ARTRITIS REUMATOIDE

Dr. José Luis Charles González

Residente de Medicina Interna
Cd. Victoria, Tamaulipas, México
Enero 2011
 Definición

• Enfermedad crónica inflamatoria que se

manifiesta primordialmente en la
membrana sinovial de articulaciones
diartrodiales originando una inflamación
crónica con:

– Hiperplasia e hipertrofia de sinoviocitos

– Daño estructural en el cartílago

articular, hueso y ligamentos

– Opcionalmente, afectación extraarticular

con implicación de diferentes órganos y
sistemas.
 Definición

• Artropatía inflamatoria

– Poliarticular (> 4 articulaciones afectadas)

– Crónica (> 6 semanas de duración)

– Aditiva

– Bilateral

– Simétrica

– Erosiva y deformante
 Epidemiología
• Afecta del 1 al 2% de la población mundial.

• En México su prevalencia es del 0.3%

• En SLP 2.9%

• Afecta mayormente a mujeres (2-3:1).

• Prevalencia incrementa con la edad

• Pico de incidencia entre 4a y 6a décadas

Rothschild BM, et al. Science 1988; 241:1498-1502

 Epidemiología
• Pariente de 1er grado incrementa el riesgo 16
veces, concordancia del 20-25%

o AR puede producir incapacidad y muerte prematura

o 60-90% de AR deterioro progresivo

o 50% de pacientes están incapacitados de trabajar en 10 años

o Mujeres con AR pierden 10 años de vida y hombres 4

Rothschild BM, et al. Science 1988; 241:1498-1502

 Patogenia
• Etiología: incógnita

• Infección

• Genético: HLA-DR4, DRB1

• CD4 reconoce un Ag artritogénico en el tejido sinovial e inicia

el proceso inflamatorio

• FR (IgM vs Fc IgG)
Nakajima T., et al. Science 1993; 92: 186-93
Weyand CM., et al. J Clin Invest 1995; 95: 2120-6
 Características clínicas

• Inicio más frecuente en invierno

• Tres patrones de inicio:

* Insidioso 55-70%
* Agudo 8-15%
* Intermedio 15-20%
 Características clínicas
INICIO INSIDIOSO:

• Varias semanas a varios meses

• Dolor musculo esquelético difuso

• Fatiga

• Febrícula

• Pérdida de peso

• Afección simétrica
 Características clínicas
INICIO AGUDO:

• Algunos días a pocas semanas

• Dolor muscular importante

• Simetría menos común

• Afección articular severa

 Características clínicas
INICIO INTERMEDIO:

• Se desarrolla en 2-3 semanas

• Las manifestaciones constitucionales más

severas que en el inicio insidioso

• Generalmente es simétrico
 Curso clínico
CURSO CLÍNICO

• Remisiones clínicas prolongadas: <10%

• Intermitente: 15 al 20%

• Progresivo: 65 a 70%
 Patología
• Lesión en membrana sinovial

• Proliferación capa de revestimiento

• Hiperplasia sinovial

• Infiltración LT

• Tejido de granulación en cartílago (panus)

• Destrucción periarticular

Kurosaka M., et al. J Exp Med 1983; 158: 1191-1210

Patología
 Sitios afectados

Articulación % pacientes

MCF, IFP 91

Muñecas 78

Rodillas 64

Hombros 65

Tobillos 50

Pies 43
 Sitios afectados

 Típicamente respeta las articulaciones

toracolumbares y las Interfalangicas distales

 Deformaciones: desviación en
ráfaga de los dedos, cuello de
cisne, dedo en martillo, etc.
Deformidades articulares
Afección cervical
Monoartritis de rodilla
Tenosinovitis cubital posterior
Dedo en ojal
Cuello de cisne
Deformidad en “Z”
Bursitis olecraneana
 Manifestaciones extraarticulares
• Cutáneas: nódulos, vasculitis
• Oculares: queratoconjuntivitis
• Respiratorias: EPI, pleuresía
• Cardíacas: derrame, nódulos, aortitis
• GI: vasculitis
• Renales: proteinuria
• Neurológicas: SLAA, MNM
• Hematológicas: anemia MH

Gridley G., et al. Ann Intern Med 1994; 120: 35-9

Manifestaciones cutáneas
Manifestaciones cutáneas
(Quiste de Baker)
Purpura cutánea
Vasculitis leucocitoclastica
 Manifestaciones extraarticulares
VASCULITIS

• Arteritis distal
• Ulceraciones cutáneas
• Neuropatía periférica
• Pericarditis
• Arteritis visceral
• Púrpura palpable
Vasculitis
Epiescleritis Escleritis

Escleritis necrotizante
Escleromalacia Ulcera corneal

Escleritis
Conjuntivitis
 Manifestaciones pulmonares

• Enfermedad pleural (50%)

• Fibrosis pulmonar (28%)

• Bronquiolitis

• Enfermedad nodular pulmonar

• Arteritis

• Enfermedad de vía respiratoria

Sospecha clínica
Criterios diagnósticos ACR / EULAR
1987 para Artritis Reumatoide
1. Rigidez matutina > 1 hora
2. Artritis de 3 ó más áreas articulares
3. Artritis de las articulaciones de la mano
4. Artritis simétrica
5. Nódulos reumatoides
6. FR sérico
7. Alteraciones Rx típicas: afectación articular
simétrica, osteopenia yuxtaarticular, perdida de
cartílago y erosiones óseas subcondrales

 Duración mayor de 6 semanas

Arnett FC, et al. Arthritis Rheum 1998; 31: 315-24.

Criterios diagnósticos ACR / EULAR
2010 para Artritis Reumatoide
 Reglas para clasificación 2010

• Se debera hace diagnostico diferencial con LES, artritis psoriatica y GOTA;

si persiste la duda interconsultar a reumatologia

• Articulaciones grandes se refiere a hombros, codos, caderas, rodillas y

tobillos

• Articulaciones pequeñas se refiere a metacarpofalangicas, interfalangicas

proximales, metatarsofalangicas de la 2a a la 5a, interfalangica del pulgar y
muñecas

Ann Rheum Dis 2010 69: 1580-1588

 Reglas para clasificación 2010

• †† En esta categoria, al menos una de las articulaciones involucradas debe

ser pequeña o inclusive otras no mencionadas
(temporomandibular, acromioclavicular, esternoclavicular)

• ‡‡ Negativo significa dentro de valores normales, bajo positivo 3 veces o

menos arriba del limite superior y altamente positivo mayor a 3 veces el
limite superior de corte normal; si solo se reporta como positivo o
negativo, el positivo se tomara como bajo positivo

Ann Rheum Dis 2010 69: 1580-1588

Criterios de progresión radiológica

• I: temprana: osteopenia

• II: tardía: destrucción leve

subcondral, erosiones, disminución del espacio
articular

• III: terminal: anquilosis ósea

Steinbrocker O., et al. JAMA 1989; 140: 659-62

 Tratamiento de la
Artritis Reumatoide
• Educación

• Terapia física

• AINEs y Analgésicos

• Esteroides

• Drogas inmunosupresoras

• Agentes biológicos
Cash JM., et al. N Eng J Med 1994; 330: 1368-75
Conaghan PG., et al. Curr Opin Rheumatol 1995; 7: 167-73
O’Dell JR., et al. Arthritis Rheum 1997; 40: 842-8
 Recomendaciones claves

• Reposo y ejercicio individualizado en cada paciente

• Terapia ocupacional en todo paciente

• Otras modalidades terapéuticas no farmacológicas

no han demostrado utilidad

• Uso de analgésicos y AINEs ayuda sintomática,

no reemplazan a FARMEs
 AINEs

Nabumetone 2000mg/d
Naproxeno 1500mg/d
Piroxicam 20mg/d
Diclofenaco 200mg/d
Indometacina 200mg/d
Acemetacina 180mg/d
Meloxicam 15mg/d
 GLUCOCORTICOIDES

• Dosis bajas (aprox 7,5 mg/d) ayudan de forma eficaz

al control de los síntomas

• Además parecen retrasar la progresión de las

erosiones óseas

• Dosis altas se pueden usar para casos severos

 GLUCOCORTICOIDES

• La prednisolona tiene mayor efecto que los AINEs para

mejorar la sensibilidad articular y el dolor pero no se
encontró diferencia significativa en los estudios en cuanto a
la fuerza de prensión

• Puede usarse de forma intermitente en pacientes con

AR, sobre todo si ésta no puede controlarse con otros
medios
 FARME
• Metotrexate • Sales de oro
• Sulfasalazina • Ciclofosfamida
• Antimaláricos • Mofetil micofenolato
• Azatioprina • Ciclosporina
• Leflunomida • D-penicilamina

Reducen o previenen el daño articular, preservan la integridad articular y su función

Cash JM., et al. N Eng J Med 1994; 330: 1368-75

Conaghan PG., et al. Curr Opin Rheumatol 1995; 7: 167-73
O’Dell JR., et al. Arthritis Rheum 1997; 40: 842-8
 FARME

• Sulfasalazina 1.5-3g/d
• Cloroquina 3-5mg/Kg/d
• Sales de oro 50mg/sem
• Auranofín 3-9mg/d
• D-Penicilamina 300mg/d
• Metotrexate 7.5-15mg/s
• Azatioprina 1-3mg/Kg/d
• Ciclosporina 3-5mg/Kg/d
 Metotrexate

 Antagonista del Ácido Fólico

 Metotrexate

 Uniéndose a
Dihidrofolato
Reductasa
inhibe síntesis
de nucleótidos
de Purina y
Timidilato
 Metotrexate

• Alivia signos y síntomas

• Retarda la aparición de erosiones y deformidad

• Inhibe colagenasas

• 7.5-20mg semanales

• Respuesta satisfactoria en aprox 70%

Recomendaciones sobre seguridad
del Metotrexate

• Debido a potencial hepatotoxicidad: controlar enzimas

hepáticas

• Citrato potásico y otros citratos para acidificar orina y

prevenir cálculos renales, pueden reducir niveles
plasmáticos y eficacia del MTX

• La toxicidad gástrica se puede evitar mediante ácido

folínico (1-5 mg/semana). Reduce sintomatología y
colabora en mantenimiento de función hematopoyética
 Efectos adversos del MTX
• A altas dosis (antineoplásico) suele afectar más al tubo
digestivo y al sistema hematopoyético

• A bajas dosis (AR), mayor afectación pulmonar

(fibrosis, neumonías micóticas), hepática (fibrosis
portal, cirrosis) y renal

Ann Intern Med 1997;127:356—64

N Engl J Med 1994;330:1369—75
N Engl J Med 1996;334:1287—91
 HIDROXICLOROQUINA
• Efectividad menor que Metotrexate

• De utilidad en caso leves

• Se utilizan en combinación

• Dósis 400mg/d
 FARMEs: Efectos adversos
Farm Hem Hig Pulm Renal Infec Canc Otros
HCQ + - - - - - Ojos
SSZ + + + - - - GI
Gold ++ - + ++ - - Rash
MTX + + ++ - ++ ? Mucositis
AZA ++ + - - ++ + Páncreas
PcN ++ + + ++ - -
Cy +++ - - - +++ +++ Cistitis
CSA + ++ - +++ ++ +
TNF* - - - - ? ? Local
Lef* ++ ++ - - ? ?

*datos a largo plazo no disponibles

 Recomendaciones claves

• Corticoides usar en dosis < de 15 mg y por el menor tiempo

posible, no como monoterapia, asociado a calcio y vitamina D

• FARMEs deben utilizarse en AR individualizado metotrexato

de primera elección

• Tratamiento biológico si falta respuesta a la combinación de

FARMEs, exclusivamente por reumatólogos
 TERAPIAS COMBINADAS
Arthritis & Rheumatism 2002; 46:1164-1170
MTX + SSZ + HCQ > MTX + HCQ > MTX + SSZ

78%
80%

70%
60%
60% 55%
49%
50% MTX
40%
MTX+HCQ
40%
MTX+SSZ
29%
30%

20%

10%

0%
ACR 20 ACR 50

En la progresión radiológica, la triple terapia es significativamente superior a la doble

y la monoterapia, pero no hay diferencia significativa entre estas últimas.
 Tratamiento: Biológicos

• Anti-TNF

• Abatacept

• Rituximab

• Tocilizumab

• Otros Van der Heijde D., et al. Arthritis Rheum 2006; 54:1063-74
Burmester GR., et al. Ann Rheum Dis 2007; 66:732-9
Sibilia J., et al. Clin Exp Rheumatol 2007; 25: 46-56
Smolen JS., et al. Ann Rheum Dis 2007; 66: 143-50
Nishimoto N., et al. Ann Rheum Dis 2007; 66: 1162-7
 ANTI-TNF
• Primera opción de terapias biológicas en la AR refractaria.

• Principios sobre su uso:

• No ha sido demostrada superioridad de uno sobre otro

• Pacientes que no responden a uno pueden hacerlo a otro

• Son más eficaces si se asocian a MTX

• Infliximab se administra IV en asociación con MTX

• Etanercept y Adalimumab por vía SC

 ANTI-TNF

• INFLIXIMAB ( remicade )

• ETANERCEPT ( enbrel )

• ADALIMUMAB ( humira )
 ANTI-TNF

• Respuesta dramática ( en unos días )

• 2/3 de pacientes presenta disminución de 20% cuenta

articular en pocas semanas

• Disminuyen citocinas en suero y líquido sinovial

• Disminuye VSG y PCR

• Evita erosiones y deformidad

• Regresión (¿?)
 CRITERIOS DE EVALUACION DE
RESPUESTA AL TRATAMIENTO ACR
ACR 20: Consiste en una mejoría de al menos el 20% en:
- Recuento de articulaciones dolorosas e inflamadas, y al menos 3
de los siguientes:
PCR
EVA de la actividad por el médico
EVA de la actividad por el paciente
EVA del dolor
Test de capacidad
Los pacientes debían alcanzar el ACR 20 al año y mantenerlo
durante todo el siguiente año

 ACR 50 ó ACR 70 elevan el requisito anterior al 50% ó al 70%

 INFLIXIMAB: EFICACIA
• Ac anti TNF quimérico (75% humano/25% ratón)
 ETANERCEPT: EFICACIA

Dímero proteico que se liga al TNF

impidiendo la unión a su receptor

25mg S.C. 2 veces/semana: respuesta 6 meses:

64% ACR20
39% ACR50
15% ACR70
 ADALIMUMAB: EFICACIA
• Ac anti TNF 100% humano

• ACR 20: Adalimumab 54,2%

• Placebo 10% p<0,001
•
• ACR 50: 23,9%
• 1,4% placebo p<0,001

• ACR 70: 10%

• 0% placebo p<0,05
 LEFLUNOMIDA
• Inhibe la enzima dihidroorotato-deshidrogenasa, impidiendo la síntesis “de
novo” de pirimidinas, con bloqueo subsiguiente en fase G1 de la replicación
de linfocitos T activados

• Indicado en pacientes que no responden a MTX o presentan toxicidad a éste

• Reducción de quimiotaxis PMNs

• Reducción de producción de radicales de oxígeno
• Inhibición de la activación NF- B
• Inhibición de la ciclooxigenasa 2
• Tan efectivo como metotrexate
• Dósis de carga 100mg/d x 3d
• Dósis de mantenimiento 20mg/d

Manna et al. 1999 J Inmunol 162:2095; DeEdad et al. 1998 Eur Citokina Netw 9:663;
Schorlemmer 1998 Int J Inmunol 14:213; Kraan et al. 2000 Arthritis Rheum 43:1820.
Leflunomida en combinación con MTX

• La combinación proporciona mejoría terapéutica significativa en

los pacientes que fracasan en monoterapia con MTX

• El cambio de PL por LEF, alcanza la misma magnitud de

respuesta después de 6 meses de tratamiento con LEF + MTX

• La combinación de LEF + MTX es bien tolerada

• Las alteraciones hepáticas son reversibles, con la reducción de

dosis o la discontinuación de LEF

Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)

 ANAKINRA

• Antagonista de IL 1

• Indicaciones:

1. Pacientes refractarios al tratamiento con antagonistas

del TNF

2. Contraindicación al tratamiento con aTNF

3. Pacientes con Insuficiencia Cardiaca Congestiva y

Enfermedades Desmielinizantes
 ANAKINRA: EFICACIA

• Dosis <1mg/kg s.c. diario

• En monoterapia o en asociación con MTX

• 150 mg/dia

• 44 semanas:

• ACR 20 42% frente 9,5% placebo

• ACR 50 24%- 1% placebo

• ACR 70 10%- 0%
 CRITERIOS DE REMISION
DE AR DE LA ACR
Criterios

 Rigidez matutina ausente o no mayor de 15 minutos

 Ausencia de cansancio
 Ausencia de dolor articular
 Ausencia de dolor articular a la exploración
 Ausencia de tumefacción sinovial o tenosinovitis
 VSG < 30 mm/hr mujer - 20 mm/hr hombre

La presencia de 5 criterios durante al menos 2 meses se

considera remisión completa de la enfermedad

Pinals RS., et al. Arthritis Rheum 1981; 24:130-15

 FACTORES DE MAL PRONOSTICO

Factor reumatoide en la sangre.

Nódulos reumatoides.

Mujeres jóvenes.

Elevado número de articulaciones inflamadas al comienzo

Ascenso marcado de reactantes de fase aguda.

Marcadores genéticos: antígenos HLA D/DR.

Van Zeben D. et al., Arthritis Rheum 1991; 34: 822-30

 Pronóstico

• El 90% de las articulaciones afectadas en un determinado

paciente se afectan durante el primer año de la enfermedad.

• Las formas graves de la enfermedad mueren 10-15 años antes

de lo esperado.

• Causas de muerte son infecciones, enfermedad pulmonar y

hemorragia GI.

Van Zeben D. et al., Arthritis Rheum 1991; 34: 822-30

 Causas de muerte en la AR

– 1ª: Enfermedades cardiovasculares: 42%

– 2ª: Procesos infecciosos: 9%
– 3ª: Enfermedades renales: 8%
– 4ª: Enfermedades pulmonares: 7%
– 5ª: Enfermedades gastrointestinales: 4%

(Callahan LF. Arthritis Care Res 1995; 8: 229-241)

 MORTALIDAD GLOBAL

• Disminución de supervivencia en AR grave similar a

enfermedad coronaria de 3 vasos y algunos linfomas.
(Pincus T. J Rheumatol 1992; 19: 1051-1057).

• Factores asociados: edad, duración, grado de lesión articular

y, sobre todo, discapacidad (medida HAQ).
(Wolfe F. Arthritis Rheum 2003; 48: 1530-1542)

• Disminución de la esperanza de vida entre 3 y 18 años.

(Sattar N. Circulation 2003; 108: 2957-2963)

• Tasa de mortalidad ajustada 2,6 veces mayor que la población

general.
(Sihvonen S. Scan J Rheumatol 2004; 33: 221-227)
 IMPACTO SOCIOECONOMICO

• Abandono de trabajo en los primeros 10a.

• Enf. reumáticas 1ª causa de incapacidad laboral

• AR ocupa el segundo lugar en incapacidad total y permanente

( 15% )
Capacidad laboral en los pacientes con artropatías inflamatorias tras 8 años
de seguimiento (%). (Kaarela et al, Scand J Rheumatol 1987; 176: 403-496)
AR APS EA OS Ar
Capacidad laboral normal 36 69 85 87 90
Capacidad laboral limitada 8 0 0 3 4
Retirado por artritis 43 23 15 0 4
Retirado por otra 7 0 0 3 1
enfermedad
Retirado por edad avanzada 7 1 0 3 0

Capacidad laboral en pacientes con AR de reciente comienzo.

ESTADO LABORAL HOMBRES (%) MUJERES (%)

Activos 32,8% 42,6%

Trabajan menos 13,8% 1,6%

Incapacidad temporal 10,3% 14,8%

Incapacidad permanente 43,1% 41,0%

Doeglas D, et al Ann Rheum Dis 1995; 54: 455-460

 Carga y coste de la enfermedad
• Coste total de AR:
– 42 billones de euros en Norteamérica
Distribución de
• Coste medio anual por paciente: las partidas de
– EEUU: 21.000€ coste en Europa
32%
21%

14%

• Costes fuera del sector sanitario son la partida

14% 19%
más importante (costes indirectos y costes
derivados del cuidado por familiares)
Costes médicos
– La pérdida de productividad debido a la Costes no médicos

incapacidad para trabajar es la partida más Costes derivados del cuidado por familiares/otros
Coste farmacológico
importante de coste
Costes indirectos
– Jubilación anticipada
– Pensión por discapacidad