Análisis de ESAVI

QF. Adiela Saldaña MSc.

Jefa de Sección Farmacovigilancia en Vacunas
Subdepto. Farmacovigilancia
Departamento Agencia Nacional de Medicamentos
Instituto de Salud Pública Chile - ISP
2016
 Temas a tratar

• Alcance regulatorio
• Metodologías de análisis
• Análisis de Causalidad
• Ejemplos de casos presentados en Chile y el Mundo
 Alcance regulatorio en relación a la notificación:
En Chile es Obligatorio notificar ESAVI

• Todos los profesionales de la salud debemos notificar las ESAVI serias

dentro de 72 horas y las no serias dentro de 30 días al ISP”.

• Los titulares de registro sanitario (Industria Farmacéutica) deben

notificar ESAVI al ISP y contar con un sistema de FV.

Decreto Supremo Nº3

(artículos 216 al 220), 2011

Guía vacunación segura

MINSAL, 2013
 Metodología de Análisis:
Evaluación en notificación espontánea

2.- Interpretación del

1.- Evaluación caso a caso
conglomerados de los casos

• Evaluación de seriedad • Análisis descriptivo

• Frecuencia del ESAVI • Determinación de
• Evaluación de causalidad frecuencias de ESAVI
• Detección de Señales. • Detección de Señales

4
 Metodología de Análisis:
Evaluación en notificación espontánea

1.- Evaluación caso a caso: Seriedad

ESAVI No serias ESAVI Serias

• Simple observación • Hospitalización

• Requieren tratamiento • Prolonga la
farmacológico o tomar hospitalización
alguna medida de tipo • Pone en riesgo la vida del
ambulatorio. paciente
• Secuelas permanentes
• Fatales
 Calificando la seriedad del caso…

Juanito de 6 años de edad, 20 minutos después de la vacunación con la

vacuna tresvírica (sarampión, rubeola , papera), presenta
enrojecimiento y urticaria , disnea, malestar general y náuseas,
calificándose como un cuadro de anafilaxia, se administra adrenalina,
corticoides y antihistamínicos, evolucionando favorablemente,
permanece en el servicio de urgencia por 3 horas sin requerir
hospitalización.

¿Es este un ESAVI serio?, ¿por qué?

Sí es un ESAVI
serio
 Calificando la seriedad del caso…

ESAVI Serias

La anafilaxia presentada por

• Hospitalización
el paciente a pesar de no
requerir hospitalización, • Prolonga la
puso en riesgo la vida de hospitalización
Juanito, por tanto, ¡es • Pone en riesgo la vida del
calificada como Seria! paciente
• Secuelas permanentes
• Fatales
 Metodología de Análisis:
Evaluación en notificación espontánea

Recordando qué es Frecuencia

Frecuencia es la cantidad de veces que se repite un evento,

así, si cuando hablamos que 10% de las personas usa perfume,
significa que:
10 personas
(las personas que están en
rojo)
de un total de 100 ( personas
grises + rojas) usan perfume.
 Metodología de Análisis:
Evaluación en notificación espontánea

Evaluación caso a caso: Frecuencia de los ESAVI

Categoría de Frecuencia Frecuencia en Número de casos

proporción
Muy frecuente ≥1/10 ≥ 10%
Frecuente ≥1/100 y <1/10 ≥1% y <10%
Infrecuente ≥1/1000 y < 1/100 ≥0,01% y <0,1%
Raro ≥1/10.000 y <1/1000 <0,01% y <0,1%

Muy Raro <1/10.000 <0,01%

Fuente: World Health Organization (WHO). (2014). Global manual on surveillance of adverse events following
immunization. Geneva: WHO.
 Calificar la frecuencia del siguiente caso:

Jaime de 46 años de edad, 3 horas post vacunación con vacuna influenza

estacional presentó mialgia y cefalea.
La literatura señala que en estudios clínicos controlado se ha evidenciado
que en paciente adultos se ha presentado mialgia en el 14% y cefalea en el
13% de los vacunados1.
 ¿Qué categorización de frecuencia presenta este ESAVI?

Los ESAVI que se presenta en más del 10% son catalogados como ESAVI
muy frecuentes, vale decir de 100 personas vacunadas más de 10 personas
presentarán artralgia y cefalea posterior a la vacunación. Además, si ya se
encuentran descritas en literatura estos ESAVI podemos decir que son
ESAVI esperados.

Fuente: 1.- Influenza virus vaccine Monography, Drugdex®

 Ejemplo: ESAVI muy frecuentes vacuna BCG

Vacuna BCG
Categoría de
ESAVI
frecuencia
Reacción en el sitio de
Muy común
inyección

Casi todos los vacunados presentan reacción en el lugar de la inyección que

se caracteriza por una pápula, que puede ser roja, sensible e indurada. Esta
pápula se presenta dos o más semanas después de la vacunación y puede
ulcerarse después de 2-5 meses dejando una cicatriz superficial. También,
puede ocurrir inflamación de los nódulos linfáticos regionales ipsilaterales
(generalmente axilares, pero también pueden ser cervicales y/o supra-
claviculares). Sin embargo, los nódulos linfáticos permanecen pequeños.
 Ejemplo: ESAVI Infrecuente vacuna DTP

Episodio de Hipotonía e
Vacuna DTP “Hiporreactividad” (EHH) se
ESAVI Categoría de caracteriza por la pérdida
frecuencia súbita del tono muscular
asociada a una escasa
Episodio Hipotonía Infrecuente respuesta a los estímulos y
Hipo- respuesta (EHH) palidez cutánea o cianosis. Este
episodio, también, ha sido
reportado, pero con menor
frecuencia para las vacunas
contra Haemophilus
influenzae tipo b y el virus de la
hepatitis B.

Se han presentado casos de EHH en una proporción de 0-291 casos en 100,000

vacunados, tras la vacunación las que suelen aparecer en las primeras 12 horas
tras la vacunación, aunque se han descrito episodios hasta en las primeras 48
horas, los que se resuelven espontáneamente.
 Metodología de Análisis:
Evaluación en notificación espontánea

Evaluación caso a caso: Evaluación de causalidad

Vaccine 2013, 31: 5041–5046

14
 Causalidad en Farmacovigilancia

¿Casual o Causal?

Sospecha Caso Evaluado

Metodología :
• Recopilación de
Evaluación de
antecedentes
causalidad
• Hipótesis posibles
(Recomendado por
OMS)

15
 Criterios relevantes en el Algoritmo

Asegurar que la investigación del ESAVI es completa y

Caso ESAVI todos los detalles del caso están disponibles

Identificar una o más vacunas administradas antes del

Identificar evento
Vacuna

Seleccionar el signo desfavorable, hallazgos anormales de

Diagnóstico laboratorio, síntomas o enfermedades que se piensa están
Validado causalmente ligados a la vacuna

Asegurar apropiadamente la definición (Brigthon

Definición de Collaboration, literatura estándar, Definiciones nacionales
caso u otras ) para evaluar la certeza diagnóstica.
Adaptado de Vaccine 2013, 31: 5041–5046
Asegurar una apropiada definición del cuadro clínico, por ej.: usar
definiciones de Brigthon Collaboration, literatura estándar,
Definiciones nacionales u otras para evaluar la certeza diagnóstica.
Algoritmo para la evaluación de causalidad adaptado de
Vaccine 2013, 31: 5041–5046
I.-¿Hay evidencia ¿El examen clínico o los test de
«fuerte» de otras laboratorio del paciente confirman otra
causas? causa?

¿Existe una conocida ¿Literatura,

SÍ Relación Causal
Inconsistente relación causal con la test de
vacuna o Inmunización? laboratorio?

NO
II.-Estuvo el caso
dentro de la NO ¿Existe una evidencia
SÍ fuerte contra la
ventana de tiempo
de mayor riesgo asociación causal?

SÍ Relación causal
Consistente
 2da parte Algoritmo

¿Hay una evidencia fuerte NO

contra la asociación causal?
SÍ

III.-Relación Revisar otros

Causal factores
Inconsistente

¿Es el evento
clasificable?

Consistente Indeterminado Inconsistente

Categorías de clasificación de la evaluación de causalidad de
un caso.

A.- Consistente B.- Indeterminado C.- Inconsistente

Reacción Hay insuficiente
relacionada con la evidencia
vacuna definitiva para que Coincidente
Reacción la vacuna cause el
relacionada con la efecto** Condición
calidad de la vacuna subyacente
causada por otra
EPRO Existe factores en razón que no es la
contradicción vacuna

Ansiedad

Inclasificable
Se requiere información adicional específica para la clasificación
4 Criterios Básicos al evaluar causalidad

1
Asociación temporal

2
Conocimiento previo

Plausibilidad Médica

4
Causas Alternativas
Fuente: pharmacoepidemiol drug saf 1992;1:87.97
 1

Asociación temporal:

Evaluar si el ESAVI se presenta en el

intervalo de riesgo es determinante

Vacuna Sospecha ESAVI

Tiene que existir una relación temporal plausible, vale decir, que haga
sentido…
Ejemplo 1: ¿Una reacción anafiláctica para cualquier vacuna que se presenta 3
semanas post vacunación, puede ser asociada a la vacunación ?
NO, la ventana de riesgo para anafilaxia por vacunas es de 48h lo que
indicaría que otro tipo de exposición (alimentos, otros medicamentos, etc.)
generó el evento.
 ¿Qué es el intervalo de riesgo?

El tiempo posterior a la administración de una vacuna, en el cual la

ocurrencia de un ESAVI es biológicamente pausible.
Eventos
temporalmente
Vacunación
no plausibles
42 días
100 días

Tiempo

Ejemplo: PTI post administración SRP intervalo de riesgo 42 días3

3.-Vera, C. J. G., & Galdeano, M. P. A. (2008). La vacuna triple vírica administrada entre los 12-23 meses de edad se asocia con un
mayor riesgo de púrpura trombocitopénica. Evidencias en pediatría, 4(2), 11.
 2
Conocimiento previo del ESAVI y Vacuna

¿Es un ESAVI descrito o inesperado? :

Folleto Producto
Revisar : Literatura
a) Folleto de información del producto
b) Información de literatura (Drugdex®, CDC,)
c) Fichas información de vacunas de OMS publicada en la web:
http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/tools/vaccinfosheets/en/

Recordar que la mayoría de las vacunas integradas a los programas de

Inmunización llevan décadas siendo usadas, por tanto, la mayoría de los
ESAVI pesquisados están descritos en la literatura.
3 Plausibilidad biológica: Composición de vacunas

• Adyuvantes: sustancias que ayudan a mejorar

Composición de las la respuesta inmune en intensidad y duración,
Vacunas ej.: sales de aluminio.

• Antibióticos: Son usados en fase de la

elaboración de las vacunas para evitar
contaminaciones bacterianas, ej.: Neomicina
usada en vacuna SRP.

• Preservantes: son agregados para evitar

infecciones secundarias especialmente en
viales multidosis, ej. Timerosal, Phenol
3 Plausibilidad biológica: Composición de vacunas

Composición de las
Vacunas
• Estabilizadores : son utilizados para ayudar a las
vacunas a mantener su efectividad durante su
almacenamiento, ej.: Sorbitol, gelatina.

• Antígeno vacunal: existen distintos tipos de

antígenos entre ellos virus o bacteria atenuado,
virus o bacteria inactivada, (fraccionadas,
subunidades, toxoides entre otras, polisacáridas)
3 Plausibilidad biológica
 Ejemplo de Evento coincidente: Sin plausibilidad Biológica

En Italia, se señala en prensa: Nueva Muerte con vacuna Influenza estacional

(Fluad®) Noviembre 2014…
¿Podría una vacuna antigripal causar muertes?
No existe plausibilidad biológica, se trata de una vacuna inactivada, incapaz
de provocar enfermedad.

• Usada en pacientes La evaluación técnica del caso: NO hay

Adultos mayores de 65 años evidencia de que la vacuna Fluad® Cause
con co-morbilidades con alto muertes
riesgo de complicaciones de
Salud.

• Al analizar cada uno de

los casos no se encontró
evidencia de que existiera
una relación causal.
 4 Causas Alternativas

• ¿Existen patologías concomitantes ?

• ¿Pudo la patología concomitante causar la

?
enfermedad?

• ¿Existen antecedentes familiares?

• ¿Ha presentado el evento con anterioridad?

• ¿El paciente posee características particulares

que añadan riesgo a la administración de la
vacuna?
Ejemplo de Evento coincidente: otra enfermedad causa el
evento

Paciente de 40 años es vacunado contra el tétano y 3 días después

comienza cuadro de debilidad muscular y pérdida de la función muscular en
extremidades inferiores, con parálisis ascendente, catalogándose de un
Síndrome de Guillain Barré.

Al revisar la historia clínica, se encuentra que ha presentado infección de

Campylobacter Jejuni reciente, con historia de diarrea de una semana antes
de la vacunación.
Ejemplo de Evento coincidente: otra enfermedad causa el
evento

Síndrome de Guillain Barré

Causas:

• Zika
• Infección de Influenza
• Campilobacter Jejuni
• Citomegalovirus
 Sitios de interés en FV vacunas

• http://www.cioms.ch/index.php/vaccine-pharmacovigilance

• http://vacunasaep.org/profesionales/reacciones-adversas-de-las-
vacunas-descripcion

• https://brightoncollaboration.org/public/what-we-do/setting-
standards/case-definitions.html

• http://www.who.int/vaccine_safety/publications/aevi_manual.pdf

• http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/es/