Pituitaria
DOI 10.1007 / s11102-017-0840-8
La asociación entre los polimorfismos del gen FTO y la concentración de colesterol HDL
puede causar un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular en pacientes con acromegalia
Aleksandra Franczak 1 · Katarzyna Kolačkov 1 · Aleksandra Jawiarczyk ‑ Przybyłowska 1
Marek Bolanowski 1
© The Author (s) 2017. Este artículo es una publicación de acceso abierto
Resumen
Introducción Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de morbilidad
y mortalidad en la acromegalia. Polimorfismos de
FTO están asociados con la obesidad y un mayor riesgo de ECV
(independientemente del IMC). El objetivo de este estudio fue investigar las
frecuencias alélicas de dos FTO polimorfismos genéticos: rs9939609 y
rs9930506 en pacientes con acromegalia y para examinar la asociación de FTO
polimorfismos genéticos con IMC y parámetros metabólicos seleccionados.
materiales y métodos La identificación de dos polimorfismos de un solo
nucleótido del gen FTO se llevó a cabo en 51 pacientes con acromegalia
utilizando el método de minisecuenciación.
Resultados Las frecuencias alélicas de riesgo de los polimorfismos rs9939609 y
rs9930506 fueron 0,471 y 0,529, respectivamente, y fueron más altas que en la
población europea general. No hay asociación de FTO polimorfismos genéticos
con IMC, glucosa, colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos. Los alelos de
riesgo se asociaron con una disminución de la concentración de colesterol HDL.
Los homocigotos para el alelo de riesgo rs9939609 tenían una concentración
de colesterol HDL 1,25 veces menor que los portadores del genotipo TT (p =
0,0024). La disminución promedio estimada en la concentración de colesterol
HDL por alelo de riesgo para rs9930506 fue del 11,2%. No obstante, sólo se
observaron diferencias estadísticamente significativas entre los genotipos AG
versus GG y AA versus GG. Los homocigotos para el alelo de riesgo rs9930506
tenían una concentración de colesterol HDL 1,27 veces menor que los
portadores del genotipo AA (p = 0,007).
* Aleksandra Jawiarczyk-Przybyłowska
aleksandra.olczur@gmail.com
1
Departamento de Endocrinología, Diabetes y Terapia Isotópica,
Universidad Médica de Wroclaw, Pasteura 4, 50-367 Wroclaw,
Polonia
·
Conclusión Las frecuencias de alelos de riesgo de los polimorfismos estudiados en
la acromegalia fueron más altas que en la población europea en general. Existe una
asociación entre FTO polimorfismos genéticos y concentración de colesterol HDL, lo
que sugiere
FTO Los polimorfismos genéticos pueden estar asociados con un mayor riesgo de ECV
en pacientes con acromegalia.
Palabras clave Acromegalia · Gen FTO · Enfermedad cardiovascular ·
Rs9939609 · Rs9930506
Introducción
La acromegalia es una enfermedad crónica causada por la secreción excesiva de
hormona del crecimiento (GH) del adenoma hipofisario y la elevación secundaria de la
concentración del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1). A pesar de los
rasgos característicos, el diagnóstico de acromegalia suele retrasarse entre 5 y 10 años
después de los primeros síntomas. Como consecuencia de las acciones prolongadas de
GH e IGF-1 se observan diversas complicaciones que causan deterioro de la calidad de
vida y mortalidad prematura. Entre ellos se encuentran las enfermedades
cardiovasculares y respiratorias, neoplasias, artropatías y trastornos metabólicos [ 1 , 2 ].
Las principales causas de muerte en pacientes con acromegalia son las enfermedades
cardiovasculares (ECV), incluidas las valvulopatías, la hipertensión, las arritmias
cardiacas y la enfermedad de las arterias coronarias. Además, los acromegálicos tienen
una mayor prevalencia de algunos factores de riesgo cardiovascular como la
dislipidemia, la hipertensión y la intolerancia a la glucosa o la diabetes. Los principales
factores de riesgo de muerte cardíaca entre los pacientes con acromegalia son la edad,
los trastornos metabólicos y el aumento prolongado de las concentraciones de GH e
IGF-1 [ 3 ].
El avance de las técnicas de biología molecular permitió el
examen de los antecedentes genéticos de muchas enfermedades.
Gracias a Genome-Wide Association
1 3
Vol.:(0 123 456789)
 Pituitaria

Estudios (GWAS), muchos genes y sus polimorfismos se identificaron como
asociados con algunas enfermedades o rasgos medibles [ 4 ]. En 2007, dos grupos de
investigación identificaron de forma independiente variantes genéticas comunes en la
masa grasa y la obesidad relacionada ( FTO) gen que predispone a la diabetes a
través de un efecto sobre los rasgos relacionados con la obesidad. Según Frayling et
al. [ 5 ] los homocigotos para el alelo de riesgo tenían 1,67 veces más riesgo de
obesidad y pesaban alrededor de 3 kg más en comparación con aquellos que no
heredaron un alelo de riesgo. Scuteri y col. [ 6 ] indicó que en la población de Cerdeña
los homocigotos para el alelo de riesgo eran 1,3 unidades de índice de masa corporal
(IMC) más pesados que los homocigotos para otra variante alélica. Estudios
posteriores sugirieron la asociación de polimorfismos en el FTO
gen con riesgo de ECV, independientemente del IMC y otros factores de riesgo de
ECV convencionales [ 7 - 9 ]. FTO El gen es un gen polimórfico ubicado en el
cromosoma 16 en la posición 16q12.2. Este gen codifica una desmetilasa de ácido
nucleico dependiente de 2-oxoglutarato que participa en la reparación del ADN y el
metabolismo de los ácidos grasos. La proteína Fto cataliza la desmetilación de ácidos
nucleicos monocatenarios. los FTO El ARNm es abundante en muchos tejidos,
particularmente en los núcleos hipotalámicos que controlan el equilibrio energético.
Algunas investigaciones indican que la
FTO El gen juega un papel en los sistemas nervioso y cardiovascular, aunque su
función biológica aún no se conoce por completo. Se sugiere que la actividad
catalítica de FTO puede regular la transcripción de genes implicados en el
metabolismo de los ácidos grasos y la glucosa [ 10 , 11 ].
materiales y métodos
Grupo de estudio
Un total de 51 pacientes con acromegalia (37 mujeres y 14 hombres),
hospitalizados en la Clínica de Endocrinología, Diabetes y Terapia Isotópica
de la Universidad Médica de Wroclaw, fueron incluidos en el estudio. Se
obtuvo el consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.
El grupo se sometió a exámenes físicos, mediciones antropométricas y
proporcionó una muestra de sangre para análisis bioquímico y genético. El
proyecto fue aprobado por el Comité de Bioética de la Universidad Médica de
Wroclaw (nº KB-291/2015). Las características generales del grupo de
estudio se presentan en la Tabla 1 .
Medidas antropométricas y de laboratorio
La altura y la masa corporal se utilizaron para calcular el índice de masa corporal.
Se determinaron a partir de la sangre glucosa plasmática, triglicéridos séricos,
HDL, LDL y colesterol total. La concentración de glucosa se evaluó mediante el
método enzimático con glucosa oxidasa (Dade Behring GmbH, Alemania), el
colesterol total, el colesterol HDL y los triglicéridos se analizaron mediante el
método enzimático (SPINREACT, San Esteve de Bas, España). La concentración
de colesterol LDL se calculó mediante la fórmula de Friedewald [ 13 ].

Además, se sugiere que el IGF-1, que es el principal mediador de las acciones

de la hormona del crecimiento, también puede mediar las acciones de FTO gen [ 12 ].
Hasta el momento no hay datos sobre la influencia de FTO polimorfismos de genes en
el sistema cardiovascular y alteraciones metabólicas asociadas en pacientes con
acromegalia.
Por tanto, el objetivo de este estudio fue investigar las frecuencias alélicas
de riesgo de dos FTO polimorfismos genéticos: rs9939609 y rs9930506 en
pacientes con acromegalia y para examinar la asociación de FTO polimorfismos
genéticos con IMC y parámetros metabólicos seleccionados.
Genotipado
El ADN genómico se extrajo de los leucocitos de sangre periférica en las
muestras de sangre de acuerdo con las instrucciones del fabricante
(NucleoMag ® 96 Kit de aislamiento de sangre, Macherey-Nagel, Alemania).
Fragmentos específicos del FTO
Los genes se amplificaron mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
usando el kit de amplificación de ADN polimerasa TaKaRa Taq (Takara Bio Inc.,
Japón). Se llevó a cabo la optimización de las condiciones de PCR para amplificar
simultáneamente ambos

tabla 1 Características de los

Parámetros (Media ± DE) Todos los pacientes (n = 51) Mujeres (n = 37) Hombres (n = 14)
pacientes con acromegalia

Años de edad) 56,0 ± 15,1 57,4 ± 16,2 52,4 ± 11,6

Masa corporal (kg) 81,1 ± 13,1 77,9 ± 13,1 89,5 ± 8,88

Altura (m) 1,70 ± 0,1 1,66 ± 0,06 1,79 ± 0,1

IMC (kg / m 2) 28,2 ± 4,5 28,3 ± 4,9 28,0 ± 3,3

Glucosa (mg / dl) 97,2 ± 20,5 98,0 ± 23,4 95,2 ± 9,4

Colesterol total (mg / dl) 205,5 ± 44,7 202,2 ± 49,3 214,2 ± 29,0

Triglicéridos (mg / dl) 118,0 ± 52,5 119,6 ± 56,8 113,5 ± 40,6

HDL-C (mg / dl) 54,7 ± 14,1 54,3 ± 15,2 55,6 ± 10,9

LDL-C (mg / dl) 127,2 ± 38,8 124,0 ± 41,7 135,9 ± 29,3

IMC índice de masa corporal, HDL-C colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad, LDL-C lipoproteína-colesterol de baja densidad

13
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Tabla 2 Análisis del SNP de equilibrio de Hardy-Weinberg análisis estadístico

Genotipo observado Prueba de Hardy-Weinberg esperada

La desviación de la distribución del genotipo del equilibrio de Hardy-Weinberg se
rs9930609 T / T 17 14.3 χ 2 = 2.3130 analizó mediante la prueba de Chi cuadrado. Se utilizó la prueba de Shapiro-Wilk
A 20 25,4 p = 0,128295
para probar el supuesto de normalidad. Cuando una distribución era normal,
AUTOMÓVIL CLUB14
BRITÁNICO 11,3 Student's t Se realizó una prueba para la evaluación de las diferencias
rs9930506 AUTOMÓVIL CLUB13
BRITÁNICO 11,3 χ 2 = 0,91930 estadísticamente significativas. Mann-Whitney's U La prueba se aplicó para probar
A/G 22 25,4 p = 0,337658
las diferencias de otros parámetros. Se utilizó un valor de p inferior a 0,05 como
G/G dieciséis 14.3 nivel de significación estadística. El análisis estadístico se realizó utilizando
STATISTICA, ver. 13.0 paquete médico.

fragmentos de genes que contienen el sitio polimórfico. Las reacciones se

llevaron a cabo en presencia de un par de cebadores diseñados
específicamente (sintetizados por Generi Biotech
sro, República Checa). La amplificación se realizó utilizando un
termociclador TPersonal (Biometra GmbH, Alemania). La identificación
de polimorfismos se realizó mediante el método de minisecuenciación
según el protocolo de un ABI PRISM ® Kit multiplex SNaPshot ™ (Thermo
Fisher Scientific, EE. UU.). La reacción se realizó en presencia de
cebadores de diferente longitud para la identificación simultánea de
ambos SNP. Los productos de la reacción se separaron mediante
electroforesis capilar en ABI PRISM ® 3100 Genetic Analyzer y analizado
por GeneMapper ® Software
Resultados
Debido al pequeño grupo de muestra de pacientes con acromegalia y sin
diferencias estadísticas entre los parámetros analizados en relación con el sexo
(p> 0,05), los resultados de los pacientes masculinos y femeninos se presentan
juntos (Tablas 1 , 2 , 3 , 4 ). La distribución de la FTO Los genotipos rs9939609 y
rs9930506 no se desviaron del equilibrio de Hardy-Weinberg (Tabla 2 ). Las
frecuencias alélicas de riesgo de rs9939609 (A) y rs9930506 (G) fueron 0,471 y
0,529, respectivamente.

v. 4.0 (Thermo Fisher Scientific, EE. UU.). El procedimiento de genotipado de No hubo asociación de FTO polimorfismos genéticos con IMC y
los SNP FTO se describió previamente en detalle en Kolačkov et al. [ 14 ]. concentraciones medias de glucosa, colesterol total, colesterol LDL y
triglicéridos. La estadística

Tabla 3 Parámetros clínicos de la población

Parámetro (media) Genotipo pag valor
de estudio en relación con los genotipos de FTO
rs9939609 TT A Automóvil club británico
TT frente a AT AT vs. AA TT frente a AA

IMC (kg / m 2) 27,4 28,0 29,4 0.4645 0.3913 0,1588

Glucosa (mg / dl) 102,3 92,0 98,6 0.3146 0,7264 0,6624

Colesterol total (mg / dl) 200,4 201,7 217.0 0.5422 0.3020 0.3210

Triglicéridos (mg / dl) 105,4 109,3 145,6 0,6808 0.1464 0.0807

HDL-C (mg / dl) 61,4 52,8 49,2 0.0609 0.1616 0,0024

LDL-C (mg / dl) 118,0 127,1 138,6 0.2931 0,6366 0.1366

IMC índice de masa corporal, HDL-C colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad, LDL-C lipoproteína-colesterol de baja densidad

Cuadro 4 Parámetros clínicos de la población

Parámetro (media) Genotipo pag valor
de estudio en relación con los genotipos de FTO
rs9930506 AG
Automóvil club británico GG AA contra AG AG contra GG AA contra GG

IMC (kg / m 2) 28,1 27,6 29,5 0.8244 0.1433 0.3028

Glucosa (mg / dl) 106,6 92,2 96,6 0.1331 0.9764 0.2278

Colesterol total (mg / dl) 205,4 201,4 211.1 0,7848 0.5543 0,7093

Triglicéridos (mg / dl) 109,2 106,7 140,5 0,6327 0.1171 0.2542

HDL-C (mg / dl) 61,2 55,5 48,3 0.3058 0.0266 0,0070

LDL-C (mg / dl) 122,3 124,7 134,8 0,6820 0.5743 0.4428

IMC índice de masa corporal, HDL-C colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad, LDL-C lipoproteína-colesterol de baja densidad

13
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menor concentración de HDL-C que los portadores de AA. Todos los datos que

representan resúmenes estadísticos relacionados con FTO rs9930506 y los parámetros

clínicos se presentan en la Tabla 4 .

Discusión

La acromegalia es una enfermedad endocrina rara que retrasar el diagnóstico o el

tratamiento inadecuado da como resultado el desarrollo de complicaciones graves.
Esta enfermedad se caracteriza por una mortalidad dos veces mayor que en la
población general. Las principales causas de morbilidad y mortalidad en pacientes
con acromegalia son las enfermedades cardiovasculares [ 3 ].

Muchos estudios basados en la población sugieren un papel de la base

genética en la ECV y las alteraciones metabólicas asociadas [ 15 ]. Según algunos
Figura 1 Concentraciones medias de HDL-C de pacientes con acromegalia con genotipos AA y TT
estudios, los polimorfismos de FTO gen están asociados con la obesidad, así
de FTO rs9939609
como con un mayor riesgo de ECV [ 7 - 9 ]. Aunque no hay datos sobre dicha
contribución entre los pacientes con acromegalia, algunas investigaciones indican
un impacto de otros polimorfismos. Turgut et al. mostró una asociación
significativa entre el polimorfismo del gen del receptor de leptina y el grosor de la
íntima media carotídea (cIMT) que puede resultar en un mayor riesgo de
desarrollo de aterosclerosis temprana en la acromegalia [ dieciséis ], y en otro
estudio, que los polimorfismos del gen del receptor de la hormona del crecimiento
pueden ser un factor de riesgo de mayor concentración de insulina en plasma,
mayor IMC y aumento de la presión arterial sistólica [ 17 ]. Oguz y col. indicó la
relación entre el polimorfismo del gen de la molécula de adhesión intercelular
(ICAM) y la hipertensión, mayor glucosa plasmática en ayunas y HDL-C [ 18 ].
Además, se sugiere que el IGF-1, que es el principal mediador de las acciones de
la hormona del crecimiento, también puede mediar las acciones de

FTO gene. La evidencia biológica se basa en la abundante expresión de FTO en

las regiones del cerebro, que también son órganos clave para el eje GH-IGF-1.
Figura 2 Concentraciones medias de HDL-C de pacientes con acromegalia con genotipos GG, AG Además, la acción de FTO
y AA de FTO rs9930506 Tanto el gen como la GH son los más intensos en la juventud y disminuyen gradualmente

con la edad avanzada. Los datos revelaron que los portadores de alelos de riesgo tienen

concentraciones más bajas de IGF-1 que pueden conducir a la obesidad [ 12 ]. Los

El análisis reveló que los alelos de riesgo estaban asociados con una disminución de la
informes mencionados anteriormente fueron una razón para emprender nuestra
concentración de HDL.
investigación.
Se ha informado que los homocigotos para el alelo A de riesgo rs9939609 tenían
Hasta donde sabemos, este estudio es el primero que muestra un impacto
una concentración de HDL-C 1,25 veces menor que los portadores del genotipo TT.
de FTO polimorfismos genéticos sobre parámetros asociados a ECV en la
Se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre los genotipos AA y
acromegalia.
TT (p = 0,0024) y una tendencia hacia la significación entre los genotipos TT y AT (p
Al principio, evaluamos las frecuencias alélicas de riesgo de los
= 0,0609) (Fig. 1 ). Todos los datos que representan estadísticas resumidas
polimorfismos rs9939609 y rs9930506, que fueron
relacionadas con FTO rs9939609 y los parámetros clínicos se presentan en la Tabla 3
0,471 y 0,529, respectivamente. En nuestro estudio se encontró que eran
.
más altos que en la población de HapMap CEU (0,460 y 0,486,
respectivamente) [ 19 ]. Las diferencias observadas en las frecuencias alélicas
La disminución promedio estimada en la concentración de HDL-C por alelo de
pueden deberse a la especificidad del grupo de estudio. Hay datos limitados
riesgo para rs9930506 fue del 11,2%. Sin embargo, solo se observaron diferencias
disponibles sobre
estadísticamente significativas entre AG y GG, así como entre los genotipos AA y
los MAF ( frecuencia de alelos menores) del FTO en Pol-
GG (Fig. 2 ). Los homocigotos para el alelo de riesgo rs9930506 tenían 1,27 veces
ish población. En uno de los estudios disponibles, el MAF de rs9939609 en
la población de la Baja Silesia fue de 0,44 [ 20 ].

13
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Por ahora, no existe la posibilidad de comparar los resultados relacionados
con rs9930506. Hemos demostrado que en grupo de pacientes con
acromegalia no existe asociación de FTO
polimorfismos genéticos con IMC y concentraciones de glucosa, colesterol total,
LDL-C y triglicéridos. Los alelos de riesgo se asociaron con una disminución de la
concentración de HDL y este hallazgo es compatible con la base de datos
bibliográfica disponible [ 7 , 8 , 21 ]. En nuestro estudio, las diferencias
estadísticamente significativas entre las concentraciones de HDL-C entre
portadores de diferentes genotipos se refieren a los dos SNP analizados. Se
encontró que los homocigotos para el alelo de riesgo tenían aproximadamente
Concentración de HDL-C 1,25 veces menor que la de los homocigotos de otro
alelo.
La disminución de la concentración de HDL-C se correlaciona positivamente
con el riesgo de ECV. Según la fecha epidemiológica, una disminución del 1% del
HDL-C se asocia con un aumento del 2-3% del riesgo de ECV. La acción
anti-aterogénica de las HDL resulta de sus propiedades antiinflamatorias y
antioxidantes. Entre las causas de una menor concentración de HDL-C se
encuentran: sobrepeso y obesidad, inactividad física, tabaquismo, diabetes tipo 2,
concentración elevada de triglicéridos y factores genéticos. Estos últimos son
responsables de aproximadamente el 50% de la variabilidad de las concentraciones
de HDL-C. Las variantes del gen FTO también pueden ser un trasfondo genético de
su variabilidad [ 22 ].
Hasta la fecha, existen pocos estudios que muestren una asociación entre
los polimorfismos del gen FTO y el riesgo de ECV. Según los estudios
disponibles, la presencia de un alelo de riesgo conduce a una disminución de
la concentración de HDL. En 2008 Freathy et al. informó de tal asociación en
un gran grupo de europeos [ 21 ]. Esta asociación también se reveló en
estudios en pacientes con metabolismo anormal de la glucosa. Además, la
posesión del alelo A de rs9939609 contribuye a una mayor morbilidad y
mortalidad cardiovascular que en los homocigotos TT, lo que se reveló
durante la investigación de seguimiento [ 7 , 8 ]. Un gran metanálisis confirmó la
asociación significativa del polimorfismo rs9939609 con el riesgo de ECV, que
no fue mediado por cambios en el IMC [ 9 ]. Los factores de limitación de este
estudio podrían ser un grupo de muestra relativamente pequeño y la falta de
un grupo de control emparejado.
En conclusión, nuestros resultados están de acuerdo con hallazgos previos sobre
la influencia de FTO variantes genéticas sobre la concentración de colesterol HDL. A
pesar del grupo de muestra relativamente pequeño, se demostró que los polimorfismos
analizados están asociados con la variabilidad de las concentraciones de colesterol
HDL, lo que puede conducir a un mayor riesgo de ECV en pacientes con acromegalia
que son portadores de alelos de riesgo. No obstante, para proporcionar pruebas más
precisas, se requiere una mayor investigación sobre un tamaño de muestra más
grande.
Agradecimientos El proyecto se lleva a cabo en el marco de una actividad estatutaria de
investigación dirigida y financiada por el Ministerio de Ciencia y Educación Superior (número
de registro ST-936).
Cumplimiento de estándares éticos
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Acceso abierto Este artículo se distribuye bajo los términos de la licencia internacional
Creative Commons Attribution 4.0 ( http: // crea- tivecommons.org/licenses/by/4.0/ ), que
permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio,
siempre que otorgue el crédito apropiado a los autores originales y la fuente, proporcione
un enlace a la licencia Creative Commons e indique si se realizaron cambios.
Referencias
1. Colao A, Ferone D, Marzullo P, Lombardi G (2004) Complicaciones sistémicas
de la acromegalia: epidemiología, patogenia y tratamiento. Endocr Rev 25:
102-152
2. Bolanowski M, Ruchała M, Zgliczyński W, Kos-Kudła B, Bałdys- Waligórska A,
Zieliński G, Bednarczuk T, Hubalewska-Dydejczyk A, Kamiński G, Marek B,
Daroszewski J, Waśko R, Lewi Agalagal (2014) —Una visión novedosa del
paciente. Propuestas polacas de procedimientos diagnósticos y terapéuticos a la
luz de informes recientes. Endokrynol Pol 65: 326–331
3. Holdaway IM, Rajasoorya RC, Gamble GD (2004) Factores que influyen en la
mortalidad en la acromegalia. J Clin Endocrinol Metab 89 (2): 667–674
4. Manolio TA, Collins FS (2009) The HapMap and Genome-Wide Association
Studies en diagnóstico y terapia. Annu Rev Med 60: 443–456
5. Frayling TM, Timpson NJ, Weedon MN, Zeggini E, Freathy RM, Lindgren CM,
Perry JR, Elliott KS, Lango H, Rayner NW, Shields
B, Harries LW, Barrett JC, Ellard S, Groves CJ, Knight B, Patch AM, Ness AR,
Ebrahim S, Lawlor DA, Ring SM, Ben-Shlomo Y, Jarvelin MR, Sovio U, Bennett
AJ, Melzer D, Ferrucci L, Loos RJ, Barroso I, Wareham NJ, Karpe F, Owen KR,
Cardon LR, Walker
M, Hitman GA, Palmer CN, Doney AS, Morris AD, Smith GD, Hattersley AT,
McCarthy MI (2007) Una variante común en el
FTO El gen está asociado con el índice de masa corporal y predispone a la obesidad
infantil y adulta. Science 316: 889–894
6. Scuteri A, Sanna S, Chen WM, Uda M, Albai G, Strait J, Najjar S, Nagaraja R,
Orru M, Usala G, Dei M, Lai S, Maschio A, Busonero
F, Mulas A, Ehret GB, Fink AA, Weder AB, Cooper RS, Galan P, Chakravarti A,
Schlessinger D, Cao A, Lakatta E, Abecasis GR (2007) El escaneo de Genome-Wide
Association muestra variantes genéticas en el FTO gen están asociados con rasgos
relacionados con la obesidad. PLoS Genet 3: 1200–1210
7. Doney A, Dannfald J, Kimber CH, Donnelly LA, Pearson E, Morris AD, Palmer
CN (2009) El FTO gen está asociado con un perfil lipídico aterogénico e infarto
de miocardio en pacientes con diabetes tipo 2: un estudio go-DARTS. Circ
Cardiovasc Genet 2: 255–259
8. Lappalainen T, Kolehmainen M, Schwab US, Tolppanen AM, Stančáková A,
Lindström J, Eriksson JG, Keinänen-Kiukaanniemi
S, Aunola S, Ilanne-Parikka P, Herder C, Koenig W, Gylling H, Kolb H, Tuomilehto J,
Kuusisto J, Uusitupa M (2011) Asociación de FTO variante genética (rs9939609) con
enfermedad cardiovascular en hombres con metabolismo anormal de la glucosa —
Estudio finlandés de prevención de la diabetes. Nutr Metab Cardiovasc Dis 21: 691–698
Liu C, Mou S, Pan C (2013) El FTO El polimorfismo del gen rs9939609 predice el riesgo
9. de enfermedad cardiovascular: una revisión sistemática y un metanálisis. PLoS ONE 8:
e71901
13

10. Gerken T, Girard CA, Tung YC, Webby CJ, Saudek V, Hewit- son KS, Yeo
GS, McDonough MA, Cunliffe S, McNeill LA, Galvanovskis J, Rorsman P,
Robins P, Prieur X, Coll AP, Ma
M, Jovanovic Z, Farooqi IS, Sedgwick B, Barroso I, Lindahl T, Ponting CP, Ashcroft
FM, O'Rahilly S, Schofield C (2007) La obesidad asociada FTO El gen codifica una
desmetilasa de ácido nucleico dependiente de 2-oxoglutarato. Ciencia 318:
1469–1472
11. Jia G, Yang CG, Yang S, Jian X, Yi C, Zhou Z, He C (2008) Desmetilación
oxidativa de 3-metiltilina y 3-metiluracilo en ADN y ARN monocatenario por
ratones y humanos FTO. FEBS Lett 15: 23-24
12. Rosskopf D, Schwahn C, Neumann F, Bornhorst A, Rimmbach
C, Mischke M, Wolf S, Geissler I, Kocher T, Grabe HJ, Nauck M, Hebebrand J,
Kroemer HK, Friedrich N, Völzke H, Wallaschofski H (2011) La hormona del
crecimiento - eje IGF-I como mediador para el asociación entre FTO variantes e
índice de masa corporal: resultados del Estudio de la salud en Pomerania. Int J
Obes 35: 364-372 Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS (1972) Estimación de la
13. concentración de colesterol de lipoproteínas de baja densidad en plasma, sin el uso
de la centrífuga preparativa. Clin Chem 18: 499–502 Kolačkov K, Łaczmański Ł,
Lwow F, Ramsey D, Zdrojowy-Wełna
14.
A, Tupikowska M, Bednarek-Tupikowska G (2016) Las frecuencias de los haplotipos de
variantes del gen FTO y su asociación con la distribución de la grasa corporal en los
polacos no obesos. Adv Clin Exp Med 25 (1): 33–42
15. Arking D, Chakravarti A (2009) Comprensión de las enfermedades cardiovasculares a través de
la lente de los estudios de asociación de todo el genoma. Cell Press 25 (9): 387–394
Turgut
dieciséis. S, Topsakal S, Ata MT, Herek D, Akın F, Özkan Ş, Tur- gut G (2016) El
polimorfismo del gen del receptor de leptina puede afectar
13
Pituitaria
aterosclerosis subclínica en pacientes con acromegalia. Med Biotechnol 8 (3):
145-150
17. Turgut S, Akın F, Ayada C, Topsakal S, Yerlikaya E, Turgut G (2012) El polimorfismo
del receptor de la hormona del crecimiento en pacientes con acromegalia: relación con
el IMC y el metabolismo de la glucosa. Pituitaria 15: 374–379
18. Oguz E, Tabur S, Akbas H, Duzen IV, Karabag H, Akkafa F, Ozkaya M,
Alasehirli B (2015) La asociación de ICAM E469K con características
cardiovasculares de acromegalia. Eur Rev Med Pharmacol Sci 19: 1673–1679
19. Proyecto Internacional HapMap: ftp://ftp.ncbi.nlm.nih.gov/hapmap/ . Consultado el 12 de mayo
de 2017.
20. Zdrojowy-Wełna A (2017) Polimorfismo del gen relacionado con la masa grasa y la
obesidad (FTO) en la población de la Baja Silesia y su relación con factores seleccionados
de riesgo cardiovascular (tesis doctoral, en Polonia), Wroclaw
21. Freathy RM, Timpson NJ, Lawlor DA, Pouta A, Ben-Shlomo Y, Ruokonen A,
Ebrahim S, Shields B, Zeggini E, Weedon MN, Lindgren CM, Lango H, Melzer D,
Ferrucci L, Paolisso G, Nev- Ille MJ, Karpe F, Palmer CN, Morris AD, Elliott P,
Jarvelin MR, Smith GD, McCarthy MI, Hattersley AT, Frayling TM (2008) Variación
común en el FTO El gen altera los rasgos metabólicos relacionados con la diabetes
en la medida esperada dado su efecto sobre el IMC. Diabetes 57: 1419–1426
22. Circulación. Tercer informe del Panel Exper del Programa Nacional de Educación sobre
el Colesterol (NCEP) sobre detección, evaluación y tratamiento del colesterol alto en
sangre en adultos (Panel III de tratamiento de adultos) Informe final. Internet: http://circ.ahajournals.org/
content / 106/25 / 3143.long . Consultado el 20 de julio de 2017.