGNÓSTICO (15)

Los nuevos criterios se basan en niveles menores de glucosa con la finalidad de iniciar
precozmente el tratamiento y reducir las complicaciones1-5. Se consideran valores
normales de glucemia en ayunas menores a 100 mg/dL y de 140 mg/dL después de dos
horas de una carga de glucosa. Las alteraciones del metabolismo de la glucosa previas a la
aparición de la diabetes, están definidas como:

• Glucosa alterada en ayunas (GAA): cuando su valor se encuentra entre 100mg/dL y 125
mg/dL.
• Intolerancia a la prueba de glucosa (ITG) a las dos horas con cifras entre 140 y 199 mg/dL,
después de una carga de 75 gramos de glucosa.

DIAGNÓSTICO DE DIABETES MELLITUS

Incluye síntomas clásicos con glucemia en ayunas igual o mayor de 126 mg/dL y glucemia
casual, igual o mayor a 200 mg/dL (Tabla 2). Se define como ayuno la falta de ingesta
calórica de, al menos, ocho horas.

Glucemia casual es la que se realiza en cualquier hora del día, sin importar el tiempo
trascurrido desde la última comida1,5,6 (Tabla 2 y figura 1).

Se recomienda confirmar los valores en aquellos casos donde no se demuestre una

hiperglucemia evidente acompañada de descompensación metabólica.
Sin embargo en los pacientes donde se sospecha DM1, no debería retardarse el tratamiento en
espera de análisis confirmatorios.

Mensajes claves

• La hiperglucemia crónica se asocia con las secuelas a largo plazo, particularmente daño,
disfunción y falla de varios órganos.

• Una glucosa plasmática en ayunas (GPA) ≥ 126 mg/dL, se correlaciona con valores de glucosa
de 200 mg/dL, a las dos horas posterior a una carga de 75 g de glucosa.

• El término "prediabetes" se considera conveniente y práctico para utilizarlo en aquellas

personas que presentan glucosa alterada en ayunas (GAA), condición que coloca a estos
pacientes en alto riesgo de padecer diabetes y sus complicaciones cardiovasculares.

GLUCOSA PLASMÁTICA EN AYUNAS (GPA): Es la prueba de elección para el diagnóstico,

aunque no basta una sola determinación. Si el paciente no presenta hiperglucemia
inequívoca con descompensación metabólica aguda, el diagnóstico tiene que confirmarse
repitiendo la determinación de glucemia en diferentes días8.

PRUEBA DE TOLERANCIA ORAL A LA GLUCOSA (PTGO): No debe realizarse a personas

con glucemia en ayunas iguales o mayores a 126 mg /dL o con glucemia al azar igual o
superior a 200 mg/dL en los que basta una segunda determinación para confirmar el
diagnóstico. Ha de efectuarse con una carga que contenga el equivalente a 75 g de glucosa
anhidra, diluidos en 300 mL de agua, a temperatura ambiente, ingeridos en un periodo no
mayor de cinco minutos.

La indicación de la PTGO en embarazadas y en niños se describe en los capítulos

correspondientes. La PTGO se considera el estándar para la confirmación de la diabetes en
caso de duda (ver más adelante), y deben cumplirse las siguientes recomendaciones 1,2,5:

•Ayunas de 8 horas.

• Evitar las restricciones dietéticas tres días previos a la prueba (consumo mínimo de
carbohidratos recomendado de 150 g al día).

• Evitar cambios en la actividad física.

• No tener ninguna infección o enfermedad intercurrente.

• Omitir los medicamentos que pudieran alterar los valores de la glucemia.

•Durante la prueba debe mantenerse el paciente en reposo y no fumar.

Las determinaciones de la glucosa se hacen con el paciente en ayunas y a las dos horas
posteriores a la carga de glucosa.

A QUIÉN INDICAR LA PTGO3,7,9:

a. Personas mayores de 45 años, con factores de riesgo, como un IMC mayor a 27 kg/m2,
obesidad abdominal (circunferencia de la cintura igual o > de 94 cm en hombres, igual o >
a 88 cm en mujeres), antecedentes familiares de diabetes en primer grado de
consanguinidad y mujeres con antecedentes obstétricos de DMG y/o hijos macrosómicos (>
de 4kg).

b. Pacientes menores de 50 años con enfermedad coronaria o con riesgo cardiovascular entre 10
a 20% determinado por el algoritmo de Framingham.

c. Hipertensos en tratamiento o con presión arterial elevada (sistólica, igual o mayor a 130
mmHg y diastólica igual o mayor a 85 mmHg).

d. Pacientes con dislipidemia: triglicéridos > 150mg/dL, HDL-C < 40mg/dL en hombres y < de
50mg/dL en mujeres

e. Pacientes con diagnóstico de síndrome metabólico (ver el capítulo correspondiente).

HEMOGLOBINA A1c PARA EL DIAGNÓSTICO DE LA DIABETES.

Se acepta un valor igual o mayor a 6,5 %

para diagnosticar diabetes mellitus, siempre y cuando la prueba sea realizada en laboratorios con
metodología y estandarización avalada por la National Glycohemoglobin Standarization Program
(NGSP) de manera que los resultados sean equivalentes a los obtenidos en el programa DCCT10
y bajo el concepto que no es una línea divisoria absoluta entre glucemia normal y diabetes11.
Sin embargo, el nivel de A1c de 6,5% es suficientemente sensible y específico para identificar a
los sujetos en riesgo de desarrollar retinopatía y quienes deben ser diagnosticados como
diabéticos. Los estudios han revelado que es tan predictivo como los valores actuales de la
glucemia en ayunas y la glucemia post prandial de dos horas.

El Comité Internacional de Expertos sopesó el estigma y los costos de los sujetos erróneamente
identificados como diabéticos contra las mínimas consecuencias de retardar el diagnóstico de
diabetes en alguien con una A1c de 6,5% y concuerda en enfatizar más la especificidad que la
sensibilidad12.

La comparación entre la A1c y la glucemia plasmática en ayunas como criterio para el

diagnóstico de diabetes fue llevada a cabo en la encuesta National Health and Nutrition
Examination Surveys 1999-2006 (NHANES)13, revelando que la A1c mayor de 6,5 tuvo una
sensibilidad de 49,9%; especificidad del 99,5%; valor predictivo positivo del 78,2% y valor
predictivo negativo del 98,2%. Sin embargo, estos resultados son contrapuestos a los obtenidos
en el estudio Rancho Bernardo14 donde la sensibilidad y especificidad fue de 44 y 79%,
respectivamente, en una población eminentemente de la tercera edad (69,4 ± 11,1 años versus
44,7 a 60 en la encuesta NHANES 3), lo cual significaría perder 30% de los diabéticos ya
establecidos y la mayoría de los prediabéticos.

Ventajas:  Esta prueba puede realizarse en cualquier momento del día, no requiere de ayunas y
tiene poca variabilidad individual. Los valores de la A1c, iguales o mayores a 6,5% son
considerados como un mejor índice de exposición crónica a la glucosa, en comparación con un
valor de glucosa en ayunas y pueden ser utilizados como predictores de alto riesgo para
complicaciones a mediano y a largo plazo, como por ejemplo la retinopatía.

Limitaciones:  No está disponible a nivel mundial, los métodos de medición no se han

estandarizados ni certificados, el análisis se afecta en la hemoglobinopatías, y en las alteraciones
del recambio hemático, así como en las anemias.
El Comité Internacional de Expertos para el uso de la A1c recomienda como punto de corte para
el diagnóstico el valor de 6,5%; sin embargo, este mismo comité reconoce que existe
discordancia en los resultados, ya que el 0,5% de los pacientes que tienen A1c igual o mayor a
6,5% tienen glucemias en ayunas menores a 126 mg/dL, mientras que el 1,8% de los pacientes
con A1c menores de 6,5%, tenían glucemias en ayunas mayores a 126 mg/dL11,12. En
Venezuela no están dadas las condiciones para utilizar la A1C como diagnóstico de diabetes.

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

1. Todo sujeto debe ser evaluado anualmente para descartar el riesgo de DM2, siguiendo los
criterios clínicos y demográficos.

2. El tamizaje utilizando la GPA debe realizarse cada tres años en todo adulto mayor de 40 años.

3. EnpersonasconunfactorderiesgoparaDM2deberealizarse la GPA con mayor frecuencia o a edad

más temprana.

4. La PTGO es obligatoria en las siguientes situaciones:

a. Familiares con primer grado de DM2.

b. Poblaciones de alto riesgo: hispánicos, asiáticos, del sureste asiático y afrodescendientes.

c. Historia de GAA o ITG.

d. Presencia de complicaciones asociadas a la diabetes.

e. Enfermedad vascular: cardíaca, cerebral o periférica.

f. Historia de DMG o fetos macrosómicos.

g. Pacientes con hipertensiónarterial(HTA),

dislipidemia, sobrepeso, obesidad abdominal, síndrome de ovario poliquístico (SOP), o acantosis

nigricans.

5. La PTGO con 75 g de glucosa o glucemia postprandial a las dos horas en sujetos con glucemia
plasmática en ayunas (entre 110 a 125 mg/dL) para identificar a portadores de ITG o DM2.

6. La PTGO con 75 g de glucosa con glucemia en ayunas (de 100 a 110 mg/dL) con uno o más
factores de riesgo para diagnosticar GAA o DM2.

1.3.1. xxxxx

El diagnóstico de la diabetes mellitus y otras categorías de alteración de la tolerancia a la glucosa

Hasta que, a finales de los años setenta, la Organización Mundial de la Salud (OMS) y el National
Diabetes Data Group (NDDG) no decidieron clarificar los criterios diagnósticos de la DM y otras
alteraciones del metabolismo hidrocarbonado, la situación podía calificarse de incierta, no sólo en
cuanto a los criterios diagnósticos, sino también en lo que respecta a la nomenclatura empleada5,6.
Después de 1985, y tras diversas adaptaciones, la situación se clarifica y unifica en cuanto a los puntos
de corte de glucemia elegidos, tanto en situación basal como tras el estímulo con una sobrecarga de
glucosa oral7. Sin embargo, el devenir de los años ochenta y noventa proporciona un crecimiento
exponencial en la información disponible sobre la historia natural de la DM, en la de sus diferentes
etiologías y en el conocimiento de la fisiopatología de sus complicaciones crónicas. Todo ello obliga a
efectuar una nueva revisión de los criterios diagnósticos de esta entidad y una reclasificación de los
diferentes procesos que en ella se incluyen, incorporando sus bases etiológicas. Esta profunda revisión
de los criterios diagnósticos y de la clasificación de la DM se lleva a cabo en 1997 y 1998 en sendos
documentos consensuados por los comités de expertos de la ADA (American Diabetes Association) y de
la OMS8,9. Afortunadamente, el hecho de que algunos participantes en ambos comités fueran comunes
hace que las recomendaciones finales y las conclusiones de ambos grupos sean, aunque con pequeños
matices, muy similares. (02 Diagnóstico, clasificación y patogenia de la diabetes mellitus- )

1.3.2. yyyyyy

El diagnóstico suele ser sencillo ya que se determina por un valor de glucosa en sangre claramente
elevado (habitualmente superior a 200 mg/dl).

Los nuevos métodos de monitorización continua de glucosa en el espacio intersticial constituyen un gran
avance en el manejo de estos pacientes. Por medio de una técnica mínimamente invasiva, como es
insertar un sensor en la pared anterior del abdomen, se obtienen valores de glucosa durante
aproximadamente 72 h ininterrumpidamente. Este sistema permite valorar las fluctuaciones glucémicas
con el fin de mejorar el control metabólico.

En la Unidad de Diabetes, realizamos estudios de autoinmunidad pancreática para poder confirmar el

dianóstico diferencial de la diabetes mellitus tipo 1 con los restantes síndromes diabéticos, con
determinacion de los anticuerpos ICA, IAA, GAD e IA2.

El test de glucagón se realiza con el fin de estudiar la función residual de la célula pancreática (reserva
pancreática) en pacientes afectos de diabetes mellitus.

1.3.3. XXXXX

El diagnóstico

Teniendo en cuenta las consecuencias que puede tener para el individuo afectado, el
clínico debe ser certero a la hora de establecer el diagnóstico de DM. En el caso de
que los síntomas sean floridos y persistentes y las cifras de glucemia suficientemente
elevadas, el diagnóstico será obvio en la mayoría de ocasiones. Pero no debemos
olvidar que, en una gran parte de los casos, el diagnóstico lo efectuaremos en
personas asintomáticas y a través de una exploración analítica de rutina.

Diabetes mellitus

El diagnóstico de DM puede establecerse ante las siguientes situaciones (tabla

1): a) glucemia plasmática ocasional ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) (obtenida en cualquier
momento del día independientemente del tiempo pasado desde la última ingesta) y
síntomas de DM (poliuria, polidipsia y pérdida no explicada de peso); b) glucemia
plasmática en ayunas (GPA) ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l), entendiéndose por ayunas un
período sin ingesta de al menos 8 h, o c) glucemia plasmática ≥ 200 mg/dl (11,1
mmol/l) a las 2 h de una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG). La prueba debe
realizarse según la descripción de la OMS (1985), con 75 g de glucosa anhidra disuelta
en agua.

Cabe señalar que, en ausencia de hiperglucemia inequívoca con descompensación

metabólica aguda, los criterios deben repetirse (cualquiera de ellos) en una segunda
ocasión.

El cambio de punto de corte de GPA a ≥ 126 mg/dl (anteriormente 140 mg/dl) se basa
en el hecho de que: a) éste es el equivalente (estudios de base poblacional) al punto de
corte que se obtiene al diagnosticar diabetes mediante una glucemia plasmática ≥ 200
mg/dl en una PTOG; b) representa un mejor punto de corte a la hora de separar la
distribución bimodal que tiene la GPA en la población, y c) en varios estudios esta cifra
marca el punto de inflexión a la hora de establecer el riesgo de microangiopatía.

Mientras que la PTOG no se recomienda como método rutinario de diagnóstico en la

práctica diaria en las recomendaciones de la ADA, la OMS aboga por mantener su
realización en tanto que algunos de los sujetos diagnosticados mediante la GPA
pueden ser diferentes a aquellos en los que el diagnóstico se ha establecido mediante
una PTOG. Además, cabe señalar que la frecuencia de DM es inferior al aplicar los
criterios de la ADA y, de hecho, alrededor de un 30% de los sujetos (estudios de
población europea) con una GPA no diabética cumplen criterios de DM una vez
realizada la PTOG10,11.

Categorías intermedias entre la normalidad y la diabetes mellitus

Se consideran situaciones entre la normalidad y la DM; no suponen una clase en sí

mismas dentro de la clasificación de la DM, sino que constituyen estadios intermedios
dentro de la historia natural de las alteraciones del metabolismo de los hidratos de
carbono. En general se reconocen como situaciones de riesgo para desarrollar DM y
enfermedad cardiovascular12. El hecho de que la categoría «glucemia alterada en
ayunas» (GAA) sea de reciente cuño no permite afirmar con rotundidad las
características evolutivas de los sujetos con GGA 13.

Dentro de esta situación se reconocen dos entidades (tabla 1):

1. La tolerancia disminuida a la glucosa (TDG) se define a través de la realización de

una PTOG, si la glucemia plasmática a las 2 h es ≥ 140 y < 200 mg/dl. La PTOG define
como tolerancia normal a la glucosa una glucemia plasmática a las 2 h < 140 mg/dl.

2. En las recomendaciones efectuadas en 1997, la ADA introduce la categoría GAA

como aquella situación en donde la GPA es ≥ 110 y < 126 mg/dl. La GPA normal sería
aquella < 110 mg/dl.

Desde la introducción de esta nueva categoría (GAA), mucho se ha escrito entre la

supuesta concordancia entre GAA y TDG, y cada vez son más los estudios que
demuestran que no son entidades equivalentes en cuanto a su trascendencia y
pronóstico11. Es evidente que la respuesta a la PTOG de los sujetos con GAA es
heterogénea (normal, TDG y DM). Podemos afirmar que un elevado porcentaje de
individuos con GAA tiene una TDG concomitante, pero que muchos sujetos, pese a
tener una glucemia normal (< 110 mg/dl), pueden presentar también una TDG y, por
ende, un riesgo incrementado de padecer DM 14,15.

En resumen, podemos afirmar que, mientras las guías diagnósticas siguen utilizando
umbrales glucémicos asociados con un riesgo incrementado de padecer enfermedad
microvascular a la hora de definir DM, la mayor parte de la morbimortalidad de esta
afección está asociada a la enfermedad macrovascular y a las complicaciones que de
ésta se derivan. En general, existe consenso a la hora de afirmar que la glucemia
posterior a una PTOG determina mejor el riesgo de enfermedad cardiovascular y que,
por tanto, la evaluación metabólica únicamente en ayunas puede ser insuficiente. (02-
Ignacio Congeta- Diagnóstico, clasificación y patogenia de la diabetes mellitus)

1.4. Guías de Tratamiento

1.4.1. Diabetes Mellitus Tipo I

Hasta el momento no se ha desarrollado ningún tratamiento efectivo que bloquee la cascada auto
inmunológica e impida el desarrollo de la enfermedad durante el periodo pre-patogénico ni tampoco
una manera efectiva de sustituir las células perdidas. Alternativas como al trasplante pancreático,
implante de islotes de Langerhans y el páncreas bioartificial no han llenado las expectativas debido al
alto costo, dificultad en la obtención de un donante, morbimortalidad del procedimiento y el uso de
terapia inmunosupresora de por vida. (Berna, 2001)

No se puede negar sin embargo que desde los tiempos de Banting y Best, fecha en la que se introdujo la
insulina en la práctica clínica ha habido grandes progresos en el manejo de esta condición tanto en los
tipos de insulina disponibles como en las formas de administración. Así, en la actualidad se dispone
insulinas humanas de origen recombinante (NPH y cristalina) así como análogos de origen recombinante
de inicio de acción ultra-rápida (LisPro y AspArt) y de acción prolongada (Garline). Lamentablemente, la
administración exógena de insulina dista mucho de alcanzar la extremadamente bien regulada
maquinaria secretora y sensora de la célula b, que durante las 24 horas del día es capaz de producir una
dosis basal precisa de insulina, así como de aumentar su producción en el caso de una elevación súbita
de los niveles plasmáticos de glucosa. (Bermúdez, 2002).

Desde el momento del diagnóstico debe iniciarse el tratamiento con insulina.

Pautas de tratamiento intensivo:

Multidosis (regímenes basal-bolo). Mediante inyecciones múltiples (tres o más inyecciones al día). En
general, se utiliza una insulina de acción intermedia o ultralenta (que hace al mismo tiempo de dosis
basal) en combinación con insulina de acción rápida antes de las comidas.
Bomba de infusión continua de insulina (BICI): permite administrar insulina de modo basal y en bolos
antes de las comidas.

1.4.2. Diabetes Mellitus Tipo II

1.4.2.1. Prevención del desarrollo de la Diabetes Mellitus II

El tratamiento de la Diabetes debe iniciarse desde la Prevención cualquier persona que califique para
escrutinio o tamización de diabetes tipo 2, debe ser intervenida no farmacológicamente.

¿cuándo y cómo se debe intervenir no farmacológicamente para prevenir el desarrollo de dm2?

Se recomienda que en individuos con disglucemia, pero sin diabetes (glucemia de ayuno anormal y/o
intolerancia a la glucosa), se inicie una intervención estructurada de cambios en el estilo de vida en
forma inmediata y persistente, basada en la obtención de metas específicas, que incluya pérdida
moderada de peso y actividad física regular.

Se aconseja que a los individuos con riesgo de DM2 pero sin disglucemia, se les realice educación en
relación a cambios terapéuticos en el estilo de vida, con el objetivo de alcanzar metas particulares.

Se deben tomar acciones que induzcan cambios favorables en el estilo de vida en individuos en riesgo de
desarrollar diabetes.

4.3 ¿CUÁNDO Y CÓMO SE DEBE INTERVENIR FARMACOLÓGICAMENTE PARA

PREVENIR EL DESARROLLO DE DM2?

4.3.1 Los siguientes medicamentos han demostrado reducir significativamente la

incidencia de diabetes tipo 2 en personas con intolerancia a la glucosa:

Metformina, acarbosa, orlistat, rosiglitazona, agonistas GLP-1, inhibidores de la DDPIV,

antagonistas SGLT-2 e insulina glargina. La pioglitazona ha demostrado lo mismo en

mujeres con diabetes gestacional previa. Por consiguiente, todos ellos se pueden
utilizar como parte de una estrategia de prevención de diabetes tipo 2.
4.3.2 Los cambios intensivos en el estilo de vida han demostrado ser superiores al
tratamiento farmacológico en todos los estudios en que se han comparado, por lo cual
se recomienda que los medicamentos se reserven para casos especiales como jóvenes
con un IMC muy alto, que no logran una reducción importante de peso, o cuando la
disglucemia persiste a pesar del cambio estructurado en el estilo de vida durante 3
años.

4.3.3 En individuos con obesidad con intolerancia a la glucosa puede considerarse la

utilización de Orlistat, para reducir el riesgo y/o demorar la aparición de DM2.

4.3.4 Se aconseja que el uso de fármacos se reserve para individuos que a pesar de
tener una intervención estructurada para obtener cambios en el estilo de vida, persistan
luego de seis meses con disglucemia (primordialmente con IHC, obesidad y edad
menor a 60 años).

4.3.5 Se aconseja que se prefiera a la metformina como la primera opción al considerar

terapia farmacológica para prevenir o diferir el desarrollo de DM2, por ser segura,
tolerable y económica.

1.4.2.2. Control clínico y metabólico de la diabetes tipo 2

5.1 ¿CUÁL DEBE SER LA META DE PESO CORPORAL PARA UNA PERSONA
CON DM2?

5.1.1 Toda persona con diabetes mellitus tipo 2 debe tener un peso correspondiente a
un índice de masa corporal (IMC) entre 18.5 y 25 kg/m2. Si esto no es posible a
mediano plazo, la persona con obesidad debe disminuir al menos un 10% de su peso
corporal en el primer año de tratamiento.
El IMC se calcula dividiendo el peso en kilogramos por la talla en metros elevada al
cuadrado y se reporta en kg/m².

5.2 ¿CUÁL DEBE SER LA META DE PERÍMETRO DE CINTURA PARA UNA

PERSONA CON DM2?

Para hombres y mujeres latinoamericanos, el perímetro de cintura debe ser menor a 94

cm y 90 cm, respectivamente.

5.3 ¿CUÁL DEBE SER LA META DE CONTROL GLUCÉMICO EN PACIENTES CON

DM2?

5.3.1 La meta general de A1c en pacientes con diabetes tipo 2 debe ser menos de
7.0%.

5.3.2 En pacientes de menos de 60 años de edad, reciente diagnóstico y sin

comorbilidades importantes, se puede considerar una meta de 6.5%.

5.3.3 En el adulto mayor con deterioro funcional importante y/o comorbilidades que
limitan la expectativa de vida, se puede considerar una meta de A1c hasta 8.0%

5.4 ¿CUÁL ES EL BENEFICIO DEL AUTOMONITOREO GLUCÉMICO EN

PERSONAS CON DM2?

5.4.1 En personas con diabetes tipo 2 que no requieren insulina, se recomienda el

automonitoreo glucémico cuando están iniciando o ajustando la medicación, cuando se
presentan situaciones intercurrentes que puedan descompensar el control glucémico, y
cuando deseen entender mejor los factores asociados con las oscilaciones de su
glucemia.

5.4.2 En pacientes con diabetes tipo 2 no usuarios de insulina y con situaciones

especiales, el automonitoreo glucémico es recomendable.

5.4.3 En pacientes con diabetes usuarios de insulina, el automonitoreo es una parte

esencial en el tratamiento de su enfermedad y debe emplearse.
5.4.4 La frecuencia e intensidad del autocontrol debe estar relacionada con la
progresión en el tratamiento de la DM2 y la situación clínica particular del paciente.

5.4.5 La educación en autocontrol es parte fundamental del módulo de educación que

requiere todo paciente con diabetes.

5.4.6 El automonitoreo de la glucemia (AMG) constituye un pilar fundamental en el

tratamiento de los pacientes con diabetes que usan insulina. El automonitoreo le
permite a los pacientes que no reciben insulina evaluar su respuesta al tratamiento y
conocer si han alcanzado las metas de control glucémico. Este procedimiento, para ser
de utilidad, debe formar parte de un programa integral de automanejo por el paciente,
que aproveche la inmediatez de la información obtenida con este método para ajustar
las medidas terapéuticas y motivarlo a participar activa y responsablemente en el
manejo de su enfermedad. Las desventajas del AMG que hay que valorar frente a
estos beneficios son su costo y las molestias que sufre el paciente.

5.5 ¿CUÁNDO Y CÓMO SE DEBE REALIZAR EVALUAR LA RETINA EN UNA

PERSONA CON DM2?

5.5.1 Toda persona con diabetes tipo 2 debe ser evaluada al momento del diagnóstico
por un oftalmólogo, con dilatación de pupilas para estudio de la retina.

Recomendación de consenso

5.5.2 Si se dispone de una cámara para fotografía de fondo de ojo no midriática, este
debe ser el método de elección para el escrutinio de la retinopatía con el fin de remitir
al oftalmólogo solamente los casos positivos, los dudosos y los que tengan
interferencias que hagan imposible la lectura de las fotografías.

5.5.3 Si el examen de retina es normal, se debe repetir a los dos años, excepto si
aparecen síntomas visuales antes de ese lapso.

Recomendación B

5.5.4 Ante cualquier hallazgo sugestivo de retinopatía en una foto no midriática de

retina, es preferible remitir el paciente a un examen completo hecho por un oftalmólogo.
Los primeros hallazgos suelen limitarse a la presencia de puntos rojos
(microaneurismas o microhemorragias).

Recomendación de consenso

5.6 ¿CUÁNDO Y CÓMO SE DEBE EVALUAR LA FUNCIÓN RENAL EN UNA

PERSONA CON DM2?

5.6.1 A toda persona adulta con diabetes tipo 2 se le debe evaluar la función renal
anualmente desde el momento del diagnóstico mediante la medición de la creatinina
sérica y el cálculo de la tasa de filtración glomerular usando la fórmula del estudio
MDRD (Modified Diet for Renal Disease).

Se prefiere esta fórmula porque ha sido suficientemente validada en pacientes con

diabetes tipo 2. Esto es independiente de la presencia o no de microalbuminuria.

Recomendación B

5.6.2 Además de calcular la tasa de filtración glomerular, se debe medir anualmente la

albuminuria, para fines de identificación y clasificación de la nefropatía diabética. La
detección de la albuminuria puede hacerse estimando la relación albumina/creatinina
en una muestra al azar o midiendo su concentración en una recolección de orina de 24
horas.

Recomendación B

5.7 ¿CUÁLES SON LAS ESTRATEGIAS QUE SIRVEN PARA MEJORAR LA

CALIDAD DE LA ATENCIÓN CLÍNICA DE PERSONAS CON DM2 APLICABLES EN
LATINOAMÉRICA?

Intervenciones dirigidas a promover y apoyar metas concretas como el automanejo por

medio de la comunicación personal o por telemedicina tuvieron resultados beneficiosos
consistentes.

Recomendación B

Las intervenciones dirigidas a los profesionales que resultaron más efectivas fueron las
auditorías y las estrategias de feedback. Las intervenciones que exploraron nuevos
modelos de atención o modificaciones en la composición del equipo de atención son
positivas.

Recomendación B

1.4.2.3. Educación del paciente con diabetes tipo 2

6.1 ¿CUÁL ES EL MODELO DE EDUCACIÓN MÁS EFECTIVO EN DM2?

6.1.1 El paciente con diabetes tipo 2 debe entrar en un programa educativo

estructurado desde el momento del diagnóstico. Si no está disponible en el lugar de
atención, debe ser remitido al lugar más próximo donde esté disponible.

Recomendación de consenso

6.1.2 El programa educativo debe incluir sesiones grupales de 5 a 10 personas y debe

ser dictado por un profesional de salud, preferiblemente un educador en diabetes
certificado.

Recomendación B

6.1.3 El programa educativo debe incluir todos los rubros mostrados en la tabla 6.1. La
intervención debe resultar en que el paciente conozca su enfermedad y se empodere
para lograr el autocontrol.

Las acciones deben ajustarse a la etapa de motivación del paciente. Educar es más
que informar.

Recomendación B

6.2 ¿CUÁL ES LA DURABILIDAD DEL EFECTO OBTENIDO MEDIANTE UN

PROGRAMA EDUCATIVO EN DM2?

6.2.1 Un programa bien estructurado puede tener una durabilidad del efecto de más de
2 años.
Durante los primeros seis meses se recomiendan contactos semanales o al menos
varios contactos mensuales. Sin embargo, la educación debe ser un componente
fundamental del manejo de la diabetes durante toda la vida del paciente.

Recomendación B

6.2.2 Se deben buscar incentivos para evitar la deserción con el fin de maximizar el
efecto de la intervención educativa.

Recomendación B

6.3 ¿CUÁLES SON LOS MÉTODOS ÚTILES PARA MEDIR LA ADHERENCIA AL

TRATAMIENTO EN PERSONAS CON DM2 APLICABLES EN LATINOAMÉRICA?

6.3.1 Se recomienda incluir un método de medición de la adherencia terapéutica en

cada visita que tengan los pacientes con diabetes. Existen varios métodos para
medirla, evaluados en Latinoamérica.

No se encontraron estudios que los compare y que permitan recomendar un método.

Los más usados son el cuestionario de Morisky-Green, el cuestionario MBG y el

registro prospectivo de la información.

Recomendación de consenso

6.4 ¿ES ÚTIL LA ENTREVISTA MOTIVACIONAL COMO ESTRATEGIA EDUCATIVA

EN PERSONAS CON DM2 EN LATINOAMÉRICA?

6.4.1 La entrevista motivacional es útil en la implementación del tratamiento de la

diabetes tipo 2.

Su aplicación resulta en una reducción significativa en el consumo diario de alimentos

dulces y alimentos altos en sodio y aumento del tiempo dedicado a la actividad física.
No es útil en los pacientes con trastornos alimenticios y no modifica adherencia al
tratamiento farmacológico.

1.4.2.4. Tratamiento no farmacológico

7.1 ¿CUÁL DEBE SER LA RESTRICCIÓN CALÓRICA EN UNA PERSONA CON
DIABETES TIPO 2 Y EXCESO DE PESO?

7.1.1 Como guía general para la práctica clínica, el plan de alimentación debe aportar
800-1500 calorías/ día para hombres con IMC menor a 37 y mujeres con IMC menor a
43; y 1500-1800 calorías/ día para pacientes con IMC superiores a esos valores. Para
pacientes con ese tamaño corporal y requerimiento calórico, 1500 a 1800 calorías
constituye una dieta hipocalórica.

Recomendación B

7.1.2 La meta inicial de pérdida de peso debe ser al menos 10% del peso corporal.

Recomendación B

7.2 ¿CUÁL DEBE SER LA DISTRIBUCIÓN DE MACRONUTRIENTES EN UN

PACIENTE CON DIABETES TIPO 2?

7.2.1 La distribución del origen de las calorías en el paciente con DM2 y sin nefropatía
manifiesta debe ser: 40 a 60% de carbohidratos, 30-45% de grasas y 15-30%
proteínas.

Recomendación B

7.2.3 La elección de una distribución particular dentro del rango recomendado depende
de las características del paciente: dietas con mayor proporción de proteínas y menos
carbohidratos brindan los mismos beneficios metabólicos, con una mayor pérdida de
peso.

Recomendación de consenso

7.3 ¿CUÁL DEBE SER LA DISTRIBUCIÓN DE LOS TIPOS DE GRASA DIETARIA EN

UN PACIENTE CON DIABETES?
7.3.1 Los ácidos grasos monoinsaturados deben representar del 12 al 20% del total de
calorías diarias.

Recomendación B

7.3.2 Los ácidos grasos saturados deben representar menos del 7% de las calorías
diarias.

Recomendación C

7.3.3 Los ácidos grasos trans deben representar menos del 1% del total de calorías
diarias.

Recomendación C

7.3.4 Los ácidos grasos poliinsaturados deben representar las calorías restantes para
completar un valor cercano al 30% del total de calorías diarias.

Recomendación B

7.3.5 Los suplementos de ácidos grasos poliinsaturados omega 3, en dosis de 1 a

3.5g/d se pueden emplear para reducir triglicéridos, pero no hay evidencia de que
reduzcan el riesgo cardiovascular.

Recomendación AA

7.4 ¿CUÁL DEBE SER LA RECOMENDACIÓN RESPECTO A PROTEÍNAS PARA

PACIENTES CON DIABETES?

7.4.1 En personas con diabetes tipo 2 y sin nefropatía existente, la ingesta diaria de
proteínas puede alcanzar 30% del total de calorías diarias, y no debe ser menor a 1g
de proteína por kg de peso por día.

Recomendación B

7.4.2 La restricción de proteínas no ha demostrado proveer protección renal en

pacientes con diabetes tipo 2 y sin nefropatía.
Recomendación B

Nota: lo referente a la recomendación sobre consumo de proteínas en el paciente con

nefropatía diabética es tratado en el capítulo sobre nefropatía.

7.5 ¿SON RECOMENDABLES LOS EDULCORANTES ARTIFICIALES EN EL

PACIENTE CON DIABETES? ¿HAY DIFERENCIAS ENTRE ELLOS?

7.5.1 Los edulcorantes no calóricos (sacarina, sucralosa, estevia, acesulfame K,

aspartame, neotame) se pueden emplear en pacientes con diabetes tipo 2, sin superar
la Ingesta Diaria Aceptable para cada uno.

Recomendación C

7.6 ¿CUÁL ES EL IMPACTO DEL CONSUMO DE FRUCTOSA EN EL PACIENTE

CON DIABETES TIPO 2?

7.6.1 La ingesta diaria de fructosa no debe superar los 60 g. Para no superar este
umbral, se recomienda ingerir solo la fructosa presente en las frutas.

Recomendación de consenso

7.7 ¿SON RECOMENDABLES LOS PRODUCTOS DIETÉTICOS O “LIGHT” EN EL

PACIENTE CON DIABETES?

7.7.1 Los productos dietéticos o “light” solo tienen el potencial de brindar beneficios
cuando sustituyen (no cuando se adicionan) a otros alimentos que brindarían un mayor
aporte calórico.

Recomendación de consenso
7.8 ¿CUÁL DEBE SER LA RECOMENDACIÓN RESPECTO A ALCOHOL PARA
PACIENTES CON DM2?

7.8.1 El consumo de alcohol nunca se debe recomendar a personas con DM2 que no lo
consumen.

Recomendación de consenso

7.8.2 A las personas con DM2 que consumen alcohol habitualmente se les podrá
permitir hasta un trago por día en mujeres y hasta dos tragos por día en hombres (1
trago equivale a 12 oz de cerveza, 4 oz de vino 1 ½ oz de destilados; 1 oz=30 ml).

Recomendación B

7.8.3 Se recomienda discutir los riesgos y beneficios de la ingesta de alcohol con cada
paciente.

Recomendación de consenso

7.8.4 El alcohol no debe ser consumido por personas con hipertrigliceridemia.

7.9 ¿CUÁL DEBE SER LA RECOMENDACIÓN RESPECTO A SAL PARA PACIENTES

CON DM2?

7.9.1 Se debe limitar el consumo de sal a menos de 4 g al día en personas con DM2.

Recomendación B

7.10 ¿CUÁLES SON LOS PATRONES DE ALIMENTACIÓN EFECTIVOS PARA LAS

PERSONAS CON DM2 EN LATINOAMÉRICA?

7.10.1 La dieta mediterránea y la dieta DASH cuentan con evidencia que sustenta su
empleo en pacientes con diabetes. Su consumo se asocia a menor incidencia de
diabetes.

Recomendación de consenso
7.11 ¿CUÁL ES EL IMPACTO DE LA ACTIVIDAD FÍSICA EN LOS PACIENTES CON
DM2?

7.11.1 Se recomienda la realización de al menos 150 minutos semanales de ejercicio

aeróbico, con una intensidad moderada (70% de la FC máxima), al menos cinco días a
la semana

Recomendación A

7.11.2 La realización simultánea de ejercicios de resistencia, es también recomendable.

En ausencia de contraindicaciones, las personas con DM2 deben realizar ejercicio de
resistencia al menos 2 veces por semana.

Recomendación A

7.11.3 En pacientes con DM 2 de alto riesgo cardiovascular y previamente sedentarios,

que van a iniciar una actividad física moderada, se recomienda la realización de
pruebas provocadoras de isquemia, previo al inicio de ejercicio.

Recomendación de consenso

7.11.4 Se deben evaluar condiciones como neuropatía autonómica o neuropatía

periférica severa, presencia de retinopatía y otras situaciones que pueden contraindicar
cierto tipo de ejercicios.

Recomendación de consenso

7.11.5 La educación sobre tipo e intensidad de la actividad física, debe ser parte del
programa educativo integral de todo paciente con diabetes tipo 2.

Recomendación de consenso

7.12 ¿SON ÚTILES LAS OPCIONES DE MEDICINA ALTERNATIVA PARA EL

TRATAMIENTO DE LAS PERSONAS CON DM2 EN LATINOAMÉRICA?

Terapias complementarias como el fenogreco y vitamina E han mostrado reducir los

valores de HbA1c con un adecuado perfil de seguridad. Sin embargo, la calidad de los
estudios es baja, y no se sabe cuál es la dosis efectiva por la heterogeneidad de los
datos. No se encontró evidencia para sustentar otras opciones de medicina alternativa.

1.4.2.5. Manejo quirúrgico de la diabetes tipo 2

8.1 ¿EN QUIÉN SE DEBE TRATAR QUIRÚRGICAMENTE LA DM2?

8.1.1 En pacientes con DM2 con IMC ≥ 40 kg/m2 la cirugía bariátrica es terapia de
elección, los resultados son altamente positivos, con una alta frecuencia de remisión de
la enfermedad. La cirugía debe ser recomendada en aquellos pacientes en quienes
otras intervenciones han fallado en la consecución de las metas de reducción de peso.

Recomendación A

8.1.2 La cirugía bariátrica puede ser recomendada en pacientes con DM2 e IMC ≥35
kg/m2, en particular si no se logra control de la glucemia con cambios terapéuticos en
estilo vida y terapia farmacológica y si las intervenciones destinadas al control de peso
han fallado en la consecución de metas.

Recomendación B

8.1.3 En pacientes con IMC entre 30 y 35 kg/m2 se puede considerar cirugía bariátrica
si el control glucémico es difícil a pesar de manejo óptimo e intensivo, particularmente
si hay comorbilidades adicionales a la DM2, y si otras intervenciones destinadas al
control de peso han fracasado.

Recomendación B

8.1.4 No se recomienda la cirugía bariátrica en pacientes con DM2 y un IMC < 30

kg/m2.

Recomendación de consenso
8.1.5 Los pacientes candidatos a cirugía bariátrica deben ser tratados e intervenidos en
centros multidisciplinarios, idealmente avalados o certificados por asociaciones
científicas o por los ministerios de salud de cada país.

Recomendación de consenso

8.2 ¿CUÁLES SON LAS TÉCNICAS DE CIRUGÍA BARIÁTRICA ÚTILES PARA EL

TRATAMIENTO DE LA DIABETES EN PERSONAS CON DM2 APLICABLES EN
LATINOAMÉRICA?

8.2.1 Las cirugías que generan malabsorción como el bypass gástrico en Y de Roux
(RYGB) y la derivación biliopancreática deben ser las preferidas si se busca remisión
de la diabetes en pacientes con IMC ≥ 35 kg/m2.

Recomendación B

8.2.2 Las cirugías restrictivas logran control metabólico y pérdida de peso en DM2.

Recomendación B

8.3 ¿CUÁL ES LA DURABILIDAD DEL IMPACTO DE LA CIRUGÍA BARIÁTRICA EN

EL CONTROL METABÓLICO DE LA DM2?

8.3.1 La tasa de remisión de DM2 con las diversas técnicas de cirugía bariátrica, puede
estimarse como más del 50% a 5 años. El resultado depende del seguimiento y por
tanto se recomienda que este sea realizado por un equipo cuyo objetivo es mantener la
adherencia al cambio en el estilo de vida.

Recomendación C

8.3.2 Si bien la derivación biliopancreática logra mantenimiento de remisión a 10 años

en el 100% de los pacientes que lograron remisión temprana, también en estos
pacientes se recomienda seguimiento por un equipo cuyo objetivo sea mantener la
adherencia al cambio en el estilo de vida.

Recomendación C

1.4.2.6. Manejo farmacológico de la diabetes tipo 2

9.1 ¿CUÁLES SON LOS MEDICAMENTOS PARA LA REDUCCIÓN DE PESO ÚTILES

PARA CONTRIBUIR AL TRATAMIENTO DE LAS DIABETES APLICABLES EN
LATINOAMÉRICA?

9.1.1 Iniciar el tratamiento con fármacos antiobesidad para facilitar la reducción de peso
cuando el IMC > 27 kg/m2, individualizando la prescripción y la dosificación para así
evitar efectos adversos. Es preferible la liraglutida 3 mg/día para disminuir peso y
control de la glucemia.

Recomendación de consenso

9.2. ¿CUÁNDO Y CÓMO INICIAR UN TRATAMIENTO CON MONOTERAPIA EN UN

PACIENTE CON DM2?

9.2.1 Se debe iniciar tratamiento farmacológico al momento del diagnóstico,

simultáneamente con el inicio de las modificaciones en el estilo de vida.

Recomendación B

9.2.2 En lugares donde se disponga de un programa estructurado, intensivo y validado

para lograr cambios efectivos del estilo de vida a corto plazo, se podría aplazar la
monoterapia hasta la siguiente medición de la A1c (máximo a los tres meses),
iniciándola solo en aquellos pacientes que no logran alcanzar la meta en ese momento
o la pierden posteriormente.

Recomendación de consenso
9.2.3 Se debe iniciar monoterapia con metformina, mientras el paciente no esté
inestable (con hiperglucemia extrema, cetosis o pérdida rápida de peso).

Recomendación A

9.2.4 Los principales efectos adversos de metformina son de tipo gastrointestinal. Por
ello se debe administrar en dosis ascendentes partiendo de 500 mg/día en general,
hasta llegar a 2000 mg/ día; con el fin de mejorar la tolerancia al medicamento. Otro
efecto adverso a vigilar en pacientes que reciben metformina es la deficiencia de
vitamina B12.

Recomendación de consenso

9.2.5 La metformina de liberación extendida (XR) puede mejorar la tolerancia

trointestinal.

Recomendación C

9.2.6 En caso de que la metformina no se pueda tolerar o esté contraindicada, se

puede iniciar el manejo con otro antidiabético oral (ADO). Un inhibidor de dipeptidil
peptidasa 4 (iDPP-4) es la mejor alternativa porque no aumenta el peso y tiene poco
riesgo de hipoglucemia.

Recomendación B

9.2.7 La dosis de los iDPP-4 debe ajustarse cuando la tasa de filtración glomerular es
menor o igual a 50 ml/min, con excepción de la linagliptina que se elimina por vía biliar.

Recomendación B

9.2.8 Los agonistas de GLP-1 son una opción para reemplazar a metformina. Tienen
una eficacia superior a los ADOs y producen pérdida moderada de peso. Tienen el
costo más elevado y un número considerable de pacientes presentan náusea y vómito
que pueden ceder con el tiempo. La dosis debe escalarse progresivamente para
mejorar la tolerancia.

Recomendación de consenso
9.2.9 Aunque no existe evidencia suficiente para saber si existe una asociación
independiente entre el uso de medicamentos que actúan por vía de las incretinas y el
riesgo de desarrollar pancreatitis; se recomienda no utilizar inhibidores de DPP-4 o
agonistas del receptor de GLP-1 en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

Recomendación de consenso

9.2.10 Los inhibidores del transportador renal de glucosa SGLT-2 reducen la A1c de
forma similar a otros antidiabéticos orales, por reducción del umbral de glucosuria solo
si existe hiperglucemia, por lo cual no causan hipoglucemia. Producen también una
pérdida de peso por la eliminación urinaria de calorías, pero aumentan la frecuencia de
infecciones bacterianas o micóticas en especial en las mujeres. Se han evaluado
principalmente en combinación con otros antidiabéticos47. Recomendación de
consenso

9.2.11 En pacientes con falla renal las meglitinidas son una opción para reemplazar a la
metformina. Su efecto hipoglucemiante es similar al de las sulfonilureas y puede
también llevar a hipoglucemia con la misma frecuencia, a pesar de tener una acción
más corta.

Precaución

9.2.12 Las tiazolidinedionas son una opción para reemplazar a la metformina

actualmente en varios países solo está disponible la pioglitazona, en algunos aún está
disponible rosiglitazona). Reducen la glucemia con mayor lentitud y aumentan el peso
por incremento predominantemente subcutáneo de la grasa corporal. Además pueden
producir edema periférico y fracturas distales en mujeres, por lo que se deben emplear
con cuidado

Precaución

9.2.13 Cuando la tasa de filtración glomerular está entre 30 y 45 ml/min, se puede

utilizar la metformina en dosis media (hasta 1000 mg/día) y se debe valorar
periódicamente la función renal.
Precaución

9.2.14 Las sulfonilureas son una opción para reemplazar a la metformina. Aunque
poseen el efecto hipoglucemiante más rápido, pueden producir hipoglucemia e
incrementar el peso. No se recomienda su uso en monoterapia.

Precaución

9.2.15 Acarbosa es una opción para reemplazar a la metformina. Su efectividad para

reducir la glucemia es clínicamente inferior en monoterapia. Por su mecanismo de
acción suelen producir flatulencia que puede llevar a intolerancia. Son una opción para
llevar a la meta al paciente que ya se encuentra cerca de ella.

Precaución

9.2.16 La metformina se debe suspender cuando se presente un estado agudo de

hipoxia, cuando se administra un medio de contraste o cuando se requiera una cirugía
mayor.

Precaución

9.2.17 La metformina no debe utilizarse en pacientes alcohólicos, con insuficiencia

hepática o con una tasa de filtración glomerular <30 ml/min.

Contraindicación

9.2.18 Ningún iDPP-4 debe usarse en falla hepática severa.

Contraindicación

9.2.19 En pacientes con falla renal no se debe usar glibenclamida.

Contraindicación

9.2.20 No se deben emplear tiazolidinedionas en pacientes con falla cardiaca.

Contraindicación
9.3 ¿ES ÚTIL, SEGURO Y COSTOEFICAZ INICIAR EL TRATAMIENTO CON MÁS DE
UN MEDICAMENTO (TERAPIA COMBINADA INICIAL) EN COMPARACIÓN CON UN
SOLO MEDICAMENTO PARA OBTENER UN CONTROL GLUCÉMICO ADECUADO
EN ADULTOS CON DM2 RECIÉN DIAGNOSTICADA?

Recomendación:

En los pacientes con DM2 recién diagnosticada y niveles de HbA1c > 8%, se
recomienda utilizar terapia combinada desde el inicio con metformina y otro
antidiabético oral. Se recomienda que la selección del segundo antidiabético oral tenga
en cuenta beneficios, efectos adversos y costos.

Recomendación B

y debe considerarse la posibilidad de iniciar el manejo con una terapia combinada de

ADO. Si la meta de A1c establecida para el paciente es menor a 7%, esta posibilidad
debe considerarse cuando la A1c inicial está por encima de 8%. Recomendación de
consenso

9.4.3 La combinación de metformina con cualquiera de los otros ADOs es igualmente

efectiva para bajar la A1c hasta 2 puntos porcentuales, pero es preferible la
combinación de metformina con iDPP-4 porque ofrece el mejor balance riesgo
beneficio.

Recomendación B

9.4.4 La dosis de iDPP-4 es fija desde el comienzo pero la de metformina se debe

administrar en dosis ascendentes partiendo de 500 mg/día hasta llegar a 2000 mg/día
para optimizar la tolerancia al medicamento.

Precaución

9.4.5 Una vez definida la dosis de metformina, se debe preferir la combinación de fija
de metformina con iDPP-4 en una sola tableta para mejorar adherencia.
Recomendación de consenso

9.5 ¿CUÁL ES EL FÁRMACO ANTIDIABÉTICO MÁS EFECTIVO Y SEGURO PARA

ADICIONAR (SEGUNDO ANTIDIABÉTICO COMPARANDO GLIBENCLAMIDA,
GLIMEPIRIDA/GLICLAZIDA, IDPP4, PIOGLITAZONA, ISGLT-2, AGONISTAS RGPL1,
E INSULINA BASAL) EN PACIENTES CON DM2 QUE NO HAN ALCANZADO LAS
METAS DE CONTROL (O LAS HAN PERDIDO) CON MONOTERAPIA
(METFORMINA)

9.5.1 Se debe agregar un segundo antidiabético cuando no se alcanza la meta después

de 3 a 6 meses de tratamiento con monoterapia y pérdida significativa de peso, o
cuando la meta se pierde posteriormente

(ver tabla de evidencia en anexos).

Recomendación de consenso.

9.5.2 Todos los antidiabéticos tienen una efectividad similar cuando se agregan a
metformina pero la combinación de metformina + iDPP-4 ofrece el mejor balance
riesgo-beneficio porque no aumenta el peso y tiene poco riesgo de hipoglucemia.

Recomendación B

9.5.3 Se recomienda adicionar un segundo antidiabético oral en los pacientes con DT2
que no han alcanzado la meta terapéutica con metformina como monoterapia (HbA1c <
7 %). Las diferentes combinaciones reducen de manera efectiva la HbA1c, pero la
combinación de metformina más inhibidores de la DPP4 y metfomina más SGLT-2
presentan menores tasas de hipoglicemia.

Recomendación B

9.5.4 Se pueden usar otras combinaciones con las precauciones que se describen en
el segmento 9.2 para cada uno de los antidiabéticos orales, ya que aplican de igual
forma para su combinación con metformina.
Recomendación de consenso

9.6. ¿CUÁL ANTIDIABÉTICO SE CONSIDERA INDICADO COMO ADICIÓN AL

TRATAMIENTO (TERCER ANTIDIABÉTICO COMPARANDO GLIBENCLAMIDA,
GLIMEPIRIDA/ GLICLAZIDA, IDPP4, PIOGLITAZONA, ISGLT-2, AGONISTAS RGPL1,
E INSULINA BASAL) EN PACIENTES CON DM2 QUE NO HAN ALCANZADO LAS
METAS DE CONTROL (O LAS HAN PERDIDO) CON LA TERAPIA COMBINADA.

9.6.1 En pacientes con DM2 en tratamiento con terapia dual con metformina y otro
antidiabético oral que no han alcanzado las metas de control, se recomienda la adición
de un tercer medicamento.

Las diferentes combinaciones reducen de manera efectiva la HbA1c, pero la adición de

GLP-1 y SGLT-2 favorece la reducción de peso con un adecuado perfil de seguridad.
(ver tabla de evidencia en anexos).

Recomendación B

9.6.2 Cuando se decide adicionar insulina o agonista de GLP-1 a las combinaciones de

antidiabéticos orales, se debe contar con la asesoría del médico especialista. La
vigilancia de riesgo de hipoglucemia es muy importante y debe considerarse el balance
riesgo-beneficio de mantener una meta estricta.

Recomendación de consenso

9.6.3 La prescripción de tres antidiabéticos orales simultáneamente tiene poca

evidencia. Debe ser individualizada y decidida por médicos especialistas en un centro
de atención integral para el paciente con diabetes.

Recomendación de consenso

9.6.4 Se debe tener especial cuidado con la combinación de insulina con sulfonilurea y
en particular con glibenclamida, puesto que aumenta el riesgo de hipoglucemia.

Precaución
9.7 ¿CUÁNDO Y CÓMO DEBE INICIARSE INSULINOTERAPIA BASAL EN LAS
PERSONAS CON DM2?

9.7.1 Se recomienda utilizar insulina basal (NPH, glargina, detemir o degludec)

nocturna en pacientes clínicamente inestables, caracterizados por pérdida severa de
peso, síntomas de descompensación persistente y/o cetonuria en cualquier etapa de la
enfermedad. Estos pacientes suelen tener una A1c > 9%.

Recomendación de consenso

9.7.2 La insulinoterapia basal puede iniciarse en pacientes con A1c fuera de meta a
pesar de tratamiento optimizado con cambio terapéutico en el estilo de vida y uno o
más antidiabéticos orales.

Recomendación A

9.7.3 Para la insulinización basal se puede emplear insulina NPH o análogos de acción
prolongada. Estos últimos dan los mismos beneficios metabólicos que la insulina NPH
con menor riesgo de hipoglucemia severa o nocturna. Es posible que la insulina
detemir se asocie con una menor ganancia de peso que otras insulinas de acción
prolongada.

Recomendación B

9.7.4 Cualquier insulina basal asociada a fármacos orales, se debe iniciar con una sola
dosis al día.

Recomendación C

9.7.5 La dosis inicial para insulinización basal debe ser 10 Unidades/día o 0.2
Unidades/kg de peso/ día, y debe titularse de acuerdo a la cifra de glucemia de ayuno.
La frecuencia de contacto con el paciente debe ser alta, pues es un importante
determinante del éxito de la terapia.

Recomendación C
9.7.6 Debe evitarse la inercia clínica en la transición a insulinización basal en DM2,
dados los beneficios demostrados por la insulinización oportuna. Si el paciente de
entrada presenta una A1c > 9%, se puede instaurar insulinización basal
simultáneamente al cambio terapéutico en el estilo de vida.

Recomendación B

9.7.7 El empleo combinado de un agonista GLP-1 con insulina glargina resulta en una
mejoría leve del control glucémico, sin causar aumento de peso. Sus limitantes
mayores son la nausea y un mayor costo.

Recomendación de consenso

9.7.8 No se debe emplear bomba de infusión continua de insulina para el tratamiento

de la diabetes tipo 2.

Recomendación de consenso

9.8 ¿ES ÚTIL, SEGURO Y COSTOEFICAZ UTILIZAR INSULINOTERAPIA BASAL

CON INSULINA NPH EN FORMA PERMANENTE COMPARADO CON LOS
DIFERENTES ANÁLOGOS DE ACCIÓN PROLONGADA EN PACIENTES CON DM2
QUE NO HAN ALCANZADO LAS METAS DE CONTROL?

9.8.1 En pacientes que requieran manejo con insulina basal se recomienda el

tratamiento con insulina NPH. Los análogos de insulina basales deben ser
considerados en pacientes con alto riesgo de hipoglicemia

(ver tabla de evidencia en anexos).

9.9 ¿CUÁL ES EL PERFIL CLÍNICO DE LOS PACIENTES QUE DEBEN RECIBIR

BOLOS DE INSULINA DE ACCIÓN RÁPIDA, O UN ESQUEMA BASAL-PLUS O
PREMEZCLAS DE INSULINA EN PACIENTES CON DM2 QUE RECIBEN
INSULINOTERAPIA BASAL?

9.9.1 Se debe adicionar un bolo de insulina prandial, ya sea insulina cristalina o un

análogo de acción rápida (aspart, glulisina o lispro) cuando el paciente está en terapia
con insulina basal, con o sin antidiabéticos orales, y se encuentra fuera de meta de
control metabólico. La progresión debe hacerse oportunamente cuando el paciente se
encuentra fuera de metas y la información clínica sugiere que es a expensas de
elevaciones glucémicas posprandiales, y que ajustes en la insulina basal no
conseguirán llevar el paciente a metas.

Recomendación C

9.9.2 El primer bolo se puede adicionar indistintamente a la comida más grande, o a la

que produce la mayor elevación glucémica posprandial.

Recomendación C

9.9.3 Se debe iniciar con bolos prandiales de 4 Unidades antes de la comida elegida, e
ir titulando la dosis de acuerdo a las glucometrías 2 horas después de comer.

Recomendación de consenso

9.9.4 La adición de bolos prandiales debe acompañarse de un énfasis en la adherencia

a la dieta para evitar que el paciente caiga en un ciclo de ganancia de peso-resistencia
a la insulina-mal control metabólico-incremento de la dosis prandial- ganancia de peso.

Recomendación de consenso

9.9.5 Cuando se haga la transición a un esquema basal-bolo, se deben suspender las

sulfonilureas si el paciente se encuentra en tratamiento con una.

Recomendación de consenso

9.9.6 La evidencia actual no muestra superioridad del esquema basal bolo sobre las
premezclas.

Recomendación C

9.10 ¿SON RECOMENDABLES LAS INSULINAS PREMEZCLADAS EN DM2?

9.10.1 Las insulinas premezcladas son una herramienta terapéutica eficaz, que se debe
considerar en algunos pacientes.

Recomendación B

9.10.2 Al emplear esquemas de insulinoterapia basados en insulinas premezcladas, se

debe tener en consideración el riesgo de hipoglucemia, particularmente en adultos
mayores.

Recomendación C

9.10.3 El uso de insulinas premezcladas requiere un paciente con rutinas y hábitos

constantes y predecibles.

Recomendación de consenso

9.11 ¿CÓMO SE DEBE APLICAR LA INSULINA?

9.11.1 Si existen los recursos para hacerlo, se debe brindar al paciente la opción de
aplicar la insulina con dispositivos tipo pluma y con agujas de 4, 5 u 8 mm.

Recomendación C

9.11.2 Si se emplean agujas de 12 mm, se debe indicar al paciente que forme un

pliegue al hacer la aplicación de insulina, y en pacientes muy delgados se debe indicar
la inyección a un ángulo de 45 grados para minimizar el riesgo de aplicación
intramuscular o intracutánea.

Recomendación C

9.11.3 Es recomendable rotar periódicamente el sitio de aplicación de la insulina, pero

no el área de aplicación (por ejemplo abdomen, muslo, brazo). Recomendación C
9.11.4 Es recomendable no repetir el uso de las jeringuillas de insulina o agujas para la
pluma de aplicación de insulina.

Recomendación de consenso

9.12 ¿CUÁL DEBE SER EL MANEJO DE UN PACIENTE QUE ESTÉ CON UN

TRATAMIENTO DIFERENTE AL PROPUESTO EN ESTAS GUÍAS?

9.12.1 Todo paciente que reciba un tratamiento diferente al aquí recomendado y se

encuentre en metas y libre de efectos adversos, debe mantener la terapia que recibe.

Recomendación de consenso

9.12.2 Si el paciente presenta una o más contraindicaciones para la terapia que viene
recibiendo, esta se debe modificar a las recomendaciones de la presente guía.
Recomendación de consenso

9.12.3 Se aconseja cambiar la terapia, si existe otra de menor costo e igual efectividad.
Recomendación de consenso

9.12.4 Si el paciente no está en metas o presenta efectos adversos con la terapia que
recibe, se recomienda cambiar a las recomendaciones de la presente guía.
Recomendación de consenso

1.5. Nuevos Tratamientos Basados en los Mecanismos Inmunopatogénicos

1. 5.1. La terapia celular y la inmunoterapia, principales esperanzas para

tratar la diabetes.

Además del trasplante de islotes pancreáticos, que sigue mostrando limitaciones y un escaso
rendimiento, las principales esperanzas están puestas en la terapia celular y en la inmunoterapia. Hasta
la fecha, estas técnicas se han aplicado de manera experimental en animales.
La terapia celular busca lograr una fuente inagotable de células productoras de insulina a partir de
células madre (embrionarias o adultas) con capacidad de autorregenerarse y diferenciarse a células
maduras, en nuestro caso, a células beta productoras de insulina.

La inmunoterapia busca frenar la alteración del sistema inmune que destruye las células propias
productoras de insulina.

El tratamiento con células madre mesenquimales adultas se trata de células madre pero con
propiedades fundamentalmente inmunomoduladoras. Su obtención es relativamente sencilla,
generalmente a partir de la médula ósea del propio paciente, sin precisar inmunosupresión.

1. 5.2. Tratamiento de la Diabetes Mellitus con Células Madres

Teniendo en cuenta que la Diabetes Mellitus tipo I es el resultado de la destrucción autoinmune de las
células b de los islotes de Langerhans y que ésta ocasiona “una hiperglicemia manifiesta cuando un 80%
y 90% de las células b han sido eliminadas” (Mathis et al, 2001)

Y aunque al momento no se ha desarrollado ningún tratamiento efectivo para evitar el desarrollo de la

enfermedad en el periodo pre-patogénico y el consecuente bloqueo de la cascada inmunológica y se
haya hecho traslado de islotes de Langerhans se propone combatir esta enfermedad con terapia de
células madres.

No obstante, se ha empezado a utilizar las células madres para el tratamiento de la diabetes, reconocida
su capacidad para diferenciarse entre muchos tipos diferentes de células siempre y cuando se
mantengan bajo condiciones adecuadas y se les suministre las señales endocrinas adecuadas, éstas
tendrán el potencial de generar células maduras y diferenciadas con funciones especializadas incluyendo
las células b.

En este sentido, aunque no esta claro si para la terapia de la Diabetes Mellitus tipo I debe ser guiada
hacia la producción de células b aisladas o islotes completos se empiezan a utilizar las células madres en
este tratamiento contra la Diabetes tal y como lo han señalado Ramiya et al, (2000). Se reconocen
algunos estudios de Soria (2001) que apoyan la tesis de las ventajas de la generación de islotes
completos, ya que las células aisladas responden de forma anómala ante un estímulo hiperglucémico, ya
que son incapaces de reproducir la respuesta bifásica de secreción de insulina además de presentar un
patrón de secretorio tipo "todo o nada".

Así las cosas, se utilizan Tejido fetal como fuente de células madre de islotes de Langerhans, Tejido
adulto como fuente de células madre de islotes de Langerhans y Células embrionarias como fuente de
células madre de islotes de Langerhans.

Tejido fetal como fuente de células madre de islotes de Langerhans

Varios grupos de investigadores trabajan en el uso de tejido fetal como fuente potencial de células
progenitoras de islotes (11-16). Tomando como modelo experimental al ratón se ha comparado la
capacidad de producción y secreción de insulina de varias fuentes de células madre al ser implantados
en ratones inmunológicamente desnudos (tejido humano fetal fresco, islotes humanos purificados,
islotes cultivados) encontrándose que el contenido y la producción de insulina era inicialmente mayor
en el tejido fetal fresco y en los islotes purificados. Sin embargo, con el tiempo la concentración de
insulina se mantuvo en el implante de islotes purificados y disminuyó en el de tejido crudo. Cuando se
implantaron los islotes cultivados, la producción de insulina empezó a aumentar progresivamente en el
curso de 3 meses. Tomando estos resultados en conjunto, se aprecia que el cultivo previo al implante
mejora las condiciones globales al ser transplantadas además de ser capaz de estimular la actividad de
células madre que generan nuevas células b y/o islotes. A pesar de estos promisorios elementos, la
mayoría de las investigaciones han concluido en que es bastante difícil lograr la expansión celular en
cultivos de islotes fetales.

Tejido adulto como fuente de células madre de islotes de

Langerhans

Muchos investigadores se han centrado en el cultivo de islotes derivados de cadáveres humanos adultos
para su uso como material transplantable (7,8,10). A pesar que las células b diferenciadas son difíciles de
hacer proliferar, algunos grupos han tenido éxito en utilizar técnicas de ingeniería genética para mejorar
su capacidad proliferativa (17). Por ejemplo, Fred Levine, et al (18) transformaron islotes obtenidos de
cadáveres humanos al insertar un gen que estimula la proliferación celular. Lamentablemente, cuando
estas células proliferan son incapaces de producir insulina, así que posteriormente las células fueron
nuevamente transformadas al introducir el gen PDX-1 para estimular la transcripción del gen de la
insulina. Estas líneas celulares han demostrado propagarse y luego diferenciarse a células productoras
de insulina y al ser transplantadas a ratones inmunológicamente desnudos retienen la capacidad
insulinosecretoria en respuesta a la glucosa.

Otra fuente prometedora de células progenitoras de islotes son las células madre de los conductos
pancreáticos (9,10). Muchos investigadores sostienen la tesis que a nivel ductal se encuentran
cantidades suficientes de células multipotenciales mezcladas con células maduras ductales. Igualmente,
desde hace tiempo se investiga la posibilidad de des-diferenciar a células ductales maduras hasta un
periodo en el cual (luego de las señales endocrinas adecuadas) se puedan conducir hacia la
diferenciación a islotes pancreáticos (7-10,19-21).

En otro orden de ideas Joel Habener, et al actualmente investigan la presencia de células madre dentro
del tejido pancreático adulto, bien sea dentro de los islotes mismos, en el estroma o en el sistema
ductal. Estos investigadores han encontrado células que no expresan los marcadores típicos de las
células ductales ni de los islotes maduros, pero dependiendo de los factores de crecimiento introducidos
al medio de cultivo se pueden diferenciar a diferentes tipos celulares, incluyendo hepatocitos, neuronas,
células acinares pancreáticas e islotes de Langerhans (20-26).

Células embrionarias como fuente de células madre de islotes de Langerhans

El descubrimiento de métodos de aislamiento y de crecimiento de células madre embrionarias en 1988,
ha renovado las esperanzas para el desarrollo de una cura para la diabetes mellitus tipo 1(13). En teoría,
las células madre embrionarias pueden ser cultivadas y guiadas hacia el desarrollo de células
productoras de insulina e incluso, islotes completos (13,15). Una idea que surge como una gran
esperanza es la posibilidad de transformar genéticamente este tipo de células de tal forma que no
expresen proteínas de membrana que estimulen su identificación y rechazo por parte del sistema
inmune, cuestión que haría innecesaria la administración de inmunosupresores (11,18,22), (Figura 6).

1.5.3. Inmunoterapia

Tras grandes expectativas frente a descubrimiento de la etiopatogenia autoinmune de la Diabetes

Mellitus tipo I y la eficacia de diversas estrategias inmunoterapéuticas en modelos animales
promocionan estudios en humanos para tratar de modificar la historia natural de la pérdida de secreción
endógena insulínica de una forma segura y aditiva a la obtenida mediante el tratamiento insulínico
intensificado estudios para la intervención inmunofarmocologica de esta enfermedad en especial en las
primeras etapas de ésta.

Si bien se desconoce con exactitud las causas que determinan la pérdida de autotolerancia en las
personas en riesgo de desarrollar DM1, se sabe que anomalías del proceso de presentación de la
insulina a nivel tímico en fases precoces de la vida tienen un papel clave en el inicio de la respuesta
autoinmune4.

Cabe destacar que en el proceso de presentación antigénica se encuentran implicados algunos de los
loci genéticos más asociados con el desarrollo de la DM1: el complejo mayor de histocompatibilidad tipo
II, el gen de la insulina, el gen de la tirosinfosfatasa o el gen del CTLA-4, por citar solo algunos ejemplos1.
De ellos, solo el correspondiente a un autoantígeno, el gen de la insulina, es específico de la
enfermedad. Los demás están implicados en el proceso fisiológico de reconocimiento antigénico en
general y son esenciales para el correcto funcionamiento del sistema inmunológico. Para acabar de
complicar esta maraña, si bien clásicamente los 2 tipos celulares tradicionalmente implicados en la
inmunidad celular eran los linfocitos T y las células dendríticas, estudios recientes han puesto de
manifiesto que también los linfocitos B5 y las células plasmáticas tienen un papel importante como
células presentadoras de antígeno, e incluso células de la inmunidad innata como los neutrófilos podrían
tener un papel patogénico6.

A grandes rasgos, en la DM1 los linfocitos T autorreactivos (patogénicos) esquivan a nivel tímico los
procesos de apoptosis y de transformación en linfocitos T reguladores que tienen una función
inmunomoduladora4. Una vez franqueada la barrera de la inducción de autotolerancia central, el resto
de los procesos patogénicos tienen lugar en los llamados tejidos linfáticos periféricos (los ganglios
linfáticos pancreáticos) y en el órgano diana, el páncreas. En sendos casos, se trata obviamente de
estructuras de acceso harto difícil para el estudio de la patogenia de la enfermedad. Es por ello que gran
parte de los conocimientos que se tienen sobre la etiopatogenia de la DM1 han sido desvelados gracias
a los estudios realizados en modelos animales de DM1 espontánea como el ratón NOD o la rata BB7. Sin
embargo, el conocimiento derivado de los hallazgos en los modelos animales tiene limitaciones y no son
del todo extrapolables a humanos8. Por ello, desgraciadamente, las intervenciones que se han
demostrado eficaces en los modelos animales para prevenir y/o curar la DM1 no han obtenido
resultados equiparables en experimentación humana8.

El hecho de que la DM1 tenga sus primeras manifestaciones clínicas cuando el daño autoinmune sobre
las células β pancreáticas ya está muy evolucionado, y que este proceso se dé en individuos con un perfil
genético de riesgo elevado, abre la puerta a los intentos de detener el proceso autoinmune antes de que
este se produzca (estudios de prevención primaria en sujetos en riesgo) o antes de que este condicione
una pérdida significativa de la secreción endógena de insulina (estudios de prevención secundaria en
individuos en riesgo que ya han desarrollado marcadores de daño autoinmune, los autoanticuerpos
característicos de la DM1)9,10. Si bien, probablemente, lo óptimo sería poder intervenir en estas fases
más precoces de la enfermedad, centraremos esta revisión en las intervenciones inmunoterapéuticas al
comienzo de la DM1, dado que es en esta situación en la que se encuentran los pacientes que
atendemos en la práctica clínica diaria, más allá de programas de detección de individuos en riesgo, hoy
en día justificados solo a nivel de estudios clínicos.

A manera general, en las últimas dos décadas respecto a la inmunoterapia en el caso de la Diabetes se
registran una serie de publicaciones de estudios piloto que apuntan a la eficacia de ciertas
intervenciones inmunoterapéuticas al diagnóstico de la DM1, como es el caso de los anticuerpos
humanizados anti-CD3 teplizumab18 y otelixizumab19 o el autoantígeno GAD20. Más que una revisión
exhaustiva de los últimos estudios publicados, de todos conocidos, intentaremos hacer un análisis global
de los estudios fase II/III que hemos considerado más trascendentes.

Las intervenciones inmunoterapéuticas se pueden clasificar en 2 estrategias de tratamiento

diferenciadas: por una parte, la que busca la generación de tolerancia específica frente a los
autoantígenos clásicos de la DM1, y por otra, la inmunoterapia no antígeno-específica, que actuaría a
nivel de todo el sistema inmunitario y que suele generar algún tipo de inmunosupresión, generalmente
transitoria, mientras se administra el fármaco.

Así las cosas, se registran los siguientes avances en el caso objeto de estudio, la insulina como
autoantígeno, la descarboxilasa del ácido glutámico como autoantígeno, Intervenciones
inmunosupresoras/inmunomoduladores generalizadas/«no antígeno-específicas, Anticuerpos
monoclonales humanizados anti-CD3 (teplizumab y otelixizumab), Anticuerpos anti-CD20 (rituximab),
Anticuerpos anti-CTLA4 (abatacept), el bloqueo de la vía de la interleucina-1β (anakinra y canakinumab)
y la inmunoterapia combinada

1.5.3. CCCCC

1.5.4. SOLUCIONES
Soluciones contras la Diabetes mellitus tipo 1

Hay en la actualidad en desarrollo dos soluciones principales que compiten entre sí y que apuntan a los
componentes del sistema inmune. El primero es la modulación inmune a través de estrategias, como la
biológica, dirigida a los linfocitos T, los linfocitos B, las moléculas coestimulantes y las vías de las
citosinas, entre otras. Esta “inmunoterapia no específica” está diseñada para actuar a nivel sistémico, sin
intentar apuntar tan sólo a la minoría de linfocitos T que causan daños a las células beta (Peakman,
2011).

El segundo enfoque se denomina inmunoterapia mediante el antígeno específico (ASI, en sus siglas
inglesas). Ha quedado claro que la introducción y restauración de la tolerancia inmune se consigue
mediante la administración del propio objetivo (autoantígeno) contra el cual va dirigido la respuesta
autoinmune. Esto podría parecer autointuitivo y probablemente potenciar la autoinmunidad, pero, si se
administra el autoantígeno bajo las condiciones adecuadas, parece funcionar, al menos en sistemas de
modelos (Peakman, 2011).

Sin embargo, en estos últimos años se han buscado nuevas soluciones como la regeneración de las
células beta, pero se necesitan resolver muchos problemas para poder ayudar a pacientes con DM1:
“Alternatively, β cell regeneration has been considered an attractive approach. Studies with non-
autoimmune mice suggest that β cell regeneration can occur via β cell replication, β cell neogenesis from
pancreatic ductal epithelial progenitors or mesenchymal progenitors, as well as transdifferentiation
from acinar cells or a cells” (Wang, y otros, 2012). (05)
 Conclusiones

Conclusión

Conocer la etiopatogenia de cada tipo de diabetes mellitus ha permitido crear diferentes soluciones
para la DM, es por ello que los enfermos se acerquen a sus pacientes y que estos tengan los
conocimientos necesarios para poder ayudar a sus pacientes. También es necesario que se apoyen las
investigaciones acerca de la DM para encontrar un tratamiento más satisfactorio para los pacientes (05)
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REVISIÓN

DOI: 10.1016/j.avdiab.2013.08.001

Acceso a texto completo

Inmunoterapia en diabetes mellitus tipo 1. ¿Quo vadis?

Immunotherapy in type 1 diabetes mellitus. Quo vadis?

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http://www.grupodiabetessamfyc.es/index.php/guia-clinica/guia-
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Etiopatogenia
Escrito por M. Carmen Gómez García |   | 

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Artículo de revisión

* Departamento de Investigación Clínica, Laboratorio Carpermor.

** Dirección Proyectos e Investigación.

Grupo Diagnóstico Médico Proa.

Recibido: 07-Mayo-2013 Aceptado: 13-Junio-2013

Este artículo puede ser consultado en versión completa en

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