Trabajo de investigación

Tema: Telomerasa y el cáncer

Telómeros y Envejecimiento Celular

La senescencia se caracteriza por una condición donde las células aun cuando viables y

metabólicamente activas, no proliferan. La transición que ocurre en este proceso es en cierta

forma parecido a la diferenciación celular, debido a que es irreversible y está acompañada

de cambios morfológicos y de expresión génica. La senescencia se caracteriza

morfológicamente por un ensanchamiento y aplanamiento de las células más cambios de

expresión génica, ciertos de los cuales contribuyen a la inducción de la senescencia, mientras

tanto que en otros son el efecto. (Hernández Fernández, R. A., 2012).

El primer conjunto comprende la inducción de genes que codifican para la p21 y p16 e

inhibidores de la proliferación celular 4,7, en lo que para el segundo conjunto se incluye la

inducción de la SA-β-galactosidasa, un marcador que posibilita la detección de células

senescentes. (Hernández Fernández, R. A., 2012).

Ya comprendemos que en el curso de la carcinogénesis diversos mecanismos que controlan

la proliferación celular son acabados y que cada fase requiere la mutación de un gen, la

selección de células mutadas y una amplificación de estas células que favorece la aparición

de nuevas mutaciones. (Guegues Silva Diaz, J. J., 2017)

Se muestra a TRF2 como una de las proteínas causantes en la activación de la senescencia,

debido a que se ha encontrado que la sobreexpresión de TRF2 en fibroblastos evidencian

que el exceso de esta proteína genera el acortamiento progresivo de los telómeros. Por otro

lado, ya que la inhibición de p53 puede retardar la senescencia y que TRF2 reduce

considerablemente sus niveles, se evaluó si la sobre-expresión de TRF2 en células deficientes

en p53 originaría cualquier impacto sobre el punto de senescencia. Se evidenció que pese a

la ausencia de una p53 activa, la sobre-expresión de TRF2 disminuyó el punto de senescencia

de 5kb a 3kb, lo cual indica que el componente más determinante en la senescencia es la

composición del telómero más que su longitud, debido a que todavía cuando los telómeros

se acortaron muchísimo más de lo primordial para que las células entrasen en senescencia,

éstas permanecieron en separación por lo cual esto parece ser más dependiente de la

composición que forma TRF2 y el ADN telomérico más que de la longitud del telómero.

(Guegues Silva Diaz, J. J., 2017)

Un telómero corto en estado desprotegido puede atraer actividad telomerasa y alargarse

para formar entonces la estructura protegido, sin embargo, si un telómero largo con

estructura protegido no conserva su longitud, éste puede acortarse a tal punto de no tener
suficientes sitios de unión para proteínas telomérica y no formar estructura de protegido.

(Angosto, M. C., 2013)

Telómeros y el cáncer

Los primeros estudios demostraron que las células sin telomerasa presentaban un

acortamiento de los telómeros relacionadas directa con el crecimiento de divisiones

celulares. Estudios en cultivos celulares han indicado que la longitud telomérica podría ser

la mejor manera de predecir la capacidad replicativa de las células. (Cottliar, A. S., &

Slavutsky, I. R., 2011).

Bodnar y colaboradores brindaron la prueba más definitiva mostrando que la reintroducción

del compuesto catalítico de la telomerasa, en células que carecían de actividad telomerasa,

extiende las repeticiones teloméricas dando como consecuencia un incremento importante

en su capacidad replicativa. La “hipótesis telomérica” de la senescencia y la inmortalización

celular describe la posible relación entre dinámica telomérica e inmortalización49. La

telomerasa se expresa en las células de la línea germinal que tienen telómeros largos; en las

células somáticas normales, la telomerasa es reprimida y los telómeros se acortan hasta una

longitud crítica en donde las células dejan de dividirse. (Cottliar, A. S., & Slavutsky, I. R.,

2011).

La detención del periodo celular que se ordena en estas células se preserva mediante señales

que activan las vías de los genes supresores de tumores p53 y Rb. No obstante, las células

que poseen triunfo en la superación de M2 se correlacionan poderosamente con la

reactivación de la actividad de la telomerasa, la estabilización de los telómeros y la compra

de un fenotipo inmortal. La telomerasa es activa en la línea germinal, de esta forma como en

células mamá, sin embargo, es inactiva en la mayor parte de las células somáticas. En un

análisis en células en cultivo (representando 18 tipos de tejidos humanos), se localizó que el

98% de células inmortales presentaban actividad telomerasa positiva, mientras tanto que ha
sido negativa en el 100% de las poblaciones de células mortales. De la misma forma, se

localizó actividad telomerasa positiva en 90 de 101 biopsias (12 tipos de tumores humanos),

empero ninguno de los 50 tejidos somáticos normales ha sido positivo. (Gomez, D. E.,

Armando, R. G., & Farina, H. G., 2014)

Gauthier y colaboradores encontraron actividad telomerasa en el 73% de los pacientes en

fase IIIB y IV de cáncer de pulmón de células no pequeñas, con células tumorales

diseminadas, y en el 72% de los pacientes con cáncer de colon en fases Dukes C y D. Sin

embargo, se localizó actividad telomerasa en sangre periférica en 21 de 25 pacientes con

cáncer de mama en estadio IV56. En los dos estudios, la actividad de la telomerasa no se

detectó en las células de voluntarios sanos. Por consiguiente, la detección de actividad de la

telomerasa en sangre o médula ósea parece ser altamente sugerente de células cancerosas

diseminadas. Pfitzenmaier y colaboradores se centraron en buscar actividad telomerasa

positiva en células tumorales diseminadas en sangre periférica o médula ósea. (Angosto, M.

C., 2013)

La tinción de tejidos permitió detectar actividad telomerasa en alrededor el 85% de las

muestras, en lo cual en las células tumorales diseminadas los índices de actividad telomerasa

fueron más bajos (49%). Aunque los mecanismos implicados en la regulación de la

telomerasa no se han resuelto por completo, su comprensión progresiva es la base elemental

para la manipulación de la actividad de la telomerasa como un potencial blanco terapéutico

contra el cáncer. (Angosto, M. C., 2013)

Cáncer y envejecimiento son a fácil vista 2 campos del todo separados, con una sola

conexión y es que la incidencia del cáncer crece mientras avanza la edad. El envejecimiento

es un proceso complejo, regulado a grado genético, en el cual se hallan implicados un enorme

conjunto de procesos moleculares y fisiológicos. El cáncer es además un proceso complejo

y, al igual que en el envejecimiento, no es viable descubrir un mecanismo simple que

explique todos los cambios bioquímicos que ocurren a lo largo de su desarrollo. El más

grande logro fue la premisa unificada del origen genético de la mayor parte de cánceres,

debido a que hoy no se duda que la mayor parte de ellos nace por mutaciones en diversos

genes que están afectando al aumento normal de una célula. (Salamanca-Gómez, F., 2016)

No obstante, el cáncer nace (su prevalencia es más elevada en la senescencia) por evasión de

los controles senescentes por medio de la acumulación de mutaciones que están afectando a

los genes supreso res, que son los controladores clave del incremento. (Salamanca-Gómez,

F., 2016)

Si se estima que la frecuencia de mutaciones espontáneas es alrededor 10", es necesario por

lo menos un millón de células para que ocurra, con probabilidad razonable, una mutación.

Como se necesita que la célula se duplique 20 veces para crear un millón de células, cada

mutación tendrá que ir acompañada por 20 divisiones. La pérdida de células por apoptosis

o la inhibición de la proliferación por senescencia limitará el número de células en el tumor.

Si se tiene presente que la mayor parte de las células humanas solo se divide 50 - 70 veces,

la senescencia celular actuará a modo de freno efectivo sobre la proliferación de células que

han acumulado varias mutaciones. La telomerasa se re-expresa en la mayor parte de los

tumores y líneas celulares inmortalizadas, en lo que en la mayor parte de células normales

somáticas no tiene actividad porque existe un mecanismo genético represor de la actividad

telomerasa. (Cottliar, A. S., & Slavutsky, I. R., 2011).

La activación de la p53 y la inducción de la senescencia

Son dependientes de la funcionalidad del gen que codifica para ATM (ataxia-telangiectasia

mutation), una quinasa activada por la presencia del daño en el ADN75. Ahora bien, la

quinasa ATM puede asociarse a p53 y activarla por fosforilación en su dominio amino
terminal64, lo cual sitúa la función de la quinasa entre el reconocimiento de los telómeros

que han estado expuestos y la activación de la p5315. Por otra parte, una molécula que podría

participar en la activación de la p53 es la poly (ADP-ribose) polymerase (PARP), enzima que

utiliza una estructura en dedos de zinc para buscar interrupciones en la doble hélice de ADN.

Después de identificar un defecto, la PARP sintetiza un pólimero de ADP-ribosa, la cual se

une entre otras proteínas a la p53, formando con esta última un complejo el cual es esencial

para la activación de la p53. Su inhibición conduce, por lo tanto, a la prolongación de la

duración de vida de las células (Guegues Silva Diaz, J. J., 2017)

El inicio de la senescencia en células humanas involucraría mecanismos comunes mediados

por p53 y/ o Rb, así como también p21, postulándose que p16 limitaría el crecimiento37. En

células presenescentes se ha reportado la presencia de telomerasa enzimáticamente activa,

acompañada del mantenimiento de la longitud telomérica y de una demora en el

desencadenamiento de la senescencia. (Cottliar, A. S., & Slavutsky, I. R., 2011).

Referencias Bibliográficas

 Guegues Silva Diaz, J. J. (2017). Proliferación celular y regulación de la telomerasa

en el cancer de mama. https://riuma.uma.es/xmlui/handle/10630/16368

 Salamanca-Gómez, F. (2016). La telomerasa. Inmortalizar sin malignizar. Gac Med

Mex, 8, 385. http://www.anmm.org.mx/bgmm/1864_2007/1999-135-2-203-

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 Hernández Fernández, R. A. (2012). Telómeros y telomerasas. Revista Cubana de

Investigaciones Biomédicas, 18(2), 121-129.

 http://scielo.sld.cu/scielo.php?pid=S0864-

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 Cottliar, A. S., & Slavutsky, I. R. (2011). Telómeros y actividad de telomerasa: su

participación en el envejecimiento y el desarrollo neoplásico. Medicina (Buenos

Aires), 61, 335-42. http://medicinabuenosaires.com/demo/revistas/vol61-

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 Arvelo, F., & Morales, A. (2014). Telómero, telomerasa y cáncer. Acta Científica

Venezolana, 55, 288-303.

https://www.researchgate.net/profile/Alvaro_Morales6/publication/28097433_T

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 Gomez, D. E., Armando, R. G., & Farina, H. G. (2014). Telomerasa y telómero: su

estructura y dinámica en salud y enfermedad.

https://ri.conicet.gov.ar/bitstream/handle/11336/33524/CONICET_Digital_Nro.0

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 Angosto, M. C. (2013). Telomeros, telomerasa, senescencia y cáncer. In Anales de la

Real Academia de Doctores (Vol. 3, No. 1, pp. 83-101). Real Academia de Doctores.

https://dialnet.unirioja.es/servlet/articulo?codigo=6650685

 Angosto, D., & Gómez, D. D. J. Á. Á. (2010). Telómeros y telomerasa, sus

implicaciones EN EL ENVEJECIMIENTO Y EL CÁNCER. In ANALES (p. 49).

https://www.radoctores.es/doc/1V14N1-cascales-telomerostelomerasa.pdf

 Blasco, M. (2010, April). El Ying y el Yang de los telómeros: cáncer y envejecimiento.

In Anales de la Real Academia Nacional de Farmacia (Vol. 76, No. 1).

https://www.researchgate.net/profile/Maria_Blasco3/publication/267832326_El

_Ying_y_el_Yang_de_los_telomeros_cancer_y_envejecimiento/links/54dc703d0

cf28d3de65fcea6/El-Ying-y-el-Yang-de-los-telomeros-cancer-y-envejecimiento.pdf