Curso: Clínica del Adulto

Profesor: José Aldemar Usme Ciro

Módulo: Virología

Realizado por el grupo C2:

 Barreto, Sandra
 Daza, Maira
 Gordillo, Gabriela
 Quintero, Sergio
 Restrepo, Rabbi
 Rodríguez, Joshua

Guía de estudio

Tema: Evolución viral

Los virus a pesar de no ser considerados seres vivos, son entes biológicos que
comparten algunas características importantes de los organismos, siendo las mas
importantes el poseer un genoma y evolucionar. Reconocemos a los virus como
entidades cambiantes por su alta tasa de mutación, que supera por mucho a la de
cualquier ser vivo. Esta característica podría ser vista como la principal cualidad por les
permite responder de manera rápida a las condiciones cambiantes del ambiente
(adaptación), sin embargo, existen otros mecanismos que los virus han explorado de
forma eficiente para incrementar su variabilidad genética y moldear dicha variación en
función de sus interacciones ecológicas. Históricamente hemos evidenciado el
importante papel de los virus en múltiples ámbitos de nuestras vidas, desde nuestra
propia existencia que no es otra cosa que el resultado de la ganancia de función de
fragmentos virales insertados en el genoma de células germinales de nuestros
antepasados como resultado de infección por virus similares a los retrovirus actuales
(retro-transposones) y que permitieron eventos tan importantes como la fusión de
membranas y aparición de organismos placentarios. El otro aspecto por el cual
reconocemos a los virus es por su capacidad para causar enfermedad. En la historia se
han registrado epidemias de posible etiología viral de gran magnitud que diezmaron a
la humanidad y redefinieron su destino, entre ellas la Viruela, la fiebre amarilla, la
influenza AH1/N1, el HIV y más recientemente el SARS-CoV-2 causante de COVID-19.
La biología evolutiva es una herramienta que nos permite entender diversos aspectos
de las infecciones virales, desde su origen y epidemiología, su interacción con el
sistema inmune, patogénesis y las razones del éxito y fracaso de las estrategias
antivirales empleadas en la actualidad. Mediante el estudio del material
complementario de trabajo de este módulo y el seguimiento de la presente guía de
estudio, los estudiantes podrán mejorar su comprensión de múltiples fenómenos
relacionados con el quehacer médico que se relacionan directamente con la dinámica
evolutiva viral, tales como la aparición de resistencia, la importancia del acervo
genético de los virus en su capacidad para producir enfermedad, las limitaciones para
el desarrollo de vacunas para ciertos virus y el potencial de los virus como vehículos
para la liberación in vivo de agentes terapéuticos.
De acuerdo con la discusión realizada en la clase del día de hoy como introducción al
tema de la evolución viral, y mediante consulta de la bibliografía complementaria y
demás fuentes que cada uno identifique, aborde con su grupo de rotación las
siguientes preguntas:

1. ¿Existe alguna evidencia que permita relacionar a los virus con el árbol de la vida?
¿surgieron los virus de forma independiente? ¿lo hicieron antes o después de la
aparición de los primeros seres vivos?

Según nuevos estudios los virus gigantes serían muy antiguos y constituirían el
cuarto supergrupo del árbol de la vida junto a arqueas, bacterias y eucarias. Los
investigadores usaron un método nuevo para mirar al pasado distante, en lugar de
estudiar las secuencias genéticas, que son más inestables y cambian demasiado
rápido en el tiempo, buscaron pruebas de eventos pasados en la estructura
tridimensional estructural de los dominios de proteínas.

Basándose en que las estructuras que aparecen más frecuentemente y en más

grupos son las estructuras más antiguas, descubrieron que muchos de los
plegamientos de proteínas, en concreto lo que se hallan en la mayoría de los
organismos, estaban también presentes en los virus gigantes. Esto sugiere que
estos virus aparecieron muy pronto en la historia evolutiva terrestre, muy cerca de
las raíces del árbol de la vida.

El origen de los virus aún es incierto. Existen diversas teorías sobre su creación,
entre ellas se encuentra la posibilidad que se originaran a partir de las primeras
biomoléculas autorreplicantes en el momento en que se estaban formando las
primeras células, lo que implicaría que evolucionaron independientemente de los
organismos celulares, aunque también se ha propuesto que algunos podrían haber
surgido de plásmidos (fragmentos de ADN que se mueven entre las células),
mientras que otros tal vez se hayan originado a partir de bacterias. Por lo tanto, se
sospecha que su aparición está primero que la de muchos seres vivos.

2. Se dice que los virus son entes biológicos que evolucionan de forma rápida. ¿A qué
puede deberse este rápido cambio en el genoma viral? ¿Qué tan alta es su tasa de
mutación? Si hablamos de un genoma de 10 4 pb, ¿cuántas mutaciones se
esperarían en cada genoma que surge del proceso de replicación?

La evolución del virus está impulsada diversidad y presiones selectivas que

promueven la supervivencia de los más aptos, definida como la selección natural el
cual es influido por su ecosistema (Corredor, Mejia, & al, 2018) (Flint, Rall,
Racaniello, Skalka, & Enquist, 2015). Además, hay que tener en cuenta la relación
de la teoría de las cuasiespecies, el umbral de error, el cuello de botella y la rueda
de Mueller que se hablaran en otros puntos del taller.

Por otro lado, se han postulado diferentes hipótesis como la barrera de deriva (o
Drift-barier), sugiere que la deriva genética, o la pérdida estocástica de alelos,
impide que la selección pueda reducir la tasa de mutación a cero. El impacto de la
deriva depende del tamaño efectivo de la población, se puede reducir la relación
entre la deriva genética es inversamente proporcional al tamaño de la población
(Peck & Lauring, 2018).

Otra hipótesis postulada, es el límite fisicoquímico el cual impide que las

polimerasas alcancen una fidelidad perfecta. Las tasas de mutación más bajas
imponen un costo bioquímico más alto, por ejemplo, al requerir que se gasten más
recursos en la producción de proteínas o sistemas de proteínas que previenen o
arreglan las mutaciones. Cuando la tasa de mutación es lo suficientemente baja,
este costo es tan alto que un sistema con perfecta fidelidad nunca se verá
favorecido en la población (Peck & Lauring, 2018). Sin embargo, esta hipótesis no
tiene buena evidencia.

En cuanto a la fidelidad es un ajuste que proporciona el equilibrio adecuado de las

tasas de replicación del virus, la patogénesis y el tropismo tisular necesarios para el
crecimiento del virus (Campagnola, McDonald, Stephanie, Vignuzzi, & Peersen,
2014). En la siguiente imagen ejemplifica tres especies y su relación entre la
relación fidelidad-ambiente, y otros tres componentes (Beneficio, peligro y la
neutralidad) (Duffy, 2018).

En última instancia, se encuentra la hipótesis de la selección compensatoria para

tasas de mutación más altas. Dos fuerzas selectivas principales que podrían
favorecer mayores tasas de mutación son una mayor adaptabilidad y una velocidad
de replicación más rápida. En el primero, se podría favorecer una tasa de mutación
más alta porque mejora la adaptabilidad de una población. Más mutaciones
resultan en una mayor variación genética sobre la cual puede actuar la selección.

Otro punto esencial son las mutaciones en novo. Cuando sucede esta
manifestación en una población de tamaño N, su frecuencia inicial es 1 / N. Debido
a que las poblaciones de virus son típicamente muy grandes, esto hace que la
frecuencia inicial de mutaciones de novo sea extremadamente baja. En este
 escenario, la mayoría de las mutaciones que aumentan en frecuencia a un nivel
detectable son beneficiosas o selectivamente neutras (Peck & Lauring, 2018).

Existen otros factores como son las ARN polimerasas dependientes de ARN ( RNA-
dependent RNA polymerases, por sus siglas en ingles RdRp) que replican sus
genomas. A diferencia de muchas ADN polimerasas, RdRp no tiene actividad de
revisión y, por lo tanto, no puede corregir errores durante la replicación. Pero esto
aplica solo a los genomas < 26 kb, y dentro de las excepciones se encuentra la
familia Nidovirales (Peck & Lauring, 2018).

En cuanto a la comparación de las tasas de replicación de un virus de ADN y ARN.

Estas estimaciones varían de 10 −8 a 10−6 s / n / c para virus de ADN y 10 −6 a 10−4 s / n
/ c para virus de ARN (Peck & Lauring, 2018). Por ejemplo, Si hablamos de un
genoma de 104 pb, ¿cuántas mutaciones se esperarían en cada genoma que surge
del proceso de replicación? Si por cada nucleótido hay 10-6 a 10-4 variaciones y si se
habla de un genoma 104 pb posiblemente habrá entre 10 a 1000 mutaciones.

3. Uno de los aspectos más interesantes de los virus es el haber explorado de forma
exitosa múltiples formas de almacenar la información genética. En el caso de los
seres vivos solo existe una forma y es a través de la molécula de DNA de doble
hebra lineal o circular. ¿Qué tipos de genoma existen en los virus?

4. ¿Qué son los retrovirus endógenos? ¿Por qué son importantes en nuestra propia
evolución?
Respuesta
 Los retrovirus endógenos se encuentran en el genoma humano, estos son
secuencias derivadas de pasadas infecciones retrovirales insertadas de forma
permanente.
 Sus secuencias reguladoras (las LTRs) pueden afectar la regulación de genes
cercanos, dotándoles características funcionales específicas y durante el
proceso de retransposición se pueden generar nuevas especificidades en
nuevos entronos genómicos con (o sin) nuevas funciones. Los genetistas Nels
Elde y Cédric Feschotte, de la Universidad de Utah en Salt Lake City, publican en
“Science” un trabajo donde sus datos demuestran que muchos fragmentos de
ADN viral repartidos por el genoma forman parte del sistema inmune innato,
una primera línea de defensa contra todo tipo de agentes infecciosos, menos
específica pero más rápida que los anticuerpos y los linfocitos. los ERV han
dado forma a la evolución de una red transcripcional subyacente a la respuesta
al interferón (IFN), una rama importante de la inmunidad innata, y que los ERV
específicos de linaje han dispersado numerosos potenciadores inducibles por
IFN de forma independiente en diversos genomas de mamíferos. La eliminación
de CRISPR-Cas9 de un subconjunto de estos elementos de ERV en la expresión
alterada del genoma humano de genes adyacentes inducidos por IFN y reveló
su participación en la regulación de las funciones inmunes esenciales, incluida
la activación del inflamamasoma AIM2. (Edward B. Chuong, 2016)
5. Los virus con genomas RNA poseen las mayores tasas de mutación y dicha
susceptibilidad a la acumulación de errores durante la replicación podría
eventualmente superar el umbral luego del cual el virus pierde su identidad
genética y se hace inviable. Se reconoce entonces que estos virus existen en dicho
umbral y se ha propuesto una estrategia antiviral basada en dicho concepto.
¿Describa en qué consiste dicha estrategia? ¿cuál es el mecanismo de acción de
estos antivirales?

RESPUESTA:
Además de la evolución de la semiología clínica asociada, una infección viral
tratada se sigue por la medición de la carga viral, cuya disminución refleja la
eficacia terapéutica [4]. Las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
cuantitativa pueden aplicarse a una gran diversidad de muestras biológicas y
permiten informar con una precisión aceptable de la variación en el tiempo del
número de copias del genoma viral en la sangre circulante o en un compartimento
dado del organismo. Se definen los umbrales y las cinéticas de reducción que son
predictivas de la respuesta al tratamiento. El mantenimiento de la carga viral en su
nivel de origen o su rebote después de una disminución inicial reflejan un fracaso
terapéutico. Una de las razones posibles de este fracaso es la aparición de una
resistencia a los antivirales. Esta resistencia se busca ahora de forma empírica por
la secuenciación nucleotídica de los genomas virales cuando se conoce
adecuadamente la serie de mutaciones de resistencia para el virus y el antiviral
implicados. En su defecto, la caracterización fenotípica de la resistencia gracias a
las pruebas de sensibilidad a los antivirales en cultivo celular es una opción más
costosa desde los puntos de vista técnico y económico, que sólo puede utilizarse si
el virus implicado es cultivable [5]. Obliga al aislamiento previo de la cepa viral en
el paciente en quien ha fracasado el tratamiento y a la comparación de los
resultados de las pruebas con los de las cepas sensibles de referencia.

El modo de acción de estos antivirales no induce la destrucción física o química de

las partículas virales, lo que explica el término que se utiliza en ocasiones, aunque
de forma impropia, de virustáticos. El objetivo de su acción inhibidora puede ir de
la fijación de las partículas virales a su liberación y su maduración, pasando por las
etapas intermedias de penetración, decapsidación, replicación y ensamblaje, lo que
permite definir varias clases de antivirales correspondientes a otros tantos
mecanismos de acción diferentes. Sin embargo, todos los inhibidores
experimentales del ciclo viral no se convierten de inmediato en fármacos
antivirales que pueden administrarse al ser humano. Aún es necesario que sus
propiedades farmacológicas sean favorables y que su toxicidad sea aceptable. La
mayoría de los antivirales aprobados en la actualidad para utilizarse en el ser
humano se dirigen contra la replicación del genoma viral más que contra las etapas
precoces o tardías del ciclo viral.

Por tanto, los antivirales no tienen actividad sobre las partículas virales
extracelulares ni sobre los virus en situación de latencia intracelular. Sin embargo,
la patogenicidad de los virus se relaciona directamente en la mayoría de los casos
con su capacidad de inducir un ciclo replicativo letal para la célula huésped [6]. En
este contexto, la inhibición de la replicación viral por antivirales específicos es
 eficaz en la práctica en el tratamiento o la prevención de muchas enfermedades
inducidas por los virus.
6. La utilización de un antivirales en dosis subóptimas o de forma recurrente puede
conllevar problemas de resistencia de las cepas virales. Describa este proceso
desde el punto de vista evolutivo, teniendo en cuenta el papel de la mutación y la
selección natural a nivel de las poblaciones virales.
7. La epidemiología molecular ha sido por muchos años una herramienta poderosa
para trazar el curso de una epidemia e incluso para soportar hipótesis desde el
punto de vista legal. Explique ¿en qué consisten estos estudios? ¿cómo se
benefician de las mutaciones que se acumulan en los genomas virales a través del
tiempo?

La epidemiología molecular es un conjunto de estudios que analizan la diversidad

genética de los organismos infecciosos mediante la aplicación de distintas técnicas
de laboratorio con objetivos como determinar su naturaleza, establecer su origen
más probable, caracterizar una epidemia, conocer las posibles mutaciones
relacionadas con patogenicidad, resistencia a los fármacos anti-infecciosos o su
persistencia en un ambiente que justifiquen su expansión. En general, la
epidemiologia molecular se trata de establecer vínculos entre la variabilidad
genética del patógeno y su dispersión en la población de hospedadores.

8. ¿Por qué se considera que el salto de la barrera de especies, es decir, la

colonización de una nueva especie por parte de un virus como suele ocurrir con las
enfermedades emergentes como el COVID-19, es un proceso ecológico y evolutivo?
¿Cómo puede explicarse este fenómeno desde la mutación y evolución del virus?
¿Qué factores ecológicos son necesarios y determinantes para el proceso de
emergencia?

RESPUESTA:
Se considera que salto de la barrera de especies es un proceso ecológico y
evolutivo debido a la gran capacidad que tienen estos microorganismos de mutar y
más aun lo que poseen cadena de ARN debido a que mutan el por el mecanismo
intrínseco de la replicación, sin embargo, la estrecha relación que hay entre
especies que contienen el virus y las que no, favorece aún más la capacidad de
mutación o salto hacia otras especies por motivos de selección natural, la
capacidad de evolución tomando el ejemplo del COVID-19 le dio la capacidad de
interaccionar con los receptores de las células humanas, indudablemente los virus
buscan y utilizan su capacidad para evolucionar para sobrevivir mejor a las
circunstancias que viven y aprovechar ocasiones para poder infectar y replicarse.

Bibliografía
Campagnola, G., McDonald, S., Stephanie, B., Vignuzzi, M., & Peersen, O. (Diciembre
de 2014). Structure-Function Relationships Underlying the Replication Fidelity
 of Viral RNA-Dependent RNA Polymerases. Journal of Virology.
doi:10.1128/JVI.01574-14
Corredor, M., Mejia, J., & al, e. (2018). Evolucion. El legado de Darwin. Medellin:
Universidad De Antioquia.
Duffy, S. (Agosto de 2018). Why are RNA virus mutation rates so damn high? PLOS
Biology, 16(8).
Edward B. Chuong, N. C. (2016). Regulatory evolution of innate immunity through co-
option of endogenous retroviruses. Science , 1083-1087.
Flint, J., Rall, G., Racaniello, V., Skalka, A., & Enquist, L. (2015). Principles of virology
(4th edition ed.). Washington D.C: ASM Press.
Peck, K., & Lauring, A. (Junio de 2018). Complexities of Viral Mutation Rates. American
Society for Microbiology Journals.

WEBGRAFÍA

1. Los virus gigantes coexistieron con los ancestros celulares y representan un

supergrupo distinto junto con los Archaea, Bacteria y Eukarya: Arshan Nasir,
Kyung Mo Kim y Gustavo Caetano-Anolles, 24/08/2012. Recuperado el
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https://bmcevolbiol.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2148-12-156
2. ¿Cuál es el origen de los virus?: Sergio Ferrer, 19/10/2014. Recuperado el
18/05/2020, de https://www.elconfidencial.com/tecnologia/2014-10-
19/virus_264212/
3. La “epidemiología molecular”: Nueva ruta de investigación o compañero de
viaje?: Anthoy J y McMichal. Recuperado el 18/05/2020, de
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