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La naturaleza dinámica de las señales

de arriba hacia abajo que se originan
en la corteza prefrontal: Un estudio
combinado de fMRI-TMS
Resumen

Se propone que la corteza prefrontal (PFC) sea la fuente de señales de arriba hacia abajo que
pueden modular el procesamiento visual extrastriado de acuerdo con los objetivos de
comportamiento, aunque existe poca evidencia causal directa para esta hipótesis. Usando la
estimulación magnética transcraneal en ráfaga theta, interrumpimos la función PFC en
participantes humanos antes de realizar una tarea de memoria de trabajo durante la
exploración con fMRI. La interrupción del PFC disminuyó la sintonía de las respuestas de la
corteza extrastriada, coincidiendo con la disminución del rendimiento de la memoria de
trabajo. También encontramos que la actividad en la región homóloga de PFC en el hemisferio
no estimulado predijo el desempeño después de la interrupción. Específicamente, los
participantes con mayor actividad de PFC homólogo y mayor conectividad entre esta región y
la corteza extrastriada fueron los más resistentes a la interrupción de PFC. Estos hallazgos
proporcionan evidencia para un mecanismo compensatorio después de los insultos al cerebro,
y una visión de la naturaleza dinámica de las señales de arriba hacia abajo que se originan en
el PFC.

Introducción

La memoria de trabajo se refiere a la retención temporal de información que acaba de ser

experimentada pero que ya no existe en el entorno externo, o que acaba de ser recuperada de
la memoria a largo plazo (Baddeley, 1986; D'Esposito, 2007). Debido a las limitaciones de
capacidad de la memoria de trabajo (Cowan, 2005), la información relevante para las tareas
debe ser codificada de manera efectiva para su posterior mantenimiento mediante el filtrado
de la información irrelevante para las tareas de la competencia (Vogel et al. 2005). Numerosos
estudios de registro de una sola unidad en primates no humanos (Fuster y Alexander, 1971;
Miller et al., 1996) y estudios de fMRI en humanos (Curtis y D'Esposito, 2003) han demostrado
que la corteza prefrontal (PFC) y la corteza extrastriada exhiben una actividad persistente
durante las tareas de retardo de la memoria de trabajo visual (Fuster y Jervey, 1982; Miyashita
y Chang, 1988; Miller et al., 1993; Postle et al., 2003; Ranganath et al., 2004). De manera similar,
existe abundante evidencia de que la actividad neuronal se incrementa en aquellas regiones
corticales extrastriadas que codifican estímulos relevantes (Fuster, 1990; Duncan et al., 1997;
Kanwisher y Wojciulik, 2000) y se suprime en regiones que representan estímulos irrelevantes
(Kastner et al., 1998; Gazzaley et al., 2005). Basándose en este trabajo, se postula que el PFC
proporciona señales de arriba hacia abajo a la corteza extrastrial que mejoran selectivamente
el procesamiento y mantenimiento activo de la información sensorial relevante para el objetivo
(Knight et al., 1999; Miller y D'Esposito, 2005).
 Aunque existen numerosos estudios que sugieren que el PFC interactúa con la corteza
extrastriada para preservar la memoria de trabajo, la gran mayoría sólo ofrece evidencia
indirecta en apoyo de esta afirmación. Los estudios que examinan la actividad neuronal
correlacionada entre regiones cerebrales dispares no pueden proporcionar evidencia causal
de que el PFC influya en las regiones cerebrales posteriores. Sin embargo, varios estudios
con lesiones inducidas experimentalmente en monos han proporcionado evidencia causal
directa de interacciones funcionales entre el PFC y la corteza extrastriada (Fuster et al., 1985;
Tomita et al., 1999; Monosov et al., 2011). En humanos, las grabaciones del potencial
relacionado con eventos (ERP) en pacientes con lesiones de PFC han demostrado que se
necesita un PFC intacto para un procesamiento sensorial eficaz en las áreas visuales
posteriores durante las tareas de memoria de trabajo (Chao y Knight, 1998; Barceló et al.,
2000).
Anteriormente, se ha intentado caracterizar mejor la naturaleza de las señales de arriba hacia
abajo que influyen en la corteza extrastriada utilizando la estimulación magnética transcraneal
(EMT) para perturbar la función de la corteza frontal en humanos sanos, mientras que
simultáneamente o posteriormente se registra la actividad en la corteza extrastriada utilizando
tanto el EEG (Taylor et al., 2007; Morishima et al., 2008; Zanto et al., 2011) como la fMRI (Ruff et
al., 2006; Miller et al., 2011; Higo et al., 2011). Mientras que estos estudios demostraron que la
interrupción de la actividad del PFC puede modular la magnitud de la actividad en las áreas
visuales posteriores, sólo Miller et al. (2011) demostraron que la interrupción del PFC también
modula la selectividad de las representaciones neurales que codifican las categorías visuales.
Sin embargo, en ese estudio, la relación entre el comportamiento y la modulación de la
selectividad neural no pudo ser demostrada. En monos, los estudios que estimulaban o
inactivaban la actividad cortical utilizando corriente eléctrica o manipulaciones farmacológicas
demostraron que los campos oculares frontales (FEF) alteran la sintonía neuronal en la región
extrastriada V4 (Moore y Armstrong, 2003; Monosov et al., 2011). Sin embargo, aún no se han
demostrado los efectos de arriba hacia abajo sobre las representaciones de alto nivel, como
las categorías de estímulo. Por lo tanto, el objetivo del presente estudio fue determinar el
papel causal de un área más rostral de PFC (por ejemplo, crítica para la memoria de trabajo)
en el sesgo de las representaciones de categorías almacenadas en la corteza extrastriada.
Esto lo logramos administrando TMS en humanos sanos para interrumpir la función PFC antes
de la exploración con fMRI durante la realización de una tarea de memoria de trabajo. Si el
PFC es la fuente de modulación de arriba hacia abajo, la interrupción de esta región debería
alterar la ganancia y la sintonía de las representaciones relevantes para la tarea dentro de la
corteza extrastriada y conducir a un rendimiento deficiente en la tarea.

Materiales y métodos

PARTICIPANTES.

Doce sujetos diestros (cinco hombres, siete mujeres; rango de edad, 18-29 años) participaron
en el experimento. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito
antes del estudio y recibieron una compensación monetaria por su participación.

LÍNEA DE TIEMPO EXPERIMENTAL.

Cada participante se sometió a tres sesiones separadas de adquisición de fMRI mientras

realizaba una tarea cognitiva. La primera sesión se utilizó para obtener una resonancia
magnética anatómica ponderada T1 y para adquirir datos para definir regiones de interés
(ROI) para su uso en análisis posteriores. Esta primera sesión se utilizó para capacitar a los
participantes en la tarea. Antes de la segunda y tercera sesión (contrapesada entre los
participantes), la EMT se aplicó sobre una región del giroscopio frontal inferior izquierdo
(LIFG) que se definió funcionalmente a partir de la exploración inicial de cada participante, o
sobre una región del cerebro control (corteza somatosensorial). Después de cada sesión de
TMS, los participantes fueron llevados directamente a la sala de RM y al escáner. En
promedio hubo un retraso de 9 minutos desde el final del TMS y la adquisición de la primera
imagen funcional.

DISEÑO DE TAREAS.

Mientras eran escaneados durante cada una de las tres sesiones, los participantes realizaron
cinco ejecuciones de una tarea N-back modificada, cada una de las cuales consistía en cuatro
bloques de 20 ensayos para cada condición de comportamiento (Fig. 1). En esta tarea, las
imágenes de rostros y escenas se presentaron secuencialmente, y se instruyó a los
participantes para que atendieran y mantuvieran selectivamente las imágenes de la categoría
pertinente, ignorando al mismo tiempo las de la categoría irrelevante, o para que asistieran y
mantuvieran ambas categorías. Al principio de cada bloque de condición, se les dio a los
participantes un aviso instructivo para informarles qué categoría de estímulos debían ser
recordados y cuáles debían ser ignorados: (1) ASISTIR A LAS CARAS (atender a las caras e
ignorar las escenas), (2) ASISTIR A LAS ESCENAS (atender a las escenas e ignorar las
caras), (3) ASISTIR A AMBAS (responder a ambas caras y escenas), (4) CATEGORIZAR
(indicar si la imagen actual es una cara o una escena, sin intentar recordarlas). En cada
ensayo, a los participantes se les presentó una imagen de un rostro o de una escena natural y
tuvieron que indicar mediante la pulsación de un botón si la imagen actual coincidía o no con
la imagen vista por última vez que era de la misma categoría. Si una imagen era de la
categoría desatendida, los participantes sólo tenían que pulsar el botón "nonmatch". En cada
bloque se presentaba un número idéntico de caras y escenas y el número de imágenes de
"distractores" de la categoría desatendida entre imágenes sucesivas de la categoría atendida
oscilaba entre 0 y 3. Las imágenes se presentaron en la pantalla en el momento de la fijación
durante 500 ms con un intervalo entre ensayos variable de 1,5-4,5 s.
Figura 1.
Estructura de la tarea conductual. Al principio de un bloque se les pidió a los participantes que recordaran las
categorías de estímulos (CARAS, ESCENAS, AMBOS) o identificaran (CATEGORIZAR). En los CARAS,
ESCENAS, AMBAS condiciones, en cada ensayo, los participantes respondieron manualmente si la imagen
que aparece actualmente en la pantalla era o no una repetición de la última imagen de la categoría de
estímulo relevante. Cada imagen tuvo que ser mantenida a través de todos los intervalos entre ensayos (1.5-
4.5s) e imágenes de distracción intermedias (hasta 3). En esta ilustración de la tarea, un recuadro alrededor
de un estímulo indica que es de la categoría que debe ser recordada; estos recuadros no fueron presentados
al participante. En la condición de CATEGORIZAR, los participantes simplemente respondieron si la imagen
actual era una cara o una escena.

ESTIMULACIÓN MAGNÉTICA TRANSCRANEAL.

Para todos los experimentos, los participantes se sentaron en un cómodo sillón. La

electromiografía se registró usando electrodos del músculo interóseo dorsal (FDI) derecho de
la mano dominante en todos los participantes. El TMS se aplicó utilizando una bobina portátil
de ocho cifras con un diámetro exterior de bobinado de 70 mm (Magstim). Todos los pulsos se
administraron utilizando un estimulador rápido Magstim conectado a cuatro módulos de
refuerzo que producen pulsos bifásicos. La estimulación se realizó sobre la corteza motora
primaria aproximadamente en un área que representa la mano con la bobina colocada
tangencialmente al cuero cabelludo con el mango apuntando hacia atrás. El área de la mano
motora se definió como el lugar en el cuero cabelludo donde la estimulación magnética
producía el mayor potencial evocado por el motor (MEP) de la IED contralateral cuando el
participante estaba relajado. La intensidad de la estimulación se definió en relación con el
umbral motor activo (AMT) del participante. El AMT se definió como la intensidad mínima de
estimulación de pulso único necesaria para producir un MEP en >5 de 10 ensayos de la IED
contralateral mientras el participante mantenía una contracción voluntaria de ∼20% del
máximo en la IED. La señal de EMG en bruto en la pantalla se proporcionó como
retroalimentación visual al participante para ayudar a mantener una contracción muscular
constante de la fuerza correcta.

Los objetivos de estimulación se localizaron utilizando Brainsight, un sistema de estereotáxia

computarizado sin marco (Rogue Research). Este sistema utiliza una cámara infrarroja para
monitorear las posiciones de los marcadores reflectantes adheridos a la cabeza del
participante. Las ubicaciones de la cabeza se relacionan en tiempo real con los datos
estructurales de RMN adquiridos previamente por el participante después de que los datos se
coregistren a un conjunto de ubicaciones anatómicas. Se colocan marcadores reflectantes en
la bobina y en el participante, de modo que se puedan rastrear las posiciones relativas de la
bobina con respecto a la cabeza (y a la resonancia magnética), lo que permite un
posicionamiento preciso de la bobina con respecto a las ubicaciones previamente elegidas
para la resonancia magnética.

Muchos estudios repetitivos de TMS han utilizado la estimulación de 1 Hz para causar

reducciones transitorias en la excitabilidad cortical que duran más que el período de
estimulación. Sin embargo, los efectos reportados a esta tasa de estimulación son de corta
duración (usualmente 15 minutos o menos) y a menudo débiles y altamente variables
(Gangitano et al., 2002). En contraste, la EMT de continuo estallido theta es un enfoque más
reciente desarrollado para abordar esta deficiencia (Huang et al., 2005). Los parámetros de
TMS en ráfagas continuas de theta utilizados en el presente estudio son idénticos a los
descritos por Huang et al. El TMS en ráfaga Theta consiste en trenes de 50 Hz de tres pulsos
TMS repetidos cada 200 ms continuamente durante un período de 40 s (600 pulsos en total) y
se ha demostrado que deprime la actividad en la región estimulada durante un máximo de 60
minutos después de la estimulación. Esta duración más larga de excitabilidad alterada es ideal
para estudiar los efectos de la EMT con fMRI dado que muchos estudios de imagenología
requieren carreras de adquisición repetidas que duran >30 min.

SITIOS DE ESTIMULACIÓN.

El LIFG fue elegido para la EMT porque se determinó que era una fuente probable de
modulación de arriba hacia abajo de las áreas visuales tempranas con base en los análisis de
conectividad funcional que realizamos sobre los datos recolectados durante la realización de
la tarea cognitiva utilizada en el estudio actual (nuestros datos no publicados). Aunque
muchos estudios han optado por utilizar el vértice del cráneo como región de control para la
EMT, a menudo se encuentra entre los hemisferios cerebrales y sólo es probable que imite la
sensación de estimulación y no estimule realmente el tejido cerebral. Por lo tanto, para
controlar los cambios debidos a la estimulación inespecífica del tejido cerebral, así como la
sensación de estimulación del cuero cabelludo, la región de control utilizada en este estudio
fue el gyrus postcentral izquierdo (PCG). Este sitio no fue activado por nuestra tarea en ningún
participante.

ADQUISICIÓN Y PREPROCESAMIENTO DE LA RESONANCIA MAGNÉTICA FUNCIONAL.

Los datos de RM se obtuvieron con un escáner Siemens 3 Tesla con una bobina de cabeza
de 12 canales. Los datos funcionales se obtuvieron usando una secuencia de imagenología
ecoplanar ponderada T2* de un solo disparo sensible al contraste dependiente del nivel de
oxigenación en sangre (BOLD) (TR, 1000 ms; TE, 32 ms; campo de visión, 230 mm; tamaño
de la matriz, 64 × 64; resolución en el plano, 3,5 × 3,5 mm). Cada volumen funcional contenía
18 cortes axiales contiguos de 3 mm de espesor separados por una separación entre cortes
de 0,5 mm. Se realizaron exploraciones ponderadas MP Flash T1 de cerebro entero para la
localización anatómica. Los datos funcionales fueron realineados al primer volumen adquirido
y alisados espacialmente con un núcleo gaussiano de 4 mm de ancho completo a medio
máximo.

ANÁLISIS DE COMPORTAMIENTO.

Se calcularon los tiempos medios de respuesta (RTs) y las tasas de exactitud para cada
participante para todas las condiciones de comportamiento (ATEND FACES, ATEND
SCENES, ATTEND BOTH, y CATEGORIZE). El efecto de la EMT en la tarea fue evaluado
mediante una repetición de medidas ANOVA en las RTs y la precisión, con el sitio de
estimulación (control y LIFG) y la condición de comportamiento como factores intra-sujetos. Se
utilizaron pruebas t de dos colas para comparar los resultados entre los dos sitios de
estimulación cuando fue apropiado.

ANÁLISIS UNIVARIANTE DE FMRI.

Los cambios dependientes de la tarea en la señal BOLD se modelaron con regresores

independientes para cada condición de comportamiento (ATEND FACES, ATTEND SCENES,
ATTEND BOTH y CATEGORIZE) y cada tipo de estímulo (rostro o escena). Estos regresores
se hicieron convolviendo una función gamma con un vector que contenía los tiempos de inicio
para cada tipo de ensayo. Los ensayos con respuestas conductuales incorrectas se
modelaron por separado y se excluyeron, de manera que los análisis resultantes consideraron
sólo los ensayos en los que los participantes hicieron una respuesta correcta. Los contrastes
estadísticos que evalúan el efecto principal de la atención (efecto de ganancia) para cada
condición fueron calculados como sumas ponderadas de los coeficientes estimados de β
(ATENCIÓN DE CARAS, estímulos faciales atendidos vs. estímulos faciales ignorados;
ATENCIÓN DE ESCENAS, estímulos faciales atendidos vs. estímulos faciales ignorados;
ATENCIÓN DE AMBOS, todos los estímulos faciales atendidos vs. todos los estímulos
faciales atendidos vs. todos los estímulos faciales y faciales categorizados). Cada corrida fue
media centrada y detraída por las tendencias lineales y polinómicas usando mínimos
cuadrados lineales. Los mapas de las estimaciones de los parámetros (valores de β) se
calcularon a partir del GLM de cada sesión y se normalizaron tema por tema en función de la
exploración anatómica de cada individuo. También se calcularon las estimaciones de los
parámetros medios para cada regresor dentro de cada retorno de la inversión definido
funcionalmente para cada sujeto. Se utilizaron pruebas de muestra t de dos colas y
emparejadas para comprobar la importancia de las diferencias entre los grupos y entre los
contrastes de las tareas para cada retorno de la inversión (ROI, por sus siglas en inglés).

ROIS.

Los ROIs del LIFG, el área facial fusiforme (FFA) y el área del lugar parahipocampal (PPA) se
definieron funcionalmente usando diferentes contrastes de los datos de la primera sesión de
fMRI de cada participante. Los ROIs de LIFG se definieron sobre la base de un efecto de
ganancia atencional. Se seleccionó el grupo de actividad más estadísticamente significativo en
el LIFG usando un contraste de todas las imágenes atendidas versus todas las imágenes
ignoradas, independientemente del tipo de estímulo en todas las condiciones de
comportamiento (Fig. 2). Los ROIs bilaterales del FFA fueron creados seleccionando el grupo
de actividad en el gyrus fusiforme de cada hemisferio que mostraba la preferencia más fuerte
por los estímulos de cara versus los de escena en todas las condiciones de comportamiento,
según lo evaluado por una prueba t. De manera similar, los ROIs bilaterales de PPA fueron
creados seleccionando el grupo de vóxeles en el giroscopio parahipocampal/lingual que
mostraban la preferencia más fuerte por los estímulos de escena versus los estímulos faciales
en todas las condiciones de comportamiento. Los ROIs del giroscopio frontal inferior derecho
(RIFG) se crearon tomando el ROI del espejo de cada participante definido funcionalmente.
Los ROIs del PCG izquierdo fueron anatómicamente definidos con referencia al atlas cerebral
de Duvernoy (1999). El PCG izquierdo de cada participante fue identificado en el escáner
anatómico, y los ROIs fueron dibujados como esferas con un radio de 5 mm centrados a 10
mm de la línea media y 5 mm del borde superior del cerebro.
Figura 2.
LIFG TMS sitio entre los participantes. Los ROIs se superponen a cortes axiales de un promedio de los
escaneos estructurales de RMN de todos los participantes normalizados al espacio MNI (la coordenada z se
muestra como referencia). Cada diamante representa el sitio de un participante.

ANÁLISIS DE CONECTIVIDAD FUNCIONAL.

Los mapas de conectividad funcional se crearon tema por tema utilizando un análisis de
conectividad de la serie β descrito anteriormente por Rissman et al. (2004). Este enfoque nos
permite determinar las correlaciones, ensayo por ensayo, entre las regiones cerebrales en
lugar de los bloques de ensayos. Este análisis produce un mapa de todo el cerebro de los
valores r de Pearson para cada sujeto que fueron posteriormente transformados usando la
transformación de r a z de Fisher.

ANÁLISIS DE SELECTIVIDAD DE CATEGORÍAS (CORRELACIONES ESPACIALES).

Trabajos anteriores han mostrado que mientras que la corteza extrastriada parece tener
módulos distintos que parecen procesar ciertas categorías de estímulos visuales
preferentemente (por ejemplo, rostros y escenas), hay evidencia de que la representación de
esta información está en realidad muy ampliamente distribuida y se superpone (Haxby et al.
2001; Op de Beeck et al. 2008). Para determinar el carácter distintivo de las representaciones de
escenas y rostros en la corteza extrastriada, se utilizó un análisis de correlación espacial. En
este análisis, se evaluó la similitud de los patrones de actividad neural evocados por la tarea
 después de la EMT con los dos sitios de estimulación diferentes. El cálculo de la correlación
entre los patrones espaciales de actividad evocados por la tarea bajo las diferentes
condiciones de la EMT ofrece otro método para evaluar el cambio en la actividad neural como
resultado de la estimulación frontal, ya que las correlaciones espaciales son relativamente
insensibles a las diferencias en la magnitud de la actividad evocada que podrían ocurrir entre
las dos condiciones de estimulación.
En este análisis, los grandes ROIs funcionales compuestos por la unión de todos los vóxeles
selectivos de la escena y de la cara a través de todo el lóbulo temporal y occipital durante la
exploración inicial de cada participante fueron definidos como la corteza extrastriada izquierda
y derecha de cada participante. Estos ROIs fueron subdivididos en un conjunto de nuevos
ROIs que comprendían los vóxeles más activos de las tareas (los 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90,
100, 110, y 120 vóxeles principales) definidos por un contraste de imágenes atendidas versus
imágenes ignoradas. Para cada condición de estimulación (IFG o control), se obtuvo el valor β
para la covariable correspondiente para cada vóxel dentro de cada ROI. Estos valores se
tradujeron en un vector lineal para cada ROI separado para cada condición (Aguirre, 2007). Se
calcularon las correlaciones (τ de Kendall) de la actividad evocada entre las dos categorías de
estímulo (rostro y escena) dentro de cada tarea. Estas correlaciones son las correlaciones
espaciales del patrón de actividad evocado por los rostros frente a las escenas. Para cada
participante, se calculó la diferencia en el valor de correlación entre la estimulación de IFG y la
estimulación de control y se utilizó como índice del cambio en la selectividad de la categoría
debido a la estimulación frontal.
La importancia de la diferencia observada en las correlaciones se evaluó mediante la creación
de una distribución simulada de los valores de correlación mediante el bootstrapping,
aleatorizando los valores dentro de cada subconjunto de vóxeles antes de calcular cada
correlación. El barajar fue hecho 10,000 veces por sujeto para cada condición de estimulación.
Se calculó una puntuación de diferencia para cada iteración de bootstrapping, y esto resultó
en una distribución gaussiana de los valores de diferencia. Los valores de diferencia más
extremos que el 95% de la distribución se consideraron significativos.

ANÁLISIS DE CORRELACIÓN CEREBRO-COMPORTAMIENTO.

Los gráficos de correlación cerebro-comportamiento se crearon trazando el valor medio t de

un contraste de interés o valor z (a partir del análisis de conectividad) a partir de un ROI dado
para cada participante en función de su RT medio o de su precisión para el contraste de
interés dado. Se exploraron las correlaciones entre la actividad cerebral y el comportamiento
con el coeficiente r de Spearman.

Resultados

Análisis del comportamiento

Se realizó una repetición de medidas ANOVA sobre precisión y RTs con sitio TMS (IFG,
control), condición (ATTEND FACES, ATTEND SCENES, ATTEND BOTH, CATEGORIZE), y
tipo de estímulo (caras, escenas) como factores dentro del sujeto. Esto reveló un efecto
principal de la condición (exactitud, F(3,33) = 3,88, p < 0,05; RT, F(3,33) = 42,23, p < 0,001). Los
participantes tuvieron la RT más lenta y la peor precisión durante AMBAS condiciones,
seguidas por las condiciones de FACES y SCENES, luego la condición de CATEGORIZAR
(Fig. 3; contrastes lineales, exactitud, F(1,11) = 10.764, p < 0.01; RT, F(1,11) = 48.94, p < 0.001). El
sitio de la EMT por interacción de condiciones también fue significativo (precisión, F(3,33) = 2,92,
p < 0,05). Como se predijo, el rendimiento se vio afectado después de la estimulación LIFG en
comparación con la estimulación de control, pero no en todas las condiciones por igual (Fig. 3;
contraste lineal, precisión, F(1,11) = 6,647, p < 0,03). La precisión fue significativamente peor
después de la EMT de LIFG sólo durante las condiciones AMBAS (t(11) = 2.41, p < 0.05) y
FACES (t(11) = 2.35, p < 0.05). Finalmente, la precisión en la respuesta "no coincidente" a
estímulos irrelevantes (caras en la condición de ESCENAS y escenas en la condición de
FACES) fue similar a través de las condiciones de TMS (LIFG TMS, 98.3%; control TMS,
98.7%; t(11) = 0.68, p = 0.52) sugiriendo que los participantes fueron capaces de seguir la regla
de la tarea después de la estimulación PFC.

Figura 3.
Resultados conductuales. a, La precisión durante las CARAS y AMBAS condiciones de la tarea se redujo
después de TMS a LIFG en comparación con TMS de una región de control. b, TMS a LIFG no afectó los
tiempos de respuesta en ninguna condición. Los datos se representan como ±SEM. *p < 0.05.

Análisis fMRI univariados

De acuerdo con nuestro trabajo anterior (Gazzaley et al., 2005), todos los participantes
mostraron una actividad de FFA significativamente mejorada cuando las imágenes de la cara
fueron atendidas (es decir, relevantes) versus cuando fueron ignoradas (es decir,
irrelevantes), y una actividad de PPA significativamente mejorada cuando las imágenes de la
escena fueron atendidas versus ignoradas (Fig. 4). La magnitud de este efecto de ganancia
durante los ensayos en los que los estímulos fueron relevantes versus irrelevantes puede
considerarse un índice de modulación descendente. Por lo tanto, se examinó el efecto de la
EMT LIFG sobre esta métrica, definida como el valor t calculado a partir del contraste
estadístico de la respuesta BOLD a los estímulos atendidos versus los desatendidos dentro
del FFA (para los estímulos faciales) y el PPA (para los estímulos de escena). Posteriormente,
nos referiremos a esta métrica como el "efecto de ganancia". En las dos condiciones de
comportamiento en las que la EMLife, comparada con la EMLife de control, causó un peor
desempeño (condición ATTEND FACES y ATTEND BOTH), el efecto de ganancia dentro de la
EMLife se redujo después de la EMLife. El efecto de ganancia en PPA durante la condición de
ATTEND SCENES no se redujo después de LIFG TMS. Sin embargo, ninguno de estos
efectos fue significativo a nivel de grupo, probablemente debido a la variabilidad significativa
entre los sujetos. Esta variabilidad individual en los datos BOLD nos impulsó a determinar si
podía ser explicada por diferencias individuales en el efecto de la EMT sobre el desempeño
conductual.

Figura 4.
Resultados univariados de los ROIs del FFA y PPA durante cada una de las condiciones de la tarea para cada
tipo de estímulo. Mientras que el efecto de ganancia estaba presente tanto en FFA (izquierda, t(11) = 5.42, p <
0.0005; derecha, t(11) = 6.47, p < 0.0001) como en PPA (izquierda, t(11) = 5.12, p < 0.0005; derecha, t(11) = 7.17,
p < 0.0001), no hubo efectos significativos de TMS. Las barras denotan el efecto de ganancia. Las barras de
error indican SEM.

Resultados de la correlación cerebro-comportamiento

Para explorar más a fondo la relación entre los efectos de la EMT sobre la actividad cerebral y
el rendimiento conductual, el efecto de ganancia en cada ROI frontal y extrastriado (es decir,
IFG izquierdo y derecho, FFA izquierdo y derecho) durante las condiciones en las que el
rendimiento conductual se veía afectado por la EMT (es decir, las condiciones de ATENDEND
FACES y ATENDEND BOTH) se correlacionó con el comportamiento de los participantes.

Después de la TMS a la región de control, el LIFG fue el único ROI que mostró una relación
significativa entre el efecto de ganancia durante la condición FACES (valor de β para caras
atendidas vs. caras ignoradas) y el comportamiento (RT y precisión). Específicamente, hubo
una correlación positiva significativa entre el desempeño de la tarea y la magnitud del efecto
de ganancia en el LIFG en respuesta a los estímulos faciales atendidos; es decir, los
participantes más precisos mostraron el mayor efecto de ganancia en el LIFG (rs = 0,79; p <
0,01; Fig. 5). De acuerdo con nuestra predicción de que el LIFG es la fuente de señales de
arriba hacia abajo que modulan la ganancia de la actividad cortical extrastriada, esta relación
cerebro-comportamiento durante la condición FACES no fue significativa después de la EMT
del LIFG (rs = 0.27, p = 0.40). No hubo correlaciones significativas entre el comportamiento y
el efecto de ganancia en ninguna región durante la condición de AMBOS o ESCENAS.

Figura 5.
Gráficos de correlación de la actividad de IFG versus la precisión de la tarea durante la condición FACES.
Después de la EMT a la región de control, la actividad LIFG, pero no la actividad RIFG, se correlacionó con la
exactitud. Después de la EMT a LIFG, se observó el patrón opuesto: la actividad de los LIFG ya no se
correlacionaba con la exactitud, mientras que la actividad de los RIFG y la exactitud se correlacionaron.

Para explorar posibles mecanismos compensatorios apoyados por el hemisferio no

estimulado, también examinamos la relación entre el comportamiento y el efecto de ganancia
en el RIFG. Aunque no hubo relación entre el efecto de ganancia del RIFG y el rendimiento en
la condición FACES después de la estimulación de control (rs = 0,25, p = 0,43), el efecto de
ganancia del RIFG se correlacionó positivamente con la precisión después de la estimulación
del LIFG (rs = 0,73, p < 0,01; Fig. 5). Para investigar más a fondo la contribución de la función
RIFG al rendimiento exitoso después de LIFG TMS, evaluamos la relación entre la
conectividad funcional entre RIFG y FFA derecho y el cambio inducido por TMS en la precisión
durante la condición FACES. Se calculó un cambio en la precisión como la diferencia entre el
rendimiento después de la EMT de control y el de la EMT de PFC (LIFG, EMT de control). La
conectividad funcional entre el RIFG y el FFA correcto después de la estimulación de control
predijo con éxito este cambio en la precisión después del LIFG TMS (rs = 0.545, p < 0.07; Fig.
6a). Además, una división mediana de los participantes basada en el cambio en el rendimiento
entre la EML LIFG y la EMT de control mostró que los participantes con un rendimiento más
bajo tenían una conectividad significativamente menor entre la EMLR y la EMLF derecha
después de la EML de control (t(6) = 2.594, p < 0.05; Fig. 6b). Estos hallazgos sugieren que el
desempeño conductual preservado después de la interrupción del LIFG depende de la
capacidad del hemisferio derecho no estimulado para compensar la alteración de la función
del LIFG.
Figura 6.
Un mayor nivel de conectividad entre el RIFG y el RFFA predice una menor disminución de la precisión en la
tarea posterior a la EMT a LIFG. a, Gráfico de correlación de la conectividad RIFG-RFFA y el cambio de
precisión relacionado con la EMT durante la condición FACES. b, Participantes cuya precisión sufrió más
como resultado de la EMT LIFG (la mitad inferior de los participantes en base a la mediana de la división de
comportamiento) tuvieron niveles significativamente más bajos de conectividad de la EMT después de la EMT
de control. Las barras de error representan SEM. Δ es igual a IFG TMS menos control TMS.

Resultados de la correlación espacial

Los resultados presentados anteriormente sugieren que el PFC puede modular la ganancia de
la actividad cortical extrastriada; sin embargo, también buscamos evidencia de que el PFC
puede modular la sintonía de las representaciones de la corteza extrastriada. Si es cierto, el
LIFG TMS debería llevar a una disminución de la selectividad de la categoría, lo que se
manifestaría como correlaciones espaciales más altas entre la actividad evocada por el
estímulo dentro de la corteza extrastriada en respuesta a las imágenes atendidas de una
categoría (rostro o escena) y las imágenes ignoradas de la otra categoría.

Como se predijo, la EMT LIFG, comparada con la EMT de control, aumentó significativamente
la correlación espacial entre los patrones de actividad de la corteza extrastriada evocada por
los rostros atendidos y las escenas ignoradas en la condición FACES (p < 0.05 mediante
pruebas de permutación). Estos aumentos se observaron tanto en la corteza extrastriada
izquierda como en la derecha, independientemente de cuántos vóxeles se incluyeron en el
análisis (dentro de un rango de 30-120 vóxeles; Fig. 7a). Por el contrario, nuestra medida de
las correlaciones espaciales dentro de la categoría (patrones de actividad evocados por las
caras atendidas frente a la actividad evocada por las caras ignoradas) no se vio afectada por
la estimulación LIFG (p > 0,1 mediante pruebas de permutación; Fig. 7b).

Figura 7.
a, Correlación espacial entre los rostros atendidos y las escenas ignoradas durante la condición FACES de la
tarea. La TMS al LIFG llevó a un aumento en la correlación espacial entre la actividad evocada a la cara y los
estímulos de la escena, lo que indica una disminución en la selectividad de la categoría en la corteza
subyacente. b, La correlación espacial entre las caras atendidas y las caras ignoradas (correlación dentro de
la categoría) no se vio afectada por la TMS del LIFG. Las barras de error representan SEM.

Para evaluar cómo este cambio en la selectividad de los estímulos de cara y escena después
del LIFG TMS afectó el rendimiento de la memoria de trabajo, se graficó el cambio en la
precisión en la condición FACES para cada participante que exhibió un decremento en el
rendimiento después del LIFG TMS contra su cambio en la correlación espacial. Los índices
del cambio inducido por la EMT en la precisión y la correlación espacial se calcularon como la
diferencia entre el LIFG y la EMT de control. Como se predijo, cuanto mayor sea el aumento
en la correlación espacial entre la actividad cortical extrastraída evocada por las caras y las
escenas como resultado del LIFG TMS, mayor será la disminución en la precisión de los
participantes exhibida. Una vez más, cuando se promedia entre hemisferios, esta relación fue
significativa en un rango de tamaños de ROI (70-120 vóxeles, rs= -0.72-0.89, p < 0.05; Fig. 8).
Además, también fue significativo cuando el hemisferio estimulado fue examinado solo (dentro
de un rango de 30-70 vóxeles, rs = -0.71-0.86, p < 0.05) y se acercó a la significación en el
hemisferio no estimulado.
 Figura 8.
Gráfico de correlación entre el cambio inducido por el TMS en la selectividad de la categoría (medido por τ de
Kendall) en la corteza extrastriada bilateral (120 voxel ROI size) y el cambio en la precisión durante la
condición FACES. Después de TMS a LIFG, un aumento en las correlaciones espaciales (indicativo de un
descenso en la selectividad de la categoría) es predictivo de un mayor descenso en la precisión de la tarea. Δ
es igual a IFG TMS menos control TMS.

Discusión
Para evaluar la influencia causal del PFC en la modulación top-down de las regiones de
procesamiento visual posterior, utilizamos TMS en ráfaga continua theta para interrumpir la
función en el LIFG durante una tarea de memoria de trabajo. Nuestros resultados muestran
que después de la estimulación, la función LIFG se alteró de tal manera que la actividad en
esta región ya no era predictiva del rendimiento en una tarea de memoria de trabajo. También
mostramos que esta interrupción frontal conduce a un cambio en la selectividad de la actividad
cortical extrastriada, y que este cambio se corresponde con una disminución en el rendimiento
conductual. Nuestros datos también sugieren que aquellos participantes que son más capaces
de mantener un alto nivel de rendimiento después de la estimulación LIFG reclutan el RIFG
homólogo como una posible compensación por la función interrumpida en el hemisferio
estimulado. Además, los participantes que tenían mayor conectividad entre el RIFG y el FFA
correcto antes del PFC TMS fueron los más resistentes a la interrupción, es decir, exhibieron
el menor decrecimiento en el desempeño conductual.
Aunque los estudios que utilizan análisis de conectividad funcional para examinar las
interacciones de red durante la modulación top-down son informativos (Miller y D'Esposito,
2005), este método es correlacional y no proporciona pruebas sólidas de interacciones
causales. Anteriormente, dos estudios en humanos han demostrado que los FEFs juegan un
papel causal en el procesamiento atencional al combinar la EMT con el EEG (Taylor et al.,
2007; Morishima et al., 2008). Ambos estudios encontraron que la función perturbadora en los
FEF lleva a una disminución de la actividad evocada por la tarea en los sitios de electrodos
posteriores. En monos, Moore y Armstrong (2003) observaron que la estimulación eléctrica de
los FEFs produce una mejora de la respuesta visual de las neuronas V4 a los estímulos
objetivo. Después de la infusión de un agonista dopaminérgico en los FEF, se redujo tanto la
magnitud como la selectividad de orientación de las respuestas V4. Ekstrom et al (2009)
encontraron que la estimulación eléctrica de los FEFs en monos durante la exploración fMRI
simultánea produjo una amplificación de la actividad cortical extrastriada con contraste de bajo
estímulo pero respuestas agudas con niveles de contraste de alto estímulo. Finalmente,
Monosov et al (2011) observaron, después de la desactivación de la función FEF en monos con
muscimol, la reducción de las respuestas selectivas de objetos en la corteza inferotemporal y
el deterioro del rendimiento en una tarea de búsqueda visual.
Un estudio previo en humanos que utilizaron TMS y EEG combinados durante la realización
de una tarea de memoria de trabajo encontró que las señales de arriba hacia abajo similares a
las que se encuentran en los FEFs se originan en una región frontal más rostral, la unión
frontal inferior (FIP). Se encontraron cambios de ganancia en la actividad de grabación de
electrodos en las primeras áreas visuales después de la interrupción de la FIP (Zanto et al.,
2011). En nuestro trabajo anterior (Miller et al., 2011) y en el presente estudio, al combinar la
EMT con la RMNf, replicamos y ampliamos estos hallazgos demostrando que las señales de
arriba hacia abajo que se originan en el PFC (por ejemplo, anteriores a los FEFs) actúan a
través de mecanismos de ganancia y sintonización. Además, la mejor resolución espacial de
la fMRI nos permitió determinar que el PFC en una región homóloga en el hemisferio no
estimulado puede proporcionar señales compensatorias de arriba hacia abajo después de una
interrupción del PFC en el hemisferio opuesto. Anteriormente, otro estudio utilizó la EMT para
interrumpir la función del PFC antes de la realización de una tarea de atención selectiva
realizada durante la RMNf (Higo et al., 2011). El PFC TMS disminuyó la modulación de arriba
hacia abajo de la actividad cortical extrastriada, pero no afectó la activación de abajo hacia
arriba de estas mismas regiones. Sin embargo, estos cambios en la actividad inducidos por la
EMT no se asociaron con cambios en el desempeño conductual. En contraste, nuestros
resultados demuestran que la magnitud de los cambios de ganancia y selectividad en la
corteza extrastriada después de la interrupción del PFC es predictiva del comportamiento
posterior en una tarea de memoria de trabajo.
Además de proporcionar evidencia de que las señales de arriba hacia abajo del PFC pueden
modular la ganancia de actividad en áreas visuales tempranas, también buscamos determinar
si las señales de arriba hacia abajo podrían modular la sintonía neuronal. Para investigar la
sintonía, medimos la selectividad de las respuestas en NEGRITA en las primeras áreas
visuales de las diferentes categorías de estímulos visuales (es decir, caras vs. escenas).
Trabajos previos en primates no humanos han demostrado que las neuronas de la corteza
inferotemporal responden preferentemente a colores específicos durante una tarea retardada
de coincidencia con la de la muestra, y que la interrupción de la función PFC puede conducir a
una disminución del comportamiento al abolir las diferencias dependientes del color en la tasa
de disparos entre las neuronas de la corteza inferotemporal, de tal manera que estas
neuronas ya no exhiben su preferencia de color anterior y responden a estímulos de colores
diferentes de manera similar (Fuster et al., 1985). En otro estudio de fMRI (Miller et al., 2011),
demostramos que la interrupción de la función PFC puede reducir la selectividad de las
respuestas a los estímulos faciales y escénicos en la corteza extrastriada, pero este cambio
en la sintonía no se puede relacionar con el rendimiento conductual. El presente estudio
replica este hallazgo, pero también demostramos por primera vez en humanos que la
selectividad neural alterada interrumpe el desempeño conductual en una tarea de memoria de
trabajo.
Los estudios de pacientes con lesiones cerebrales han demostrado que la función de la
memoria de trabajo se mantiene relativamente intacta después del daño unilateral por PFC
(D'Esposito y Postle, 1999). Trabajos anteriores sugirieron que el aumento de la actividad en el
hemisferio intacto en estos pacientes podría servir como respuesta compensatoria por la
pérdida de función en el tejido dañado (Corbetta et al., 2005; Nudo, 2007; Voytek et al., 2010).
De acuerdo con estos hallazgos, encontramos que sólo después de la TMS a la izquierda de
la IFG, la actividad dentro de la IFG homóloga derecha predijo un desempeño exitoso en la
tarea de la memoria de trabajo. Un estudio previo de pacientes con lesión axonal difusa
debido a un traumatismo cerebral reportó un hallazgo similar (Turner et al., 2011). En ese
estudio, los participantes del control activaron una red de PFC de canal izquierdo que se
correlacionaba con la función de memoria de trabajo, mientras que la actividad homóloga de
PFC de canal derecho no lo hizo. Sin embargo, en pacientes con lesión axonal difusa, la
actividad del PFC derecho sí se correlacionó con la función de memoria de trabajo. Los
investigadores atribuyeron este patrón de hallazgos al "desenmascaramiento de las redes
cerebrales existentes, pero latentes desde el punto de vista del comportamiento" que apoyan
la función de la memoria de trabajo y la reorganización funcional per se (es decir, el
reclutamiento de redes cerebrales que no están comprometidas con los controles de la tarea).
Creemos que un mecanismo similar también explica nuestros hallazgos.
Otros estudios de pacientes han sugerido que existen interacciones transcallosales entre
regiones homólogas en los dos hemisferios, que son probablemente inhibidoras, y que el daño
unilateral (o alteración de la EMT) puede causar una mayor excitación del hemisferio no
dañado (Sprague, 1966; Kapur, 1996; Shimizu et al., 2002; Kobayashi et al., 2004). Así, los
estudios de pacientes con lesiones focales que demostraron que la alteración de la EMT del
hemisferio contralateral mejora los déficits conductuales pueden actuar liberando el tejido
perilesional de la inhibición transcallosal (Oliveri et al., 1999; Mansur et al., 2005; Naeser et al.,
2011). En nuestro estudio, proponemos que la interrupción del TMS de la función IFG
izquierda puede haber llevado a un aumento de la actividad en la IFG derecha homóloga, lo
que llevaría a la liberación de una red inactiva (latente) que podría soportar la función de
memoria de trabajo. Sin embargo, la escala de tiempo de los efectos que observamos es
significativamente diferente de la de los efectos observados en pacientes con lesiones
crónicas ya sea por accidente cerebrovascular o lesión cerebral traumática. Estudios
anteriores que utilizaban registros electrofisiológicos en primates no humanos demostraron
que las neuronas PFC son altamente adaptables y pueden codificar categorías de estímulos
recién aprendidas (Freedman et al., 2001), aprender nuevas asociaciones estímulo-respuesta a
través de una serie de ensayos (Asaad et al., 1998), e incluso representar dos tipos diferentes
de información sobre diferentes períodos de retardo de un único ensayo de una tarea de
memoria de trabajo (Rao et al., 1997). Los efectos compensatorios que observamos
inmediatamente después de la interrupción de la IFG son consistentes con estos hallazgos
previos y proporcionan un apoyo adicional que la función PFC puede adaptar en una escala
de tiempo relativamente corta en respuesta a las demandas del comportamiento.